Veikliosios medžiagos: Entekaviras
Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės
Galimi „Baraclude“ pakuotės lapelių dydžiai:- Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės
- Baraclude 1 mg plėvele dengtos tabletės
- Baraclude 0,05 mg / ml geriamasis tirpalas
Indikacijos Kodėl vartojamas Baraclude? Kam tai?
Baraclude tabletės yra antivirusinis vaistas, vartojamas suaugusiesiems lėtinei (ilgalaikei) hepatito B viruso infekcijai gydyti. Baraclude galima vartoti žmonėms, kurių kepenys yra pažeistos, bet vis dar veikia tinkamai (kompensuojama kepenų liga), ir žmonėms, kurių kepenys yra pažeistos ir. neveikia tinkamai (dekompensuota kepenų liga).
Baraclude tabletės taip pat vartojamos lėtinei (ilgalaikei) hepatito B viruso infekcijai gydyti vaikams ir paaugliams nuo 2 iki 18 metų. Baraclude galima vartoti vaikams, kurių kepenys yra pažeistos, bet vis dar veikia tinkamai (kompensuojama kepenų liga).
Hepatito B viruso infekcija gali pakenkti kepenims. Baraclude sumažina viruso kiekį organizme ir pagerina kepenų būklę.
Kontraindikacijos Baraclude vartoti negalima
Baraclude vartoti negalima, jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) entekavirui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
Atsargumo priemonės Ką reikia žinoti prieš vartojant Baraclude
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Baraclude
- jeigu turite inkstų sutrikimų, pasakykite gydytojui. Tai svarbu, nes Baraclude pašalinamas iš organizmo per inkstus, todėl gali reikėti koreguoti dozę ar tvarkaraštį.
- nenutraukite Baraclude vartojimo nepasitarę su gydytoju, nes nutraukus gydymą hepatitas gali pasunkėti. Nutraukus gydymą Baraclude, gydytojas ir toliau jus stebės ir keletą mėnesių atliks kraujo tyrimus.
- su gydytoju aptarkite, ar jūsų kepenys veikia tinkamai, o jei ne, kokį poveikį gali turėti gydymas Baraclude.
- jeigu esate užsikrėtę ir ŽIV virusu (žmogaus imunodeficito virusu), pasakykite gydytojui. Baraclude negalima vartoti hepatito B infekcijai gydyti, nebent jau vartojate vaistus nuo ŽIV, nes būsimo gydymo nuo ŽIV veiksmingumas gali sumažėti. Baraclude nepatikrins savo ŽIV infekcijos.
- Baraclude vartojimas neapsaugos nuo kitų žmonių užkrėtimo hepatito B virusu (HBV) per lytinius santykius ar kūno skysčius (įskaitant užteršimą krauju). Dėl šios priežasties svarbu imtis atsargumo priemonių, kad kiti neužsikrėstų virusu. nuo hepatito B (HBV). Yra vakcina, skirta apsaugoti tuos, kuriems gresia hepatito B viruso (HBV) infekcija.
- Baraclude priklauso vaistų klasei, kuri gali sukelti pieno rūgšties acidozę (pieno rūgšties perteklių kraujyje) ir kepenų padidėjimą. Tokie simptomai kaip pykinimas, vėmimas ir skrandžio skausmas gali rodyti pieno rūgšties acidozės išsivystymą. Šis retas, bet rimtas šalutinis poveikis kartais buvo mirtinas. Pieno rūgšties acidoze dažniau serga moterys, ypač jei jos turi didelį antsvorį. Gydydamasis Baraclude, gydytojas reguliariai tikrins.
- jeigu anksčiau gydėtės nuo lėtinio hepatito B, pasakykite gydytojui.
Vaikai ir paaugliai
Baraclude negalima skirti vaikams iki 2 metų arba sveriantiems mažiau nei 10 kg.
Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali pakeisti Baraclude poveikį
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Baraclude vartojimas su maistu ir gėrimais
Daugeliu atvejų Baraclude galite vartoti valgant arba nevalgius. Tačiau jei anksčiau buvote gydomas vaistu, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos lamivudino, turėsite atsižvelgti į šiuos dalykus. Jei gydymas Baraclude buvo pakeistas dėl to, kad gydymas lamivudinu buvo nesėkmingas, Baraclude turėsite vartoti vieną kartą per parą tuščiu skrandžiu. Jei kepenų liga yra labai pažengusi, gydytojas nurodys vartoti Baraclude tuščiu skrandžiu. Tuščias skrandis apibrėžiamas kaip mažiausiai 2 valandos po valgio ir mažiausiai 2 valandos prieš kitą valgį.
Vaikai ir paaugliai (2–18 metų) gali vartoti Baraclude valgio metu arba nevalgius.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Pasakykite gydytojui, jei esate nėščia ar planuojate pastoti. Neįrodyta, kad Baraclude vartojimas nėštumo metu yra saugus. Jei gydytojas nenurodė, Baraclude nėštumo metu vartoti negalima. Svarbu, kad vaisingos moterys gydymo Baraclude metu naudotų veiksmingą metodą. kad išvengtumėte nėštumo.
Gydymo Baraclude metu žindyti negalima. Jeigu žindote kūdikį, pasakykite gydytojui. Nežinoma, ar entekaviras, Baraclude veiklioji medžiaga, išsiskiria į motinos pieną.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Galvos svaigimas, nuovargis ir mieguistumas yra dažnas šalutinis poveikis, dėl kurio gali sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Norėdami paaiškinti, pasitarkite su gydytoju.
Baraclude sudėtyje yra laktozės
Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Jei gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Baraclude: Dozavimas
Ne visiems pacientams reikia vartoti tą pačią Baraclude dozę.
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Suaugusiesiems rekomenduojama dozė yra 0,5 mg arba 1 mg vieną kartą per parą (per burną).
Jūsų dozė priklausys nuo:
- jeigu jau gavote hepatito B viruso (HBV) infekcijos gydymą ir kokiais vaistais buvote gydomas.
- jeigu sergate inkstų liga. Gydytojas gali paskirti mažesnę dozę arba liepti ją vartoti rečiau nei kartą per parą.
- Jūsų kepenų būklė.
Vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 18 metų), atsižvelgdamas į vaiko svorį, jūsų gydytojas parinks tinkamą dozę.
Baraclude geriamasis tirpalas rekomenduojamas pacientams, sveriantiems nuo 10 kg iki 32,5 kg.
Vaikai, sveriantys ne mažiau kaip 32,6 kg, gali gerti geriamąjį tirpalą arba 0,5 mg tabletes.
Kiekviena dozė bus vartojama vieną kartą per parą per burną (per burną).
Vaikams iki 2 metų ar sveriantiems mažiau nei 10 kg Baraclude rekomendacijų nėra.
Gydytojas patars, kaip tinkamai dozuoti. Kad vaistas būtų visiškai veiksmingas ir sumažintų atsparumo terapijai vystymąsi, visada vartokite gydytojo rekomenduojamą dozę. Baraclude vartokite tiek laiko, kiek nurodė gydytojas. Gydytojas pasakys, ar ir kada nutraukti gydymą.
Kai kurie pacientai Baraclude turi vartoti tuščiu skrandžiu (žr. Baraclude su maistu ir gėrimais 2 skyriuje). Jei gydytojas liepė Baraclude vartoti tuščiu skrandžiu, tai reiškia, kad praėjus mažiausiai 2 valandoms po valgio ir mažiausiai 2 valandoms iki kito valgio.
Pamiršus pavartoti Baraclude
Svarbu nepraleisti nė vienos dozės. Jei praleidote Baraclude dozę, išgerkite ją kuo greičiau ir tada gerkite kitą dozę reikiamu laiku. Jei beveik laikas vartoti kitą dozę, praleiskite praleistą dozę. Palaukite ir išgerkite kitą dozę nustatytu laiku.
Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Nenutraukite Baraclude vartojimo nepasitarę su gydytoju
Nustojus vartoti Baraclude, daugeliui žmonių pasireiškia labai sunkūs hepatito simptomai. Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei nutraukę gydymą pastebėjote kokių nors simptomų pokyčių.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Baraclude dozę
Pavartojus per didelę Baraclude dozę, reikia nedelsiant kreiptis į gydytoją.
Šalutinis poveikis Koks yra Baraclude šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Baraclude gydomi pacientai pranešė apie tokį šalutinį poveikį:
- dažni (mažiausiai 1 iš 100 pacientų): galvos skausmas, nemiga (negalėjimas užmigti), nuovargis (per didelis nuovargis), galvos svaigimas, mieguistumas (mieguistumas), vėmimas, viduriavimas, pykinimas, dispepsija (nevirškinimas) ir didelis kepenų fermentų kiekis kraujo.
- nedažni (mažiausiai 1 iš 1000 pacientų): bėrimas (bėrimas), plaukų slinkimas.
- retas (mažiausiai 1 iš 10 000 pacientų): sunki alerginė reakcija.
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant buteliuko, lizdinės plokštelės ar dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės mėnesio dienos.
Lizdinės plokštelės: laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje. Laikyti gamintojo dėžutėje.
Buteliukų pakuotės: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje. Buteliuką laikyti sandariai uždarytą.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Terminas "> Kita informacija
Baraclude sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra entekaviras. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 0,5 mg entekaviro.
- Pagalbinės medžiagos yra:
- Tabletės šerdis: krospovidonas, laktozės monohidratas, magnio stearatas, mikrokristalinė celiuliozė ir povidonas.
- Tabletės plėvelė: hipromeliozė, makrogolis 400, titano dioksidas (E171) ir polisorbatas 80 (E433).
Baraclude išvaizda ir pakuotės turinys
Plėvele dengtos tabletės (tabletės) yra baltos arba beveik baltos spalvos ir trikampio formos. Vienoje pusėje jie pažymėti „BMS“, o kitoje - „1611“.
Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės tiekiamos dėžutėse, kuriose yra 30 x 1 arba 90 x 1 plėvele dengtų tablečių (perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse), ir buteliukuose, kuriuose yra 30 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS -
BARACLUDE 0,5 mg tabletės, padengtos plėvele
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS -
Kiekvienoje tabletėje yra 0,5 mg entekaviro (monohidrato pavidalu).
Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 120,5 mg laktozės
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA -
Plėvele dengta tabletė (tabletė).
Balta arba beveik balta trikampio formos tabletė, kurios vienoje pusėje yra užrašas „BMS“, o kitoje-„1611“.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA -
04.1 Terapinės indikacijos
Baraclude skirtas lėtinio hepatito B viruso (HBV) infekcijai gydyti (žr. 5.1 skyrių) suaugusiesiems, sergantiems:
§ kompensuota kepenų liga ir aktyvios viruso replikacijos požymiai, nuolat padidėjęs alanino aminotransferazės (ALT) kiekis serume ir histologiniai aktyvaus uždegimo ir (arba) fibrozės požymiai.
§ dekompensuota kepenų liga (žr. 4.4 skyrių)
Tiek esant kompensuotai, tiek dekompensuotai kepenų ligai, ši indikacija pagrįsta klinikiniais duomenimis apie anksčiau negydytus pacientus, sergančius nukleozidų infekcija, turintį HBeAg teigiamą ir HBeAg neigiamą hepatito B virusą. Apie lamivudinui atsparius hepatito B pacientus žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius.
Baraclude taip pat skiriamas lėtinės hepatito B viruso (HBV) infekcijos gydymui 2–18 metų vaikams, anksčiau negydytiems nukleozidų, sergantiems kompensuota kepenų liga, kuriems nustatytas aktyvus viruso dauginimasis ir nuolat padidėjęs alanino aminotransferazės (ALT) kiekis serume. vidutinio sunkumo ar sunkūs histologiniai aktyvaus uždegimo ir (arba) fibrozės požymiai. Dėl sprendimo pradėti gydymą vaikams žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis lėtinio hepatito B viruso infekcijos gydymo patirties.
Dozavimas
Kompensuota kepenų liga
Pacientai niekada nebuvo gydomi nukleozidaisRekomenduojama dozė suaugusiesiems yra 0,5 mg vieną kartą per parą, valgio metu arba nevalgius.
Pacientų ugniai atsparus į lamivudiną (t. y. su gydymo virivemija požymiais gydymo lamivudinu metu arba esant mutacijoms, kurios sukelia atsparumą lamivudinui [LVDr]) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius): rekomenduojama dozė suaugusiesiems yra 1 mg vieną kartą per parą, vartojama nevalgius (daugiau nei 2 valandas prieš valgį ir daugiau nei 2 valandas po valgio) (žr. 5.2 skyrių). Esant LVDr mutacijoms, pirmenybė turėtų būti teikiama entekaviro ir antrojo antivirusinio vaisto (kuris neparodo kryžminio atsparumo lamivudinui ar entekavirui) vartojimui, o ne monoterapijai su entekaviru (žr. 4.4 skyrių).
Dekompensuota kepenų liga
Rekomenduojama dozė suaugusiems pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga, yra 1 mg vieną kartą per parą, vartojama tuščiu skrandžiu (daugiau nei 2 valandas prieš valgį ir daugiau nei 2 valandas po valgio) (žr. 5.2 skyrių). Apie lamivudinui atsparius hepatito B pacientus žr. 4.4 ir 5.1 skyrius
Terapijos trukmė
Optimali gydymo trukmė nežinoma. Gydymą galima nutraukti:
§ Suaugusiems HBeAg teigiamiems pacientams gydymas turi būti tęsiamas mažiausiai 12 mėnesių po to, kai pasiekiama HBe serokonversija (HBeAg praradimas ir HBV DNR neigiamumas, pasireiškiantis anti -HBe, atliekant 2 iš eilės serumo matavimus, pakartotus bent po 3–6 mėnesių). arba iki HBs serokonversijos arba praradus veiksmingumą (žr. 4.4 skyrių).
§ Suaugusiems HBeAg neigiamiems pacientams gydymas turi būti tęsiamas mažiausiai iki HBs serokonversijos arba jei yra įrodymų apie veiksmingumo praradimą. Jei gydymas tęsiamas ilgiau nei 2 metus, rekomenduojama koreguoti, kad būtų patvirtinta, jog pasirinktos terapijos tęsimas pacientui išlieka tinkamas.
Pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga ar ciroze, gydymo nutraukti nerekomenduojama.
Vaikų populiacija
Sprendimas gydyti pediatrinius pacientus turėtų būti priimtas kruopščiai įvertinus paciento individualius poreikius ir remiantis galiojančiomis vaikų gydymo gairėmis, įskaitant histologinės pagrindinės informacijos vertę. Tęsiant gydymą, reikia įvertinti ilgalaikio virusologinio slopinimo naudą ir ilgalaikio gydymo riziką, įskaitant atsparumo hepatitui B atsiradimą.
Alanino aminotransferazės (ALT) koncentracija serume turi būti nuolat padidėjusi mažiausiai 6 mėnesius prieš gydymą vaikams, sergantiems kompensuota kepenų liga dėl lėtinio hepatito B ir HBeAg teigiamai, ir mažiausiai 12 mėnesių pacientams, sergantiems HBeAg neigiama infekcija. Vaikams, sveriantiems ne mažiau kaip 32,6 kg, reikia skirti vieną 0,5 mg arba 10 ml (0,5 mg) geriamojo tirpalo tabletės paros dozę, valgio metu arba nevalgius.
Vaikų gydymo trukmė
Optimali gydymo trukmė nežinoma. Pagal galiojančias pediatrines rekomendacijas gydymą galima nutraukti:
§ HBeAg teigiamiems vaikams gydymas turi būti tęsiamas mažiausiai 12 mėnesių po to, kai išnyksta HBV DNR ir HBeAg serokonversija (HBeAg praradimas ir anti -HBe atsiradimas 2 iš eilės serumo matavimais, pakartotinai praėjus mažiausiai 3–6 mėnesiams), arba iki HBs serokonversijos arba praradus veiksmingumą. Baigus gydymą, reikia reguliariai tikrinti alanino aminotransferazės (ALT) ir HBV DNR koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių).
§ Pacientams, sergantiems HBeAg neigiamai, gydymą reikia tęsti mažiausiai iki HBsAg serokonversijos arba jei yra veiksmingumo sumažėjimo požymių.
Vaikų, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, farmakokinetika netirta.
Vyresnio amžiaus piliečiai: Dozės koreguoti nereikia atsižvelgiant į amžių. Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją (žr. Dozavimo rekomendacijas sergant inkstų nepakankamumu ir 5.2 skyrių)
Lytis ir rasė: Lyties ar rasės koreguoti nereikia.
Inkstų nepakankamumas: Entekaviro klirensas mažėja mažėjant kreatinino klirensui (žr. 5.2 skyrių). Dozę rekomenduojama koreguoti pacientams, kuriems atliekama hemodializė kreatinino klirensui arba nuolat atliekama ambulatorinė peritoninė dializė (CAPD). Vartojant Baraclude geriamąjį tirpalą, rekomenduojama sumažinti paros dozę, kaip aprašyta lentelėje. Arba, jei geriamojo tirpalo nėra, dozę galima koreguoti padidinant intervalą tarp dozių, taip pat aprašytą lentelėje. Siūlomi dozės pakeitimai pagrįsti ribotų duomenų ekstrapoliacija, o jų saugumas ir veiksmingumas nebuvo kliniškai įvertintas, todėl reikia atidžiai stebėti virusologinį atsaką.
* dėl dozių
** hemodializės dienomis po hemodializės švirkškite entekaviro.
Kepenų nepakankamumasPacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.
Vartojimo metodas
Baraclude reikia vartoti per burną.
04.3 Kontraindikacijos -
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
04.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Inkstų nepakankamumasPacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, rekomenduojama koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Siūlomi dozės pakeitimai grindžiami ribotų duomenų ekstrapoliacija, o su jais susijęs saugumas ir veiksmingumas nebuvo kliniškai įvertinti. Todėl reikia atidžiai stebėti virusologinį atsaką.
Hepatito paūmėjimasPaūmėjimai, kuriems būdingas laikinas ALT padidėjimas serume, yra gana dažni sergant lėtiniu hepatitu B. Pradėjus antivirusinį gydymą, kai kuriems pacientams gali padidėti ALT koncentracija serume ir sumažėti HBV DNR koncentracija (žr. 4.8 skyrių). Entekaviru gydytų pacientų paūmėjimai gydymo metu pasireiškė vidutiniškai 4–5 savaites. Pacientams, kuriems yra kompensuota kepenų liga, šis ALT padidėjimas serume paprastai nėra susijęs su padidėjusia bilirubino koncentracija serume ar kepenų dekompensacija. Paūmėjus hepatitui, pacientams, sergantiems pažengusia kepenų liga ar ciroze, gali būti didesnė kepenų dekompensacijos rizika, todėl gydymo metu juos reikės atidžiai stebėti.
Taip pat buvo pranešta apie ūminį hepatito paūmėjimą pacientams, kurie nutraukė gydymą nuo hepatito B (žr. 4.2 skyrių). Paūmėjimai po gydymo paprastai būna susiję su padidėjusia HBV DNR, tačiau dauguma jų yra sunkūs paūmėjimai, įskaitant mirtį .
Tarp entekaviru gydytų pacientų, kurie niekada negavo nukleozidų, paūmėjimai po gydymo pasireiškė vidutiniškai 23–24 savaites ir dažniausiai pasireiškė HBeAG neigiamiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Kepenų funkcija turi būti kartotinai stebima atliekant klinikinius ir laboratorinius tyrimus bent kas 6 mėnesius po gydymo hepatitu B. Jei reikia, gydymą hepatitu B galima atnaujinti.
Pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų ligaPacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga, ypač sergantiems C klasės Child-Turcotte-Pugh liga (CTP), buvo pastebėtas didelis sunkių nepageidaujamų kepenų reiškinių dažnis (neatsižvelgiant į priežastinį ryšį), palyginti su procentais, nustatytais pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. . Be to, pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga, gali būti didesnė pieno rūgšties acidozės ir specifinių nepageidaujamų inkstų reiškinių, pvz., Hepatorenalinio sindromo, rizika. Todėl šios pacientų grupės klinikinius ir laboratorinius rodiklius reikia atidžiai stebėti. (Taip pat žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). .
Pieno rūgšties acidozė ir sunki hepatomegalija su steatozeVartojant nukleozidų analogų, buvo pranešta apie pieno rūgšties acidozę (nesant hipoksemijos), kartais mirtiną, dažniausiai susijusią su sunkia hepatomegalija ir kepenų steatoze. Kadangi entekaviras yra nukleozido analogas, šios rizikos atmesti negalima. reikia nutraukti, jei padidėja aminotransferazių kiekis, progresuoja hepatomegalija arba nežinomos etiologijos metabolinė / pieno rūgšties acidozė. Gerybiniai virškinimo simptomai, tokie kaip pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas, gali rodyti pieno rūgšties acidozės išsivystymą. Sunkūs atvejai, kartais mirtini buvo susiję su pankreatitu, kepenų nepakankamumu / riebaline kepenų liga, inkstų nepakankamumu ir padidėjusiu pieno rūgšties kiekiu serume. Reikia būti atsargiems skiriant nukleozidų analogus pacientams (ypač nutukusioms moterims), sergantiems hepatomegalija, hepatitu ar kitais žinomais kepenų ligos rizikos veiksniais. Šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti protas.
Norėdami atskirti aminotransferazių padidėjimą dėl gydymo atsako nuo tų, kurie gali būti susiję su pieno rūgšties acidoze, gydytojai turėtų užtikrinti, kad ALT pokyčiai būtų susiję su kitų laboratorinių lėtinio hepatito B žymenų padidėjimu.
Atsparumas ir specialios atsargumo priemonės pacientams ugniai atsparus į lamivudinąDėl HBV polimerazės mutacijų, kurios dekoduoja atsparumo lamivudinui pakaitalus, vėliau gali atsirasti antrinių pakeitimų, įskaitant tuos, kurie susiję su atsparumu entekavirui (ETVr). Nedidelei daliai pacientų, atsparių lamivudinui, ETVr mutacijos į rtT184, rtS202 arba rtM ir Pradžioje buvo SUP2; 50. Pacientams, kuriems yra atsparus lamivudinui HBV, yra didesnė rizika susirgti vėlesniu entekaviro atsparumu nei pacientams, kurie nėra atsparūs lamivudinui. Bendra entekavirui atsparių genotipų atsiradimo tikimybė po 1, 2, 3, 4 ir 5 metų gydymas lamivudino atspariais pacientais tyrimais buvo atitinkamai 6%, 15%, 36%, 47%ir 51%. Ugniai atspariose populiacijose viruso atsakas turi būti dažnai stebimas. Lamivudinas ir atitinkamas atsparumo tyrimas pacientų, kuriems po 24 rinkinių buvo neoptimalus virusinis atsakas Gydant entekaviru, reikia apsvarstyti gydymo koregavimą (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). Pradedant gydymą pacientams, kuriems nustatyta dokumentais nustatyta lamivudinui atsparių HBV atvejų, pirmenybė turėtų būti teikiama entekaviro ir antrojo antivirusinio vaisto (kuris nesukelia kryžminio atsparumo lamivudinui ar entekavirui) vartojimui, o ne vien entekaviro. HBV lamivudinui atsparus susijęs su padidėjusia vėlesnio atsparumo entekavirui rizika, neatsižvelgiant į kepenų ligos laipsnį; virusinis proveržis gali būti susijęs su sunkiomis klinikinėmis pagrindinės kepenų ligos komplikacijomis pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga. pirmenybė turėtų būti teikiama entekaviro ir antrojo antivirusinio vaisto (kuris nesukelia kryžminio atsparumo lamivudinui ar entekavirui) vartojimui, o ne monoterapijai.
Vaikų populiacija: Žemesnis virusologinio atsako dažnis (HBV DNR
Kepenų transplantacijaPrieš gydant entekavirą ir jo metu kepenų funkciją persodinusiems pacientams, vartojantiems ciklosporino ar takrolimuzo, reikia atidžiai įvertinti inkstų funkciją (žr. 5.2 skyrių).
Bendra infekcija su hepatitu C arba D.: Duomenų apie entekaviro veiksmingumą pacientams, kartu užsikrėtusiems hepatito C ar D virusu, nėra.
Žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) / HBV užsikrėtę pacientai, kurie kartu negauna antiretrovirusinio gydymoentekaviras nebuvo įvertintas kartu užsikrėtusiems ŽIV / HBV pacientams, kurie tuo pačiu metu nebuvo veiksmingai gydomi ŽIV. Atsparumas ŽIV pasireiškė, kai entekaviras buvo naudojamas lėtinei hepatito B infekcijai gydyti. ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems nebuvo taikomas labai aktyvus antiretrovirusinis gydymas ( HAART) (žr. 5.1 skyrių). Todėl entekaviras neturėtų būti vartojamas kartu užsikrėtusiems ŽIV / HBV pacientams, kurie nėra gydomi HAART. Entekaviras nebuvo tirtas ŽIV infekcijos gydymui ir nerekomenduojamas.
ŽIV / HBV infekuoti pacientai, kartu gydomi antiretrovirusiniais vaistais: entekaviras buvo tirtas su 68 ŽIV / HBV infekuotais suaugusiais žmonėmis, kurie vartojo lamivudino turinčio HAART (žr. 5.1 skyrių). Duomenų apie entekaviro veiksmingumą ŽIV infekuotiems pacientams, sergantiems HBeAg, nėra. Duomenų apie ŽIV infekuotus pacientus, kurių CD4 ląstelių skaičius (ląstelės / mm³) yra mažas, yra nedaug.
GenerolasPacientus reikia įspėti, kad entekaviro vartojimas nesumažina HBV perdavimo rizikos, todėl reikia ir toliau imtis tinkamų atsargumo priemonių.
LaktozėKiekvienoje šio vaistinio preparato 0,5 mg paros dozėje yra 120,5 mg laktozės.
Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas-galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Šiems asmenims galima įsigyti Baraclude geriamojo tirpalo, kuriame nėra laktozės.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Kadangi entekaviras daugiausia pašalinamas per inkstus (žr. 5.2 skyrių), kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie silpnina inkstų funkciją arba konkuruoja su aktyvia kanalėlių sekrecija, abiejų vaistinių preparatų koncentracija serume gali padidėti. Išskyrus lamivudiną, adefoviro dipivoksilį ir tenofoviro dizoproksilio fumaratą, entekaviro vartojimo kartu su vaistiniais preparatais, kurie pašalinami per inkstus arba veikia inkstų funkciją, poveikis nebuvo įvertintas. Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl nepageidaujamo poveikio, kuris gali atsirasti vartojant entekaviro kartu su tokiais vaistiniais preparatais.
Farmakokinetinės sąveikos tarp entekaviro ir lamivudino, adefoviro ar tenofoviro nepastebėta.
Entekaviras nėra citochromo P450 (CYP450) fermentų substratas, induktorius ar inhibitorius (žr. 5.2 skyrių). Todėl mažai tikėtina, kad vartojant entekavirą atsiras vaistų sąveika, kurią sukelia CYP450.
Vaikų populiacija
Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik suaugusiems.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis -
Vaisingo amžiaus moterys: Kadangi galimas pavojus vaisiaus vystymuisi nežinomas, vaisingo amžiaus moterys turėtų naudoti veiksmingą kontracepciją.
Nėštumas: Tinkamų tyrimų, susijusių su entekaviro vartojimu nėščioms moterims, nėra. Tyrimai su gyvūnais parodė toksiškumą reprodukcijai, vartojant dideles dozes (žr. 5.3 skyrių).
Galima rizika žmonėms nežinoma. Baraclude nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Duomenų apie entekaviro poveikį HBV perdavimui iš motinos į naujagimį nėra, todėl reikia imtis atitinkamų veiksmų, kad naujagimis neužkrėstų HBV.
Maitinimo laikas: nežinoma, ar entekaviras išsiskiria į motinos pieną. Turimi toksikologiniai duomenys apie gyvūnus parodė, kad entekaviro patenka į motinos pieną (išsamiau žr. 5.3 skyrių). Negalima atmesti pavojaus vaikams. Gydymo Baraclude metu žindymą reikia nutraukti.
VaisingumasToksikologiniai tyrimai su entekaviru gydytiems gyvūnams neparodė vaisingumo sumažėjimo požymių (žr. 5.3 skyrių).
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus -
Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.
04.8 Nepageidaujamas poveikis -
į. Saugos profilio santrauka
Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo kompensuota kepenų liga, dažniausios bet kokio sunkumo nepageidaujamos reakcijos, turinčios bent vieną galimą ryšį su entekaviru, buvo: galvos skausmas (9%), nuovargis (6%), galvos svaigimas (4%) ir pykinimas ( 3%). Buvo pranešta apie hepatito pasunkėjimą gydymo entekaviru metu ir po jo (žr. 4.4 skyrių) c. Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas).
b. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas
Nepageidaujamų reakcijų vertinimas grindžiamas stebėjimo po pateikimo į rinką patirtimi ir keturiais klinikiniais tyrimais, kuriuose 1720 pacientų, sergančių lėtine hepatito B viruso infekcija ir kompensuota kepenų liga, buvo gydomi dvigubai aklu būdu entekaviru (n = 862) arba lamivudinu. (N = 858) iki 107 savaičių (žr. 5.1 skyrių). Šių tyrimų metu saugumo profiliai, įskaitant laboratorinių parametrų pokyčius, buvo panašūs vartojant 0,5 mg entekaviro vieną kartą per parą (679 nukleozidų nevartoję HBeAg teigiami arba neigiami pacientai vidutiniškai 53 savaites), 1 mg entekaviro vieną kartą per parą (183 atsparūs lamivudinui) pacientų, gydytų vidutiniškai 69 savaites) ir lamivudino.
Nepageidaujamos reakcijos, kurios bent jau gali būti susijusios su gydymu entekaviru, išvardytos pagal organų sistemų klases. Dažnis apibrėžiamas kaip labai dažnas (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki
Imuninės sistemos sutrikimai: reti: anafilaktoidinė reakcija
Psichikos sutrikimai: dažni: nemiga
Nervų sistemos sutrikimai: dažni: galvos skausmas, galvos svaigimas, mieguistumas
Virškinimo trakto sutrikimai: dažni: vėmimas, viduriavimas, pykinimas, dispepsija
Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai dažni: transaminazių aktyvumo padidėjimas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: nedažni: bėrimas, alopecija
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: dažni: nuovargis
Buvo pranešta apie pieno rūgšties acidozės atvejus, dažnai susijusius su kepenų dekompensacija, kitomis sunkiomis ligomis ar vaistų poveikiu (žr. 4.4 skyrių).
Gydymas ilgiau nei 48 savaites: tęsiant gydymą entekaviru vidutiniškai 96 savaites, jokių naujų saugumo signalų nepastebėta.
c. Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas
Laboratorinių tyrimų anomalijos: Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais, metu 5% pacientų ALT padidėjo> 3 kartus, o pacientų-2 kartus daugiau nei pradinio lygio, o bendras bilirubino kiekis buvo> 2 kartus didesnis už įprastą (viršutinė normos riba, VNR) ) ir> 2 kartus didesnės už pradines vertes. Albumino amilazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę 2%, lipazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę 11% ir trombocitų
Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, atsparūs lamivudinui, atveju 4% pacientų ALT koncentracija padidėjo> 3 kartus daugiau nei pradinė, o 2% procentinė pradinė koncentracija buvo didesnė, o bendras bilirubino kiekis-> 2 kartus didesnis už viršutinę normos ribą ir> 2 kartus, lyginant su pradinėmis vertėmis. Amilazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę reikšmę pasireiškė 2% pacientų, lipazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę 18%, o trombocitų
Paūmėjimai gydymo metu: tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais, 2 % entekaviru gydytų pacientų ALT padidėjo> 10 kartų virš normos ribos ir> 2 kartus daugiau nei pradinė, palyginti su 4 % pacientų, gydytų lamivudinu. Tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, atsparūs lamivudinui, metu ALT padidėjo> 10 kartų virš normos ribos ir> 2 kartus daugiau nei pradinė, gydymo metu 2% entekaviru gydytų pacientų, palyginti su 11% lamivudinu gydytų pacientų. Tarp entekaviru gydytų pacientų ALT padidėjo gydymo metu. vidutinis laikas iki padidėjimo nuo 4 iki 5 savaičių, paprastai išnyko tęsiant gydymą ir daugeliu atvejų buvo susijęs su sumažėjusiu viruso krūviu ≥ 2 log10 / ml, kuris buvo prieš arba sutapo su ALT padidėjimu. Gydymo metu rekomenduojama periodiškai stebėti kepenų funkciją.
Paūmėjimai nutraukus gydymą. Buvo pranešta apie ūminį hepatito paūmėjimą pacientams, kurie nutraukė gydymą nuo hepatito B viruso, įskaitant gydymą entekaviru (žr. 4.4 skyrių). Nukleozidai, 6% entekaviru gydytų pacientų ir 10% lamivudinu gydytų pacientų ALT padidėjimas (> 10 kartų didesnis už VNR ir> 2 kartus didesnis už pamatines vertes [minimalios vertės pradinėje vertėje arba matavimai „paskutiniosios dozės metu“) stebint po gydymo. Tarp entekaviru gydytų pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydyti nukleozidais, vidutinis ALT padidėjimo laikas buvo 23–24 savaitės, o 86% (24/28) padidėjo ALT padidėjimas HBeAg neigiamiems pacientams. ribotas pacientų skaičius buvo stebimas, 11% entekaviru gydytų pacientų ir nė vienam iš lamivudinu gydytų pacientų ALT padidėjo stebint po gydymo.
Klinikinių tyrimų metu gydymas entekaviru buvo nutrauktas, jei pacientai pasiekė specifinį atsaką. Jei gydymas nutraukiamas neatsižvelgiant į atsaką į gydymą, ALT koncentracijos padidėjimas po gydymo gali būti didesnis.
d. Vaikų populiacija
Entekaviro saugumas vaikams nuo 2 iki 8 metų yra pagrįstas dviem vykstančiais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo lėtiniu būdu užsikrėtę asmenys, sergantys HBV; 2 fazės farmakokinetikos tyrimas (028 tyrimas) ir 3 fazės tyrimas (189 tyrimas). Šiuose tyrimuose dalyvavo 173 HBeAg teigiami asmenys, kurie anksčiau niekada nebuvo gydomi nukleozidais ir buvo gydomi entekaviru vidutiniškai 60 savaičių. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaikams, gydytiems entekaviru, sutapo su klinikinių entekaviro suaugusiųjų tyrimų duomenimis (žr. Saugumo profilio santrauką ir 5.1 skyrių).
Ir. Kitos specialios populiacijos
Patirtis pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga mg per parą (n = 89) (048 tyrimas). Palyginti su skyriuje aprašytomis nepageidaujamomis reakcijomis b. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas, „papildoma nepageidaujama reakcija [sumažėjo bikarbonato kiekis kraujyje (2%)] pacientams, gydytiems entekaviru iki 48 savaitės. Bendras mirtingumo rodiklis tyrimo metu buvo 23% (23/102) ir mirtis paprastai buvo susijusi su kepenimis, kaip tikėtasi šioje populiacijoje. Bendras kepenų ląstelių karcinomos (HCC) dažnis tyrimo metu buvo 12% (12/102). Sunkūs nepageidaujami reiškiniai paprastai buvo susiję su kepenimis, kurių dažnis buvo bendras tyrimo metu pacientams, kurių pradinis CTP balas buvo aukštas, padidėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių atsiradimo rizika (žr. 4.4 skyrių).
Laboratorinių tyrimų pokyčiai. Tarp pacientų, sergančių dekompensuota kepenų liga, entekaviru gydytų iki 48 savaitės, nė vienam ALT padidėjimas nebuvo> 10 kartų didesnis už viršutinę normos ribą (ULN) ir> 2 kartus didesnis už pradinį, el "1% pacientų ALT padidėjo> 2 kartus. pradinis lygis kartu su bendru bilirubinu> 2 kartus viršija viršutinę normos ribą (VNR) ir> 2 kartus viršija pradinę vertę. Albumino kiekis 3 kartus didesnis už pradinį. bazinės vertės 10% ir trombocitų
Patirtis su ŽIV infekuotais pacientais. Entekaviro saugumo profilis ribotam skaičiui ŽIV / HBV infekuotų pacientų, kuriems buvo taikomas gydymas HAART (labai aktyvus antiretrovirusinis gydymas), buvo panašus į pacientų, sergančių HBV, saugumo profilį (žr. 4.4 skyrių) ).
Lytis / amžius: Entekaviro saugumo profilio skirtumų pagal lytį (≈ 25% moterų klinikinių tyrimų metu) ar amžių (≈ 5%> 65 metų pacientų) nebuvo.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą.
04.9 Perdozavimas -
Yra nedaug pranešimų apie entekaviro perdozavimą pacientams. Sveikiems asmenims, kurie 14 dienų vartojo iki 20 mg per parą ir vienkartines iki 40 mg dozes, netikėtų nepageidaujamų reakcijų nebuvo. Perdozavus, pacientas turi būti stebimas dėl toksiškumo požymių ir jam taikomas tinkamas standartinis palaikomasis gydymas.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 "Farmakodinaminės savybės -
Farmakoterapinė grupė: antivirusiniai vaistai sisteminiam vartojimui, nukleozidai ir nukleotidai atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai
ATC kodas: J05AF10
Veikimo mechanizmas: entekaviras, guanozino analogas, veikiantis prieš HBV polimerazę, veiksmingai fosforilinamas į aktyvios trifosfato (TP) formą, kurios pusinės eliminacijos laikas ląstelėje yra 15 valandų. Konkuruoja su natūraliu substratu dezoksiguanozinu TP, entekaviru-TP funkciškai jis slopina 3 viruso polimerazės aktyvumus: HBV polimerazės pradžią, neigiamos DNR grandinės atvirkštinę transkripciją, pradedant nuo pregemoninės pasiuntinės RNR, ir teigiamos HBV DNR grandinės sintezę. HBV DNR polimerazės entekaviro-TP neigiamas poveikis γ polimerazėms ar mitochondrijų DNR sintezei HepG2 ląstelėse (Ki> 160 mcM).
Antivirusinis aktyvumas: entekaviras slopino HBV DNR sintezę (sumažėjimas 50%, EC50) 0,004 μM koncentracijoje žmogaus HepG2 ląstelėse, transfekuotose laukinio tipo HBV. Vidutinė EC50 vertė entekavirui, palyginti su LVDr HBV (rtL 180M ir rtM204V), buvo 0,026 μM (intervalas 0,010–0,059 μM) Rekombinantiniai virusai, turintys adefovirui atsparių pakaitų rtN236T arba rtA181V, išliko visiškai jautrūs entekavirui.
Analizuojant entekaviro slopinamąjį poveikį prieš laboratorinę grupę ir ŽIV-1 klinikinius izoliatus, atliktus naudojant skirtingas ląsteles ir metodus, buvo gautos EC50 vertės nuo 0,026 iki> 10 μM; mažiausios EC50 vertės buvo pastebėtos atliekant bandymą. Ląstelių kultūroje entekaviras pasirinko M184I pakaitalą esant mikromolinei koncentracijai, patvirtindamas slopinantį entekaviro slėgį esant didelėms koncentracijoms. ŽIV variantai, turintys M184V pakaitalą, sumažino jautrumą entekavirui (žr. 4.4 skyrių).
Atliekant HBV derinio tyrimą ląstelių kultūroje, abakaviras, didanozinas, lamivudinas, stavudinas, tenofoviras ar zidovudinas nebuvo entekaviro anti-HBV aktyvumo antagonistai didelėje koncentracijos dalyje. Atliekant ŽIV antivirusinį tyrimą, entekaviras, esant mikromolinei koncentracijai, nebuvo antagonistas prieš ŽIV aktyvumą ląstelių kultūroje iš šių šešių NRTI arba emtricitabino.
Atsparumas ląstelių kultūrai: palyginti su laukinio tipo HBV, LVDr virusai, turintys rtM204V ir rtL180M pakaitalus atvirkštinėje transkriptazėje, jautrumą entekavirui sumažina 8 kartus. sumažina jautrumą entekavirui ląstelių kultūroje. Klinikiniuose izoliatuose (rtT184A, C, F, G, I, L, M arba S; rtS202 C, G arba I; ir (arba) rtM250I, L arba V) nustatyti pakeitimai sukėlė papildomai jautrumas entekavirui sumažėjo nuo 16 iki 741 karto, palyginti su laukinio tipo virusu. Vienkartiniai ETVr (atsparumo entekavirui) pakaitalai rtT184, rtS202 ir rtM250 turi tik nedidelį poveikį entekaviro jautrumui ir nebuvo pastebėti nesant LVDr pakaitalų. (atsparumas lamivudinui) daugiau nei 1000 pacientų mėginių. Atsparumą lemia sumažėjęs slopinamasis prisijungimas prie sutrikusios HBV ersa ir atsparus HBV replikacija ląstelių kultūroje yra sumažėjusi.
Klinikinė patirtis. Naudos įrodymas pagrįstas histologiniais, virusologiniais, biocheminiais ir serologiniais atsakais po 48 gydymo savaičių aktyvių kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1633 suaugusieji, sergantys lėtine hepatito B infekcija, viruso replikacijos ir kompensuotos kepenų ligos požymiais. Entekaviro saugumas ir veiksmingumas taip pat buvo vertinamas kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 191 HBV užsikrėtęs pacientas, sergantis dekompensuota kepenų liga, ir klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 68 HBV ir ŽIV infekuoti pacientai.
Atliekant tyrimus su pacientais, kuriems buvo kompensuota kepenų liga, histologinis pagerėjimas buvo apibrėžiamas kaip ≥ 2 taškų Knodell nekrozinio uždegimo indekso sumažėjimas nuo pradinio lygio, nepablogėjus Knodell fibrozės balui. Atsakymai pacientams, kurių pradinis Knodell fibrozės balas buvo 4 (cirozė), buvo panašūs visi atsakymai į visas veiksmingumo priemones (visiems pacientams buvo kompensuota kepenų liga). Aukšti pradiniai Knodell histologinio aktyvumo indekso (HAI) balai (> 10) buvo susiję su didesniu histologiniu pagerėjimu pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais. Pradinė ALT koncentracija, ≥ 2 kartus didesnė už pradinę, nukleozidų nevartojusių HBeAg teigiamų pacientų viršutinė normos riba ir pradinė HBV DNR ≤ 9,0 log 10 kopijų / ml abu buvo susiję su dideliu virusologinio atsako dažniu (48 savaitės HBV DNR
Patirtis pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais ir kuriems buvo kompensuota kepenų liga48 savaičių atsitiktinių imčių dvigubai aklų tyrimų, kuriuose buvo lyginamas entekaviras (ETV) ir lamivudinas (LVD) su HBeAg teigiamais ir HBeAg neigiamais pacientais, rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje:
* p-vertė, palyginti su lamivudinu
pacientai, kurių pradinė histologija buvo įvertinta (pradinis Knodelio nekrouždegiminis balas ≥ 2)
b pagrindinis tikslas
„cRoche Cobas Amplicor“ PGR tyrimas (LLOQ = 300 kopijų / ml)
Patirtis pacientams ugniai atsparus į lamivudiną su kompensuota kepenų ligaAtliekant dvigubai aklą, atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo atsparus lamivudinui atsparus HBeAg, 85% pacientų, kuriems pradinė LVDr mutacija, pacientai, vartoję tyrimą, lamivudiną pakeitė į 1 mg entekaviro vieną kartą per parą, neprasiskverbimo ar persidengimo laikotarpį ( n = 141), arba toliau vartojant 100 mg lamivudino vieną kartą per parą (n = 145). 48 savaičių rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.
* p-vertė, palyginti su lamivudinu
pacientai, kurių pradinė histologija buvo įvertinta (pradinis Knodelio nekrouždegiminis balas ≥ 2)
b pagrindinis tikslas
„cRoche Cobas Amplicor“ PGR tyrimas (LLOQ = 300 kopijų / ml)
Rezultatai po 48 gydymo savaičių:
Gydymas buvo nutrauktas, kai 48 savaites arba antraisiais gydymo metais buvo įvykdyti specifinio atsako kriterijai. Atsakymo kriterijai buvo virusinis HBV (HBV DNR) slopinimas
Pacientai niekada nebuvo gydomi nukleozidais:
HBeAg teigiamas (022 tyrimas): gydant entekaviru iki 96 savaičių (n = 354), bendras HBV DNR atsakas buvo 80%
Dozavimo pabaigoje tarp pacientų, kurie tęsė gydymą ilgiau nei 52 savaites (vidutiniškai 96 savaites), 81% 243 entekaviru gydytų pacientų ir 39% 164 lamivudinu gydytų pacientų turėjo HBV DNR.
HBeAg neigiamas (027 tyrimas). Gydant entekaviru iki 96 savaičių (n = 325), bendras HBV DNR atsakas buvo 94%
26 entekaviru gydytiems ir 28 lamivudinu gydytiems pacientams, kurie tęsė gydymą ilgiau nei 52 savaites (vidutiniškai 96 savaites), 96% entekaviru gydytų pacientų ir 64% lamivudinu gydytų pacientų dozės pabaigoje turėjo HBV DNR.
Pacientams, kurie reagavo į protokolą, atsako kriterijus buvo išlaikytas iki 24 savaičių stebėjimo po gydymo 75 % (83/111) tų, kurie reagavo į gydymą entekaviru, maždaug 73 % (68/93) kurie reagavo į gydymą lamivudinu 022 tyrime ir 46% (131/286) tų, kurie reagavo į entekavirą, palyginti su 31% (79/253) tų, kurie reagavo į gydymą lamivudinu 027 tyrime. Per 48 savaites nuo stebėjimo po baigus gydymą, nemaža dalis HBeAg neigiamų pacientų prarado atsaką.
Kepenų biopsijos rezultatai: 57 pacientai iš pagrindinių tyrimų, atliktų su nukleozidais anksčiau negydytais pacientais 022 (HBeAg teigiamas) ir 027 (HBeAg neigiamas), įtraukti į tyrimą apsiversti ilgalaikis, jie buvo vertinami pagal ilgalaikius kepenų histologinius rezultatus. Pagrindinių tyrimų metu entekaviro dozė buvo 0,5 mg per parą (vidutinė ekspozicija - 85 savaitės), o pagrindiniame - apsiversti 1 mg per parą (vidutinė ekspozicija - 177 savaitės) ir iš pradžių 51 pacientas apsiversti jie taip pat vartojo lamivudino (trukmės mediana - 29 savaitės). Iš šių pacientų 55/57 (96%) histologinis pagerėjimas, kaip apibrėžta aukščiau (žr. Aukščiau), o 50/57 (88%) sumažino Ishak fibrozės balą ≥ 1 balu. Tarp pacientų, kurių Ishako fibrozės balas buvo ≥ 2 iš pradžių, 25/43 (58%) sumažėjo ≥ 2 taškais. Visiems pacientams (10/10), sergantiems pradine fibroze ar pažengusia ciroze (Ishako fibrozės balas 4, 5 arba 6), sumažėjo ≥ 1 taškas (vidutinis sumažėjimas nuo pradinio lygio buvo 1, 5 balai). Ilgalaikės biopsijos metu visi pacientai turėjo HBV DNR
Ugniai atsparios medžiagos į lamivudiną:
HBeAg teigiamas (026 tyrimas). Gydymas entekaviru iki 96 savaičių (n = 141) sukėlė 30% kaupiamojo atsako į HBV DNR serumo HBeAg.
77 pacientams, kurie entekavirą tęsė ilgiau nei 52 savaites (vidutiniškai 96 savaites), 40% pacientų pasireiškė HBV DNR
Amžius / lytis:
Entekaviro veiksmingumas akivaizdžiai nesiskyrė, atsižvelgiant į lyties (≈ 25% moterų klinikinių tyrimų metu) ar amžiaus (≈ 5%> 65 metų pacientų) skirtumus.
Specialios populiacijos
Pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga048 tyrime 191 pacientas, turintis teigiamą ar neigiamą HBeAg lėtinę HBV infekciją ir turintis kepenų dekompensacijos požymių, nustatytų kaip 7 ar didesnis CTP balas, gavo 1 mg entekaviro vieną kartą per parą arba 10 mg adefoviro dipivoksilio vieną kartą per parą. Pacientai niekada nebuvo gydomi HBV arba jau buvo iš anksto gydyti (išskyrus išankstinį gydymą entekaviru, adefoviro dipivoksiliu arba tenofoviro dizoproksilio fumaratu). Iš pradžių pacientų vidutinis CTP balas buvo 8,59, o 26% pacientų - C klasės C. Vidutinis galutinės stadijos kepenų ligos (MELD) modelis pradžioje buvo 16,23. Vidutinė HBV DNR koncentracija serume pagal PGR buvo 7,83 log10 kopijų / ml, o vidutinė ALT koncentracija serume buvo 100 V / l; 54% pacientų HBeAg teigiamas, o 35% pacientų entekaviro pakeistas LVDr buvo pranašesnis už adefoviro dipivoksilį. pirminis veiksmingumo vertinimo kriterijus, įvertinantis vidutinius HBV DNR koncentracijos serume pokyčius, palyginti su pradiniu, PGR 24 savaitę. Pasirinktų 24 ir 48 savaičių tyrimo baigčių rezultatai pateikti lentelėje.
„Roche COBAS Amplicor PCR Assay“ (LLOQ = 300 kopijų / ml).
bNC = F (pacientas nebaigė = nesėkmė), reiškia, kad gydymas buvo nutrauktas prieš analizės savaitę, įskaitant tokias priežastis kaip mirtis, veiksmingumo stoka, nepageidaujami reiškiniai, tolesnių veiksmų nesilaikymas / praradimas, laikomi nesėkmėmis (pvz., HBV DNR ≥ 300 kopijų / ml)
cNC = M (pacientai nebaigti = trūksta)
d Apibrėžiamas kaip CTP balo sumažėjimas arba nepakitimas nuo pradinio lygio
„eMean MELD“ balas pradžioje buvo 17,1 ETV ir 15,3 adefoviro dipivoksilio.
f Vardiklis yra pacientų, kurių pradinės vertės buvo nenormalios, skaičius.
* p
ULN = viršutinė normos riba, LLN = apatinė normos riba.
Laikas iki HCC atsiradimo ar mirties (atsižvelgiant į tai, kas įvyko anksčiau) abiejose gydymo grupėse buvo panašus; kumuliacinis mirtingumas tyrimo metu buvo atitinkamai 23% (23/102) ir 33% (29/89) entekaviro ir adefoviro dipivoksilio gydytų pacientų, o kumuliacinis HCC rodiklis tyrimo metu buvo 12% ( 12/102) ir 20% (18/89) atitinkamai entekaviro ir adefoviro dipivoksilio.
Pacientams, kuriems pradinis LVDr pakaitalas buvo nustatytas, procentas pacientų, sergančių HBV DNR
ŽIV / HBV infekuoti pacientai, kartu gydomi HAART038 tyrime dalyvavo 67 HBeAg teigiami ir 1 HBeAg neigiami pacientai, kartu užsikrėtę ŽIV. Pacientams 24 savaites pasireiškė stabilus, kontroliuojamas ŽIV (ŽIV RNR placebas (n = 17)), po to dar 24 savaitės, kai visi pacientai buvo gydomi entekaviru. 24 savaites HBV viruso kiekis sumažėjo žymiai daugiau. Vartojant entekavirą (-3,65 palyginti su padidėjimu 0,11 log10 kopijų / ml). Pacientams, kuriems iš pradžių buvo paskirtas gydymas entekaviru, HBV DNR sumažėjimas per 48 savaites buvo -4,20 log10 kopijų / ml, ALT normalizavosi 37% pacientų, kurių ALT pakitimai buvo nustatyti pradžioje pasiekė HBeAg serokonversiją.
ŽIV / HBV kartu užsikrėtę pacientai, kurie kartu nesiima gydymo HAARTentekaviras nebuvo įvertintas kartu užsikrėtusiems ŽIV / HBV pacientams, kurie tuo pačiu metu nebuvo veiksmingai gydomi ŽIV. Buvo pranešta apie ŽIV ir RNR sumažėjimą, kai ŽIV / HBV užsikrėtę pacientai vartojo entekaviro monoterapiją be HAART. Kai kuriais atvejais buvo pastebėtas ŽIV varianto M184V pasirinkimas, o tai gali turėti įtakos pasirenkant HAART režimus, kuriuos pacientas gali vartoti ateityje. Todėl šio tipo populiacijoms entekaviro vartoti negalima, nes gali išsivystyti atsparumas ŽIV (žr. 4.4 skyrių).
Kepenų transplantacija: 1 mg entekaviro vieną kartą per parą saugumas ir veiksmingumas buvo vertinamas vienos grupės tyrime, kuriame dalyvavo 65 pacientai, kuriems buvo persodintos kepenys dėl lėtinės HBV infekcijos komplikacijų ir kurie parodė kaukazietišką ir 37% Azijos HBV DNR, amžiaus vidurkis 49 metai: 89% pacientų buvo HBeAg neigiami transplantacijos metu. Iš 61 paciento, kurio veiksmingumas buvo įvertintas (jie gavo entekaviro mažiausiai 1 mėnesį), 60 taip pat gavo hepatito B imunoglobuliną (HBIg) kaip profilaktikos po transplantacijos dalį. šie 60 pacientų, 49 buvo gydomi HBIg ilgiau nei 6 mėnesius. 72 savaitę po transplantacijos nė vienas iš 55 stebėtų atvejų neparodė viruso replikacijos reaktyvacijos [apibrėžiama kaip HBV DNR ≥ 50 TV / ml (maždaug 300 kopijų / ml)] , o likusiems 6 neįtrauktiems pacientams nebuvo pranešta apie virusinę HBV reaktyvaciją. Visi 61 pacientai po transplantacijos prarado HBsAg, o 2 iš jų tapo HBsAg teigiami, išlaikydami neaptinkamą HBV DNR lygį (
Vaikų populiacija189 tyrimas yra tęstinis tyrimas, pagrįstas entekaviro veiksmingumu ir saugumu, kuriame dalyvavo 180 vaikų ir paauglių, nuo 2 iki 18 metų amžiaus, anksčiau negydytų nukleozidų ir sergančių lėtiniu hepatitu B, turinčiu HBeAg teigiamą, kompensuojamą kepenų ligą ir padidėjusį ALT tiriamieji buvo atsitiktine tvarka (2: 1) gydomi aklu entekaviro gydymu nuo 0,015 mg / kg iki 0,5 mg per parą (N = 120) arba placebu. (N = 60). Atsitiktinumas suskirstytas pagal amžiaus grupę (nuo 2 iki 6 metų) ;> Nuo 6 iki 12 metų ir> 12 iki
24% (20/82) entekaviro grupės tiriamųjų ir 2% (1/41) placebo grupės pacientų atitiko pagrindinį rezultatą. 48 savaites 46% (38/82) tiriamųjų, vartojusių entekavirą, ir 2% (1/41) tiriamųjų, vartojusių placebą, pasiekė HBV DNR reikšmes
Dviejų vaikų tyrimų metu (028 ir 189 tyrimai) buvo stebimas 110 pacientų, kurie entekavirą vartojo iki 48 savaičių, atsparumas. Genotipiniai įvertinimai buvo atlikti visiems pacientams, kuriems 48 savaites buvo virusinis proveržis arba HBV DNR ≥ 50 TV / ml arba kurie anksčiau nutraukė gydymą. Aminorūgščių pakeitimo, susijusio su entekaviro atsparumu, nenustatyta.
Klinikinis atsparumas. Pacientai, kurie klinikinių tyrimų metu buvo gydyti 0,5 mg entekaviro (anksčiau negydyto nukleozidų) arba 1,0 mg (atsparus lamivudinui) ir 24 savaites trukusio HBV DNR matavimo PGR metu gydymo metu arba vėliau, buvo stebimi dėl atsparumo. iki 240 savaičių trukusių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, anksčiau nevartoję nukleozidų, genotipiniai ETVr pakeitimo rtT184, rtS202 arba rtM250 požymiai buvo nustatyti 3 iš entekavirą vartojusių pacientų, iš kurių 2 taip pat patyrė virusologinį proveržį (žr. lentelę). Šie pakeitimai buvo pastebėti tik esant LVDr pakeitimams (rtM204V ir rtL180M).
a Rezultatai atspindi 1 mg entekaviro dozės naudojimą 147 iš 149 pacientų trečiaisiais metais, visiems 4 ir 5 metų pacientams ir kombinuotą entekaviro ir lamivudino terapiją (po to tęsiant ilgalaikį gydymą entekaviru) vidutiniškai 20 savaičių 130 iš 149 pacientų trečiaisiais metais ir 1 savaitę 1 iš 121 paciento 4 metais.
b Įtraukiami pacientai, kuriems buvo atliktas bent vienas gydomas HBV DNR matavimas PGR 24 savaites arba iki 58 savaičių (1 metai), po 58 savaičių iki 102 savaičių (2 metai), po 102 savaičių iki 156 savaičių (3 metai) ), po 156 savaičių - 204 savaičių (4 metai) arba po 204 savaičių - 252 savaičių (5 metai).
cPacientai, kuriems taip pat buvo pakeistas LVDr.
padidėjimas ≥ 1 log10 virš HBV DNR žemiausios ribos PGR, patvirtinta atliekant tolesnius matavimus arba pasibaigus nustatytam laiko momentui.
ETVr pakaitalai (be LVDr rtM204V / I ± rtL180M pakeitimų) buvo pastebėti iš pradžių izoliatuose nuo 10/187 (5%) lamivudino atsparių pacientų, gydytų entekaviru ir stebimi dėl atsparumo, o tai rodo, kad ankstesnis gydymas lamivudinu gali pasirinkti šiuos atsparumo pakeitimus ir kad jie gali atsirasti nedažnai prieš gydymą entekaviru. Per 240 savaičių 3 iš 10 pacientų patyrė virusologinį atsigavimą (≥ 1 log10 padidėjimas virš žemiausio lygio). Toliau esančioje lentelėje apibendrintas atsparumo entekavirui pasireiškimas, tiriant lamivudiną atsparius pacientus 240 savaičių.
Rezultatai atspindi kombinuoto gydymo entekaviro ir lamivudino (po to ilgalaikio entekaviro) vartojimą vidutiniškai 13 savaičių 48 iš 80 pacientų 3 metų trukmės tyrime, 38 savaičių mediana 10 iš 52 pacientų iš 4 metų ir 16 savaičių trukmės tyrimas, skirtas 1 iš 33 pacientų, atliekant 5 metų apversimo tyrimą.
b Įtraukiami pacientai, kuriems buvo atliktas bent vienas gydomas HBV DNR matavimas PGR per 24 savaites ar 58 savaites (po 1 metų), po 58 savaičių iki 102 savaičių (2 metai), po 102 savaičių iki 156 savaičių (3 metai), po 156 savaičių iki 204 savaičių (4 metai) arba po 204 savaičių iki 256 savaičių (5 metai).
cPacientai, kuriems taip pat buvo pakeistas LVDr.
padidėjimas ≥ 1 log10 virš HBV DNR žemiausios ribos PGR, patvirtinta atliekant tolesnius matavimus arba pasibaigus nustatytam laiko momentui.
e) atsparumo ETV atsiradimas kiekvienais metais; virusologinis atsigavimas per metus.
Tarp lamivudinui atsparių pacientų, sergančių HBV DNR
05.2 "Farmakokinetinės savybės -
Absorbcija: entekaviras greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje būna nuo 0,5 iki 1,5 valandos. Absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas. Remiantis nepakitusio vaisto išsiskyrimu su šlapimu, biologinis prieinamumas yra ne mažesnis kaip 70%. Kartotinai sušvirkštus 0,1–1 mg, Cmax ir AUC vertės proporcingai didėja. Pusiausvyrinė būsena pasiekiama praėjus 6–10 dienų po dozės suvartojimo vieną kartą per parą, ≈ 2 kartus daugiau nei kaupimosi laikas. Pastovios būsenos Cmax ir Cmin yra 4,2 ir 0,3 ng / ml 0,5 mg dozės atveju ir 8,2 ir 0,5 ng / ml 1 mg dozės atveju. Tabletė ir geriamasis tirpalas buvo lygiaverčiai sveikiems asmenims; todėl abi vaistų formas galima pakeisti.
Vartojant 0,5 mg entekaviro su standartiniu riebiu maistu (945 kcal, 54,6 g riebalų) arba lengvu maistu (379 kcal, 8,2 g riebalų), absorbcija sulėtėjo minimaliai (1 - 1,5 valandos pilnu skrandžiu, palyginti su 0,75 val. tuščiu skrandžiu), Cmax sumažėjo 44–46% ir AUC sumažėjo 18–20%. Manoma, kad Cmax ir AUC mažinimas su maistu neturi klinikinės reikšmės pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais, tačiau gali paveikti veiksmingumą pacientams, kuriems gydymas lamivudinu yra atsparus (žr. 4.2 skyrių).
Paskirstymas: Apskaičiuotas entekaviro pasiskirstymo tūris viršija viso organizmo vandens kiekį. Plazma jungiasi prie žmogaus serumo baltymų in vitro è ≈ 13%.
Biotransformacijaentekaviras nėra CPYP450 fermentų sistemos substratas, inhibitorius ar induktorius.Skyrus 14C-entekaviro, nepastebėta jokių oksidacinių ar acetilintų metabolitų ir nedidelio kiekio II fazės metabolitų, gliukuronido ir jo sulfato konjugatų.
EliminavimasEntekaviras daugiausia pašalinamas per inkstus, o šlapimas pašalina nepakitusį vaistą, kai pusiausvyros būsena yra maždaug 75% dozės. Inkstų klirensas nepriklauso nuo dozės ir svyruoja nuo 360 iki 471 ml / min., O tai rodo, kad entekaviras patenka į glomerulų filtraciją ir išsiskiria iš kanalėlių. Pasiekus didžiausią koncentraciją, entekaviro koncentracija plazmoje sumažėjo dvigubai, galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo ≥ 128–149 valandos. Pastebėtas vaisto kaupimosi indeksas yra ≈ 2 kartus, vartojant vieną kartą per parą, o tai rodo, kad veiksmingas pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 24 valandos.
Kepenų ligosPacientų, sergančių vidutinio sunkumo ar sunkia kepenų liga, farmakokinetikos parametrai yra panašūs į pacientų, kurių kepenų funkcija normali.
Inkstų nepakankamumas: Entekaviro klirensas mažėja mažėjant kreatinino klirensui. Per 4 valandas trukusią hemodializės sesiją removed 13% dozės buvo pašalinta, o 0,3% pašalinta CAPD. Entekaviro farmakokinetiniai duomenys po vienkartinės 1 mg dozės (pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B) infekcija) yra parodyta žemiau esančioje lentelėje:
Kepenų transplantacijaEntekaviro ekspozicija HBV užsikrėtusiems pacientams, kuriems buvo atlikta kepenų transplantacija, vartojusiems stabilią ciklosporino A arba takrolimuzo dozę (n = 9), buvo ≥ 2 kartus didesnė už sveikų asmenų, kurių inkstų funkcija normali, ekspoziciją. Dėl sutrikusios inkstų funkcijos padidėjo entekaviro ekspozicija šiems pacientams (žr. 4.4 skyrių).
Seksas: Moterų AUC buvo 14% didesnis nei vyrų dėl inkstų funkcijos ir svorio skirtumų, pakoregavus kreatinino klirenso ir kūno svorio skirtumus, vyrų ir moterų ekspozicijos skirtumų nebuvo.
Vyresnio amžiaus piliečiai: Entekaviro farmakokinetikos poveikis amžiui buvo įvertintas lyginant senyvus asmenis, kurių amžius nuo 65 iki 83 metų (moterų amžiaus vidurkis - 69 metai, vyrų - 74 metai), ir jaunus, nuo 20 iki 40 metų amžiaus (vidutinis amžius) moterims 29 metai, vyrams 25). AUC buvo 29% didesnis vyresnio amžiaus žmonėms nei jauniems asmenims, daugiausia dėl inkstų funkcijos ir svorio skirtumų. Koreguojant kreatinino klirenso ir kūno svorio skirtumus, vyresnio amžiaus žmonių AUC buvo didesnis. 12,5% jaunų asmenų . Populiacijos farmakokinetikos analizė, apimanti 16–75 metų pacientus, neįrodė, kad amžius reikšmingai veikia entekaviro farmakokinetiką.
Lenktynės: Populiacijos farmakokinetikos analizė neįrodė, kad rasė turėtų reikšmingos įtakos entekaviro farmakokinetikai, tačiau išvadas galima padaryti tik dėl Kaukazo ir Azijos grupių, nes buvo per mažai tiriamųjų iš kitų kategorijų.
Vaikų populiacija: Entekaviro farmakokinetinės pusiausvyros fazės fazės buvo įvertintos (028 tyrimas) 2–18 metų amžiaus vaikams, sergantiems HBeAg, kuriems buvo kompensuota kepenų liga, iš kurių 24 niekada nebuvo gydytos nukleozidais, o 19-lamivudinu. Entekaviro ekspozicija tarp pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais, vartoję 0,015 mg / kg iki didžiausios 0,5 mg entekaviro paros dozės, buvo panaši į ekspoziciją, pasiektą suaugusiesiems, vartojantiems 0,5 mg paros dozę. Šiems asmenims Cmax, AUC (0–24) ir Cmin buvo atitinkamai 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml ir 0,28 ng / ml.
Entekaviro ekspozicija tiriamiesiems, anksčiau gydytiems lamivudinu ir vartojusiems 0,030 mg / kg entekaviro paros dozę iki didžiausios 1,0 mg dozės, buvo panaši į ekspoziciją, pasiektą suaugusiesiems, vartojantiems 1,0 mg paros dozę. Šiems asmenims Cmax, AUC (0–24) ir Cmin buvo atitinkamai 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml ir 0,47 ng / ml.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys -
Kartotinių dozių toksikologinių tyrimų su šunimis metu buvo pastebėtas "grįžtamasis centrinės nervų sistemos perivaskulinis uždegimas. Tačiau šis uždegimas nebuvo nustatytas 9 ir 10 kartų didesnėmis dozėmis nei žmonėms (skiriant 0,5 ir 1 mg dozes). kartotinių dozių tyrimų su kitomis rūšimis nepasireiškė, įskaitant beždžiones, kurios vienerius metus buvo gydomos entekaviru kasdien ≥ 100 kartų didesnėmis dozėmis nei žmonėms.
Reprodukcinės toksikologijos tyrimuose, kuriuose gyvūnams buvo skiriama entekaviras 4 savaites, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas didelėmis dozėmis nepastebėtas. Atliekant kartotinių dozių toksikologinius tyrimus su graužikais ir šunimis, kurių dozės ≥ 26 kartus didesnės už žmonėms skiriamas, buvo pastebėti sėklidžių pokyčiai (sėklinė kanalėlių degeneracija). Vienerių metų beždžionių tyrimo metu sėklidžių pokyčių nepastebėta. Nėščioms žiurkėms ir triušiams, vartojantiems entekaviro, faktinis toksiškumo embrionui ar toksinio poveikio patelėms lygis neatitiko dozių, ≥ 21 kartų viršijančių dozes žmonėms. Vartojant dideles dozes, žiurkėms pasireiškė toks poveikis: toksiškumas motinai, toksiškumas embrionui ir vaisiui (rezorbcija), vaisiaus kūno svorio sumažėjimas,
uodega ir slanksteliai, sumažėjęs kaulėjimas (slankstelių, sterbranų ir falangų) ir papildomi juosmens slanksteliai. Vartojant dideles dozes, triušiams pasireiškė toks poveikis: toksinis poveikis embrionui ir vaisiui (rezorbcija), sumažėjęs kaulinio kaulinio audinio kaulėjimas, padaugėjęs 13-ojo šonkaulio atvejų. Nepageidaujamų reiškinių palikuonims nepastebėta. Atskirame tyrime, kuriame entekaviras buvo skiriamas 10 mg / kg doze nėščioms ir žindančioms žiurkių patelėms, buvo stebimas tiek entekaviro poveikis vaisiui, tiek entekaviro išsiskyrimas su pienu. Jaunų žiurkių, gydytų entekaviru nuo ketvirtos iki aštuoniasdešimtos dienos po gimdymo, atsigavimo laikotarpiu (110–114 pogimdyminių dienų) buvo pastebėtas vidutiniškai sumažėjęs atsakas į akustinius dirgiklius, bet ne vartojimo laikotarpiu, kai AUC buvo ≥ 92 kartus didesnė nei žmonėms, vartojantiems 0,5 mg ar lygiavertę dozę vaikams. Atsižvelgiant į ekspozicijos ribas, manoma, kad ši išvada yra mažai tikėtina klinikinė reikšmė.
Genotoksiškumo nepastebėta nei atliekant Ameso mikrobų mutageniškumo testą, nei žinduolių ląstelių genų mutacijų testą, nei Sirijos žiurkėno embrioninių ląstelių transformacijos testą. Ir mikrobranduolių tyrimas, ir DNR taisymo tyrimas su žiurkėmis buvo neigiamas. Entekaviras buvo klastogeninis žmogaus limfocitų kultūrose, kai jo koncentracija buvo daug didesnė nei nustatyta klinikinėje aplinkoje.
Dvejus metus trukusių kancerogeniškumo tyrimų metu: pelių patinams plaučių vėžio atvejų padaugėjo, kai dozės buvo ≥ 4 ir ≥ 2 kartus didesnės už dozes žmonėms, atitinkamai 0,5 mg ir 1 mg. Prieš naviko vystymąsi plaučiuose padaugėjo pneumocitų, tačiau to nepastebėta žiurkėms, šunims ar beždžionėms, o tai rodo, kad pagrindinis plaučių vėžio vystymosi įvykis pelėms tikriausiai būdingas rūšiai. pastebėta vartojant ilgą laiką: padaugėjo kitų tipų navikų, įskaitant žiurkių patinų ir patelių smegenų gliomą, pelių patinų kepenų vėžį, pelių patelių gerybinius kraujagyslių navikus ir žiurkių patelių kepenų adenomas ir karcinomas. Tačiau tikslaus poveikio lygiams nustatyti negalima. Tokių stebėjimų žmonėms nuspėjamumas nežinomas.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA -
06.1 Pagalbinės medžiagos
Tabletės šerdis:
krospovidonas
laktozės monohidrato
magnio stearatas
mikrokristalinė celiuliozė
povidonas
Tabletės danga:
titano dioksidas
hipromeliozė
makrogolis 400
Polisorbatas 80 (E433)
06.2 Nesuderinamumas "-
Nėra svarbus.
06.3 Galiojimo laikas "-
2 metai
06.4 Specialios laikymo sąlygos -
Lizdinė plokštelė:
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje. Laikyti originalioje dėžutėje.
Buteliai:
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje. Buteliuką laikyti sandariai uždarytą.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys -
Kiekvienoje dėžutėje yra:
§ 30 x 1 plėvele dengta tabletė; 3 lizdinės plokštelės po 10 x 1 plėvele dengtos tabletės, kiekviena aliuminio / aliuminio perforuota vienadozė lizdinė plokštelė arba:
§ 90 x 1 plėvele dengta tabletė; 9 lizdinės plokštelės po 10 x 1 plėvele dengtos tabletės, kiekviena aliuminio / aliuminio perforuota vienadozė lizdinė plokštelė
Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su vaikų neatidaromu polipropileno dangteliu, kuriame yra 30 plėvele dengtų tablečių. Kiekvienoje dėžutėje yra vienas butelis.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės ir talpyklos.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos -
Nepanaudotą vaistą ir jo atliekas reikia sunaikinti laikantis vietinių taisyklių.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
„Uxbridge“ verslo parkas
Sandersono kelias
Uxbridge UB8 1DH
JK
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS -
Lizdinė plokštelė: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Butelis: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2006 m. Birželio 26 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2011 m. Birželio 26 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA -
D.CCE 2014 m. Rugpjūčio mėn
