Citochromas P450

Dabar mes svarstome fermentų šeimą, kuri yra funkcionalizacijos reakcijų dalis (I fazė). Ši fermentų šeima priklauso citochromo P450 monooksigenazėms (sutrumpinta kaip CYP arba P450). Citochromas yra „hemoproteinas, kaip ir hemoglobinas“, nes jame yra -EME grupė. Jo darbas yra įnešti deguonį į vaisto molekulę, kad ji taptų poliškesnė.

Kodėl šis hemoproteinas vadinamas citochromu P450? Šio hemoproteino, prijungto prie anglies monoksido (CO) ir įdėto į spektrofotometrą, absorbcijos smailė yra 450 nm. Taigi pavadinimas P450 yra kilęs iš absorbcijos, kurioje citochromas surištas su anglies monoksidu.
Yra ne tik vienas citochromas P450, bet ir kiti izofermentai, priklausantys šiai superšeimai. Šie izofermentai yra CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 ir 7. Tarp šių izofermentų labiausiai atsakingos yra CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 ir 3A4. vaistų ir ksenobiotikų metabolizmas kepenyse. Be šių fermentų mūsų kūnas negali metabolizuoti nei endogeninių, nei egzogeninių medžiagų. Šios monooksigenazės neveikia vienos, tačiau joms reikia NADPH indėlio (ji suteikia redukuojančią galią), joms taip pat reikia kito fermento, vadinamo NADPH-reduktaze, ir, žinoma, joms reikia deguonies.

Kaip veikia šis ciklas?

Visų pirma, mes esame ant endoplazminio tinklo membranos, nes esame mikrosominiame lygmenyje. Ant membranos c "yra citochromo P450, o šalia šio hemoproteino c" yra fermento NADPH-reduktazės. Santykis yra 1:10 tarp citochromo ir NADPH-reduktazės. Šie du fermentai naudoja molekulinį deguonį, kad įvestų deguonies į molekulę ir tuo pačiu pašalina vandens molekulę.

Paanalizuokime ciklą žingsnis po žingsnio.

Pradinė molekulė (RH) pirmame etape jungiasi prie Cyt P450, o neveiklumo sąlygomis -EME grupėje geležis yra oksiduota 3+ forma. Antrame etape RH -CytP450 molekulė įgyja elektroną, kurį tiekia sąlytis su flavoproteinu, kuris iš redukuotos formos pereina į oksiduotą formą, nes NADPH praranda vandenilį ir tampa NADP +. Šiuo metu geležis -EME grupės viduje nebėra 3+ formos, bet yra 2 formos + kadangi molekulė įgijo elektroną. Trečiame žingsnyje c "yra" sąveika su molekuliniu deguonimi ir kitu elektronu, kurį tiekia kita "reduktazė"; susidarys labai nestabilus kompleksas, kai vaisto molekulėje yra deguonies. Šiuo metu yra nestabili cheminė forma, turinti daug energijos, kuri turi suskaidyti, kad pereitų į energetiškai stabilesnes formas. Priešpaskutiniame praėjime nestabili molekulė Cyt P450 suskaidomas ir gaunamas iš geležies 3+, išsiskiria vandens molekulė. Galiausiai, mūsų pradinė molekulė yra išlaisvinta su prijungta hidroksilo grupe (RH-OH), todėl daug poliškesnė, ir, kita vertus, Cyt P450 su geležimi 3+. Kad oksidacijos reakcija vyktų šiame cikle, turi būti artimas citochromo P450 ir citochromo NADPH reduktazės bendradarbiavimas.

Ši citochromų superšeima yra mikrosomų fermentų dalis, todėl jie gali būti hipoaktyvuoti arba hiperaktyvuoti. Hiperaktyvumo atveju kepenys priauga svorio, atsižvelgiant į didesnį šių fermentų aktyvumą, taip pat sukelia endoplazminio tinklo plitimą. Be to, fermentinės indukcijos metu padidėja transkripcija ir baltymų transliacija. Jei slopinamas fermentinis aktyvumas, sumažėja vaistų metabolizmo efektyvumas, atvirkščiai - indukcijos atveju.

Citochromo P450 koncentracija, reduktazės kiekis ir vaisto afinitetas Cyt P450 yra charakteristikos, galinčios keisti biotransformacijos greitį, todėl jos gali sukelti arba slopinti fermentinį aktyvumą ir taip paveikti vaisto metabolizmo greitį, trukmę ir veiksmingumą ...

Fermentų slopinimas yra retesnis, nors kai kurie vaistai gali slopinti kepenų mikrosomų sistemos fermentinį aktyvumą. Fermentinis slopinimas sulėtina medžiagų apykaitą, todėl padidėja pirminio vaisto koncentracija plazmoje ir galiausiai padidėja toksiškumo dažnis.Pastebėta, kad represinė veikla yra procesas, kuris priešingas fermentų indukcijai ir gali sukelti net toksinį poveikį (daugiausia hepatotoksinį poveikį). Poveikis yra toksiškas, nes vaistas nėra metabolizuojamas ir greitai pašalinamas iš organizmo. apyvartoje ilgą laiką.