Glivec - pakuotės lapelis

- Jei esate gydomas nuo Ph + ALL:

Pradinė dozė yra 600 mg, kurią reikia gerti po 6 kapsules vieną kartą per parą.

- Jeigu esate gydomas nuo MSD / MPD:

Pradinė dozė yra 400 mg, kurią reikia gerti po 4 kapsules vieną kartą per parą.

- Jeigu esate gydomas nuo HES / CLE:

Pradinė dozė yra 100 mg, kurią reikia gerti po vieną kapsulę vieną kartą per parą. Atsižvelgdamas į Jūsų atsaką į gydymą, gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg, kurią reikia gerti po 4 kapsules vieną kartą per parą.

- Jei esate gydomas nuo DFSP:

Dozė yra 800 mg per parą (8 kapsulės), kurią reikia gerti po 4 kapsules ryte ir 4 kapsules vakare.

Vartojimas vaikams ir paaugliams

Gydytojas pasakys, kiek Glivec kapsulių duoti vaikui. Vartojamas Glivec kiekis priklausys nuo vaiko būklės, jo svorio ir ūgio. Bendra paros dozė neturi viršyti 800 mg vaikams, sergantiems LML, ir 600 mg vaikams, sergantiems Ph + ALL. Gydymas vaikui gali būti skiriamas vieną kartą per parą arba, jei reikia, paros dozę galima padalyti į dvi dozes (pusę ryto ir pusę vakaro).

Kada ir kaip vartoti Glivec

• Glivec vartokite valgio metu. Tai padės apsaugoti skrandį vartojant Glivec.
• Nurykite visas kapsules užgerdami didele stikline vandens. Neatidarykite ir nesulaužykite kapsulių, nebent jums sunku nuryti (pvz., Vaikams).
• Jei negalite nuryti kapsulių, jas galite atidaryti ir supilti miltelius į stiklinę negazuoto vandens ar obuolių sulčių.
• Jei esate nėščia arba galite pastoti ir bandote atidaryti kapsules, su turiniu turite elgtis atsargiai, kad išvengtumėte sąlyčio su oda ir akimis arba įkvėptų. Atidarę kapsules, nedelsdami nusiplaukite rankas.

Kiek laiko vartoti Glivec

Glivec vartokite kiekvieną dieną tiek laiko, kiek nurodė gydytojas.

Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Glivec dozę

Pavartojus per didelę Glivec dozę

Jei atsitiktinai išgėrėte per daug kapsulių, nedelsdami kreipkitės į gydytoją. Jums gali prireikti medicininės pagalbos. Pasiimkite vaistų dėžutę su savimi.

Pamiršus pavartoti Glivec

• Jei pamiršote dozę, išgerkite ją, kai tik prisiminsite. Tačiau, jei jau beveik laikas vartoti kitą dozę, praleiskite praleistą dozę.
• Tada tęskite įprastą dozę.
• Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.

Šalutinis poveikis Koks yra Glivec šalutinis poveikis

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Paprastai jie yra lengvi ar vidutinio sunkumo.

Kai kurie šalutiniai poveikiai gali būti sunkūs. Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei pasireiškė bet kuris iš šių reiškinių:

Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių) arba dažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):

• Greitas svorio padidėjimas. Glivec gali sukelti vandens susilaikymą organizme (stiprus skysčių susilaikymas).
• Infekcijos požymiai, tokie kaip karščiavimas, stiprus šaltkrėtis, faringitas ar burnos išopėjimas. Glivec gali sumažinti baltųjų kraujo kūnelių skaičių, todėl galite lengviau užsikrėsti infekcijomis.
• Netikėtas kraujavimas ar kraujosruvos (kai nepakenkė sau).

Nedažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių) arba retas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1 000 žmonių):

• Krūtinės skausmas, nereguliarus širdies ritmas (širdies sutrikimų požymiai).
• Kosulys, pasunkėjęs kvėpavimas arba skausmingas kvėpavimas (plaučių sutrikimo požymiai).
• Galvos svaigimas, galvos svaigimas ar alpimas (žemo kraujospūdžio požymiai).
• Pykinimas, apetito praradimas, tamsus šlapimas, odos arba akių pageltimas (kepenų sutrikimo požymiai).
• Bėrimas, paraudusi oda su pūslėmis ant lūpų, akių, odos ar burnos, lupanti oda, karščiavimas, raudonos arba purpurinės dėmės ant odos, niežulys, deginimo pojūtis, pustulinis bėrimas (odos problemų požymiai).
• Stiprus pilvo skausmas, kraujas vemiant, išmatose ar šlapime, juodos išmatos (virškinimo trakto sutrikimų požymiai).
• Žymus šlapimo kiekio sumažėjimas, troškulys (inkstų sutrikimų požymiai).
• Pykinimas, viduriavimas ir vėmimas, pilvo skausmas ar karščiavimas (žarnyno sutrikimo požymiai).
• Stiprus galvos skausmas, galūnių ar veido silpnumas ar paralyžius, neaiški kalba, staigus sąmonės netekimas (nervų sistemos sutrikimų požymiai, pvz., Kraujavimas ar kaukolės / smegenų patinimas).
• Blyškumas, nuovargis ir švokštimas bei tamsios spalvos šlapimas (mažų raudonųjų kraujo kūnelių požymiai).
• Akių skausmas ar regėjimo pablogėjimas, kraujavimas iš akies.
• Klubo skausmas ar sunku vaikščioti.
• Rankų ar kojų pirštų tirpimas ar šaltis (Raynaud sindromo požymiai).
• Staigus odos patinimas ir paraudimas (odos infekcijos, vadinamos celiulitu, požymiai).
• Klausos problemos.
• Raumenų silpnumas ir raumenų spazmai su nenormaliu širdies ritmu (kalio kiekio kraujyje pokyčių požymiai). ? Mėlynės (mėlynės).
• Pilvo skausmas su pykinimu (pykinimas).
• Raumenų spazmai su karščiavimu, raudonai rudu šlapimu, raumenų skausmu ar silpnumu (raumenų problemų požymiai).
• Dubens skausmas, kartais kartu su pykinimu ir vėmimu, netikėtu kraujavimu iš makšties, galvos svaigimu ar alpimu dėl žemo kraujospūdžio (kiaušidžių ir gimdos problemų požymiai).
• Pykinimas, dusulys, nereguliarus širdies plakimas, drumstas šlapimas, nuovargis ir (arba) diskomfortas sąnariuose, susiję su nenormaliais laboratorinių tyrimų rezultatais (pvz., Didelis kalio, šlapimo rūgšties ir kalcio kiekis ir mažas fosforo kiekis kraujyje).

Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis):

• Stiprios plačiai paplitusios odos reakcijos, pykinimo, karščiavimo, padidėjusio tam tikrų tipų baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus arba odos ar akių pageltimo (gelta, t. Y. Kepenų sutrikimo požymiai), kartu su dusuliu, krūtinės skausmu / diskomfortu, reikšmingu sumažėjimu. šlapimo susidarymas ir troškulio jausmas ir kt. (su gydymu susijusios alerginės reakcijos požymiai).

Jei pasireiškia bet kuris iš aukščiau aprašytų poveikių, nedelsdami pasakykite gydytojui.

Kitas šalutinis poveikis gali būti:

Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):

• Galvos skausmas ar nuovargis.
• Pykinimas, vėmimas, viduriavimas ar nevirškinimas.
• Bėrimas.
• Raumenų mėšlungis ar sąnarių, raumenų ar kaulų skausmai.
• Patinimas, pavyzdžiui, aplink kulkšnis ar paburkusios akys.
• Svorio priaugimas.

Jei kuri nors iš šių būklių jus stipriai veikia, pasakykite gydytojui.

Dažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):

• Anoreksija, svorio kritimas ar sutrikęs skonis.
• Jausmas apsvaigęs ar silpnas.
• Miego sutrikimai (nemiga).
• Išskyrimas iš akių su niežuliu, paraudimu ir patinimu (konjunktyvitu), padidėjusiu ašarojimu ar neryškiu regėjimu.
• Kraujavimas iš nosies.
• Pilvo skausmas ar pilvo pūtimas, vidurių pūtimas, rėmuo ar vidurių užkietėjimas.
• Niežėjimas.
• Neįprastas plaukų slinkimas ar retėjimas.
• Rankų ar kojų tirpimas.
• Burnos opos.
• Sąnarių skausmas su patinimu.
• Sausa burna, sausa oda ar sausos akys.
• Odos jautrumo sumažėjimas arba padidėjimas.
• Karščio bangos, šaltkrėtis ar prakaitavimas naktį.

Jei kuri nors iš šių būklių jus stipriai veikia, pasakykite gydytojui.

Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis):

• Rankų ir padų paraudimas ir (arba) patinimas, kurį gali lydėti dilgčiojimas ir skausmingas deginimas.
• Vaikų ir paauglių augimo sulėtėjimas. Jei kuri nors iš šių būklių jus stipriai veikia, pasakykite gydytojui.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. suteikti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

Galiojimo laikas ir išlaikymas

• Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
• Ant dėžutės nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima.
• Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.
• Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
• Nenaudokite, jei pakuotė pažeista arba yra sugadinimo požymių.
• Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.

Glivec sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra imatinibo mezilatas. Kiekvienoje Glivec kapsulėje yra 100 mg imatinibo (mezilato pavidalu).
• Pagalbinės medžiagos yra mikrokristalinė celiuliozė, krospovidonas, magnio stearatas ir bevandenis koloidinis silicio dioksidas. Kapsulės apvalkalą sudaro želatina, geltonasis geležies oksidas (E172) ir titano dioksidas (E171), spausdinimo rašalas - raudonasis geležies oksidas (E172), šelakas, sojos lecitinas.

Glivec išvaizdos ir pakuotės turinio aprašymas

Glivec 100 mg kapsulės yra nuo oranžinės iki pilkšvai oranžinės spalvos ir pažymėtos „NVR SI“. Juose yra nuo baltos iki geltonos spalvos miltelių.

Jie tiekiami pakuotėse po 24, 48, 96, 120 arba 180 kapsulių, tačiau ne visų dydžių pakuotės gali būti tiekiamos šalyje

Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.

01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

GLIVEC 100 mg kietos kapsulės

▼ Vaistas turi būti papildomai stebimas. Tai leis greitai nustatyti naują saugos informaciją. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Informacijos, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, rasite 4.8 skyriuje.

02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 100 mg imatinibo (mezilato pavidalu).

Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.

03.0 FARMACINĖ FORMA

Kieta kapsulė

Baltos arba geltonos spalvos milteliai oranžinėje arba pilkai oranžinėje nepermatomoje kapsulėje, pažymėta „NVR SI“.

04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA

04.1 Terapinės indikacijos

Glivec skirtas gydyti

• suaugusiems ir vaikams, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos chromosomų (bcr-abl) teigiama (Ph +) lėtinė mieloidinė leukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nelaikoma pirmos eilės gydymu.

• suaugusiems ir vaikams, sergantiems lėtine Ph + LML faze po nesėkmingo gydymo alfa interferonu arba pagreitintos fazės ar sprogimo krizės.

• suaugusiems ir vaikams, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos chromosomų teigiama ūminė limfoblastinė leukemija (Ph + ALL), papildyta chemoterapija.

• suaugusiems pacientams, kuriems yra recidyvuojantis arba atsparus Ph + ALL monoterapija.

• suaugusiems pacientams, sergantiems mielodisplastinėmis / mieloproliferacinėmis ligomis (MDS / MPD), susijusiais su trombocitų augimo faktoriaus receptoriaus (PDGFR) geno pertvarkymu.

• suaugusiems pacientams, kuriems yra pažengęs hipereozinofilinis sindromas (HES) ir (arba) lėtinė eozinofilinė leukemija (CEL), kuriems yra FIP1L1-PDGFRα pertvarkymas.

Glivec poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas.

Glivec yra skirtas

• suaugusių pacientų, sergančių neišgydomais ir (arba) metastazavusiais piktybiniais virškinimo trakto stromos navikais (GIST), gydymas, teigiamas rinkinys (CD 117).

• pagalbinis suaugusių pacientų, kuriems yra didelė recidyvo rizika po KIT teigiamų GIST (CD 117), gydymas. Pacientams, kuriems yra maža arba labai maža atkryčio rizika, neturėtų būti skiriamas adjuvantinis gydymas.

• gydyti suaugusius pacientus, kuriems yra neišgydoma dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP), ir suaugusius pacientus, kuriems yra recidyvuojanti ir (arba) metastazavusi DFSP, kuriems negalima atlikti operacijos.

Suaugusiems ir vaikams Glivec veiksmingumas grindžiamas bendromis hematologinėmis ir citogenetinėmis reakcijomis ir LML išgyvenimo be ligos progresavimo vertėmis, hematologinio ir citogenetinio atsako reikšmėmis Ph + ALL, MDS / MPD, hematologinio atsako vertėmis. HES / CLE ir apie objektyvius atsako dydžius suaugusiems pacientams, kurių GIST ir DFSP yra nerezektuojami ir (arba) metastazavę, o išgyvenamumas be recidyvų gydant adjuvantinį GIST. Patirtis vartojant Glivec pacientams, sergantiems MDS / MPD, susijusiu su PDGFR genu ribotas (žr. 5.1 skyrių). Nėra kontroliuojamų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar padidėjusį išgyvenimą šioms ligoms, išskyrus tuos, kurie buvo atlikti naujai diagnozuotoje lėtinės fazės LML.

04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Terapiją gali pradėti gydytojas, turintis patirties gydant pacientus, kuriems yra hematologinių navikų ir piktybinių sarkomų.

Nustatytą dozę reikia vartoti per burną, valgio metu ir užgeriant dideliu stikline vandens, kad sumažėtų virškinimo trakto dirginimo rizika. 800 mg per parą reikia vartoti po 400 mg du kartus per parą, ryte ir vakare. Pacientams (vaikams), kurie negali nuryti kapsulių, turinį galima praskiesti stikline negazuoto vandens arba obuolių sulčių. Kadangi tyrimai su gyvūnais parodė toksinio poveikio reprodukcijai požymius ir galimas pavojus žmogaus vaisiui nežinomas, vaisingo amžiaus moterys, atidarančios kapsules, turi atsargiai elgtis su turiniu ir vengti patekimo į akis ar įkvėpti (žr. 4.6 skyrių). iš karto po atidarytų kapsulių apdorojimo.

Dozavimas LML suaugusiems pacientams

Suaugusiems pacientams, sergantiems lėtine LML faze, rekomenduojama Glivec dozė yra 400 mg per parą. LML yra apibrėžiamas kaip lėtinis, kai tenkinami visi šie kriterijai: kraujas ir kaulų čiulpai sprogo periferinis kraujas bazofilų trombocitai> 100 x 109 / l.

Pagreitintos fazės suaugusiems pacientams rekomenduojama Glivec dozė yra 600 mg per parą. Pagreitinta fazė apibrėžiama esant bet kuriam iš šių požymių: kraujo ar kaulų čiulpų sprogimai ≥15%, bet

Suaugusiems pacientams, sergantiems sprogimo krize, rekomenduojama Glivec dozė yra 600 mg per parą. Sprogimo krizę apibūdina kraujo ar kaulų čiulpų sprogimai ≥ 30% arba kita ekstramedulinė liga, išskyrus hepatosplenomegaliją.

Gydymo trukmė: Klinikinių tyrimų metu gydymas Glivec buvo tęsiamas iki ligos progresavimo. Gydymo nutraukimo poveikis pasiekus visišką citogenetinį atsaką netirtas.

Dozę galima padidinti nuo 400 mg iki 600 mg arba 800 mg pacientams, sergantiems lėtinės fazės liga, arba nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg (skiriama po 400 mg du kartus per parą) pacientams, sergantiems lėtinės fazės liga. sunkių nepageidaujamų reakcijų į vaistą nebuvimas ir sunki neutropenija ar trombocitopenija, nesusijusi su leukemija tokiomis sąlygomis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); patenkinamo hematologinio atsako nepasiekimas praėjus mažiausiai 3 gydymo mėnesiams; citogenetinio atsako nepasiekimas po 12 mėnesių gydymo; arba anksčiau gauto hematologinio ir (arba) citogenetinio atsako praradimas. Pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepadidėja dozė, atsižvelgiant į tai, kad vartojant didesnes dozes gali padidėti nepageidaujamų reakcijų dažnis.

Dozavimas vaikams, sergantiems LML

Dozavimas vaikams turi būti apskaičiuojamas pagal kūno paviršiaus plotą (mg / m2). Vaikams, sergantiems lėtine ir pažengusia LML stadija, rekomenduojama vartoti 340 mg / m2 paros dozę (neviršyti bendros 800 mg dozės). Visą paros dozę galima vartoti kaip vieną dozę arba padalyti į dvi dozes: vieną ryte ir vieną vakare. Šiuo metu dozavimo rekomendacijos yra pagrįstos ribotu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). duomenys apie vaikų iki 2 metų gydymą.

Jei nėra sunkių nepageidaujamų reakcijų į vaistą ir sunkios neutropenijos ar trombocitopenijos, nesusijusios su leukemija, vaikų populiaciją galima padidinti nuo 340 mg / m2 iki 570 mg / m2 (neviršyti bendros 800 mg dozės). tokiomis aplinkybėmis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); patenkinamo hematologinio atsako nepasiekimas praėjus mažiausiai 3 gydymo mėnesiams, citogenetinio atsako nepasiekimas po 12 gydymo mėnesių; arba anksčiau gautų hematologinių ir (arba) Padidinus dozę, pacientus reikia atidžiai stebėti, atsižvelgiant į galimą didesnį nepageidaujamų reakcijų dažnumą vartojant didesnes dozes.

Ph + ALL dozavimas suaugusiems pacientams

Suaugusiems pacientams, sergantiems Ph + ALL, rekomenduojama Glivec dozė yra 600 mg per parą. Hematologai, turintys patirties gydant šią ligą, turi prižiūrėti gydymą visais gydymo etapais.

Gydymo tvarkaraštis: Remiantis turimais duomenimis, įrodyta, kad Glivec yra veiksmingas ir saugus, kai jis skiriamas 600 mg per parą kartu su chemoterapija indukcijos, konsolidacijos ir palaikomosios fazės metu (žr. 5.1 skyrių). naujai diagnozuotas Ph + ALL Gydymo Glivec trukmė gali skirtis priklausomai nuo pasirinkto gydymo režimo, tačiau paprastai ilgesnis Glivec poveikis buvo pasiektas geresnių rezultatų.

Suaugusiems pacientams, sergantiems recidyvuojančiu ar atspariu Ph + ALL, Glivec monoterapija 600 mg per parą yra saugi, veiksminga ir gali būti skiriama iki ligos progresavimo.

Ph + ALL dozavimas vaikams

Dozavimas vaikams turi būti apskaičiuojamas pagal kūno paviršiaus plotą (mg / m2). Vaikams, sergantiems Ph + ALL, rekomenduojama paros dozė yra 340 mg / m2 (neviršijant bendros 600 mg dozės).

Dozavimas MDS / MPD

Suaugusiems pacientams, sergantiems MDS / MPD, rekomenduojama Glivec dozė yra 400 mg per parą.

Gydymo trukmė: vienintelio iki šiol atlikto klinikinio tyrimo metu gydymas Glivec buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Analizės metu vidutinė gydymo trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos - 60 mėnesių).

Dozavimas HES / CLE

Suaugusiems pacientams, sergantiems HES / LEL, rekomenduojama Glivec dozė yra 100 mg per parą.

Nesant nepageidaujamų reakcijų į vaistą, galima apsvarstyti galimybę padidinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei vertinimai rodo nepakankamą terapinį atsaką.

Gydymas turi būti tęsiamas tol, kol pacientas iš to gauna naudos.

Dozavimas GIST

Suaugusiems pacientams, kuriems yra nepašalinamas ir (arba) metastazavęs piktybinis VTSN, rekomenduojama Glivec dozė yra 400 mg per parą.

Duomenų apie dozės padidinimo nuo 400 mg iki 600 mg arba 800 mg poveikį pacientams, kurie pereina prie mažesnės dozės, yra nedaug (žr. 5.1 skyrių).

Gydymo trukmė: Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo GIST pacientai, gydymas Glivec buvo tęsiamas iki ligos progresavimo. Analizės metu gydymo trukmė buvo vidutiniškai 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Poveikio nutraukimo poveikis nebuvo ištirtas.

Suaugusiems pacientams, sergantiems GIST, po rezekcijos rekomenduojama Glivec dozė pagalbiniam gydymui yra 400 mg per parą. Optimali adjuvantinio gydymo trukmė dar nenustatyta. Klinikinio tyrimo, patvirtinančio šią indikaciją, gydymo trukmė buvo 36 mėnesiai (žr. 5.1 skyrių).

Dozavimas DFSP

Suaugusiems pacientams, sergantiems DFSP, rekomenduojama Glivec dozė yra 800 mg per parą.

Dozės koregavimas nepageidaujamų reakcijų atveju

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos

Jei vartojant Glivec atsiranda nehematologinė nepageidaujama reakcija, gydymą reikia nutraukti, kol įvykis išnyks.Po to gydymą galima atnaujinti, atsižvelgiant į pradinį įvykio sunkumą.

Jei bilirubino koncentracija padidėja daugiau nei 3 kartus viršijant institucinę viršutinę normos ribą arba kepenų transaminazių koncentracija yra didesnė nei 5 kartus didesnė už IULN ribą, Glivec vartojimą reikia nutraukti tol, kol bilirubino kiekis vėl sumažės iki 1,5 karto. IULN riba ir transaminazių koncentracija yra mažesnė nei 2,5 karto didesnė už IULN ribą. Gydymą Glivec galima tęsti mažinant paros dozę. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 400 iki 300 mg arba nuo 600 iki 400 mg, arba nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams - nuo 340 iki 260 mg / m2 per parą.

Nepageidaujamos hematologinės reakcijos

Esant sunkiai neutropenijai ir trombocitopenijai, rekomenduojama sumažinti dozę arba nutraukti gydymą, kaip nurodyta toliau esančioje lentelėje.

Specialios pacientų kategorijos

Vaikų vartojimas: vaikų, sergančių LML, jaunesnių nei 2 metų ir vaikų, sergančių Ph + ALL, jaunesnių nei 1 metų patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Patirtis vaikams, sergantiems MDS / MPD, DFSP, GIST ir sergantiems HES / LEC, yra labai ribotas.

Klinikinių tyrimų metu nebuvo nustatytas imatinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams, sergantiems MDS / MPD, DFSP, GIST ir HES / CEL. Šiuo metu turimi paskelbti duomenys yra apibendrinti 5.1 skyriuje, tačiau negali būti jokių rekomendacijų dėl dozavimo .

Kepenų nepakankamumas: imatinibą daugiausia metabolizuoja kepenys. Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, reikia skirti mažiausią rekomenduojamą 400 mg paros dozę. Jei netoleruojate, dozę galima sumažinti (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimo klasifikacija:

ULN = viršutinė įstaigos normos riba

AST = aspartato aminotransferazė

Inkstų nepakankamumas: Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems atliekama dializė, pradinė dozė turi būti mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau tokiems pacientams rekomenduojama būti atsargiems. Jei netoleruojate, dozę galima sumažinti. Jei toleruojama, dozę galima padidinti dėl nepakankamo veiksmingumo (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senesni žmonės: imatinibo farmakokinetika senyviems žmonėms nebuvo specialiai ištirta. Suaugusiems pacientams klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20% 65 metų ir vyresnių pacientų, reikšmingų su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų nepastebėta. Senyviems žmonėms specialių dozavimo rekomendacijų nereikia.

04.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės

Kai Glivec vartojamas kartu su kitais vaistais, galima vaistų sąveika. Glivec reikia vartoti atsargiai kartu su proteazės inhibitoriais, azoliniais priešgrybeliniais vaistais, kai kuriais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), CYP3A4 substratais su siauru terapiniu langu (pvz., Ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfentaniliu, terfenadinu, bortezomibu). , docetakselio, chinidino) arba varfarino ir kitų kumarino darinių (žr. 4.5 skyrių).

Kartu vartojant imatinibą ir vaistinius preparatus, kurie sukelia CYP3A4 (pvz., Deksametazoną, fenitoiną, karbamazepiną, rifampiciną, fenobarbitalį arHypericum perforatum(taip pat žinomas kaip jonažolė) gali žymiai sumažinti Glivec ekspoziciją, todėl gali padidėti nesėkmingo gydymo rizika, todėl reikėtų vengti kartu vartoti stiprių CYP3A4 induktorių ir imatinibo (žr. 4.5 skyrių).

Hipotiroidizmas

Buvo pranešta apie klinikinius hipotirozės atvejus pacientams, kuriems buvo sutrikusi skydliaukės veikla, kuriems gydymo Glivec metu buvo pakeistas levotiroksinas (žr. 4.5 skyrių). Tokiems pacientams reikia atidžiai stebėti skydliaukę stimuliuojančio hormono (TSH) kiekį.

Toksinis poveikis kepenims

Glivec metabolizmas daugiausia vyksta kepenyse ir tik 13% jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (lengva, vidutinio sunkumo ar sunki), reikia atidžiai stebėti periferinio kraujo tyrimus ir kepenų fermentus (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius) ). Nustatyta, kad pacientams, sergantiems GIST, gali atsirasti metastazių kepenyse, dėl kurių gali sutrikti kepenys.

Vartojant imatinibą, buvo pastebėta kepenų pažeidimo atvejų, įskaitant kepenų nepakankamumą ir kepenų nekrozę. Kai imatinibas derinamas su didelėmis chemoterapijos dozėmis, buvo pranešta apie sunkių kepenų reakcijų padažnėjimą. Kepenų funkciją reikia atidžiai stebėti tais atvejais, kai imatinibas derinamas su chemoterapijos schemomis, kurios taip pat žinomos kaip susijusios su kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Skysčių kaupimas

Apie 2,5% Glivec gydytų naujai diagnozuotų LML sergančių pacientų buvo pranešta apie sunkų skysčių susilaikymą (pleuros išsiskyrimą, edemą, plaučių edemą, ascitą, paviršinę edemą). Todėl labai rekomenduojama reguliariai sverti pacientus. Netikėtai greitą svorio padidėjimą reikia atidžiai ištirti ir prireikus imtis tinkamos palaikomosios priežiūros ir terapinių priemonių. Klinikinių tyrimų metu šie reiškiniai dažniau pasitaiko vyresnio amžiaus žmonėms ir tiems, kurie anksčiau sirgo širdies ligomis, todėl pacientams, kurių širdies funkcija sutrikusi, reikia būti atsargiems.

Pacientai, sergantys širdies liga

Pacientus, sergančius širdies ligomis, širdies nepakankamumo rizikos veiksniais ar buvusį inkstų nepakankamumą, reikia atidžiai stebėti, o visus pacientus, kuriems yra širdies ar inkstų nepakankamumo požymių ar simptomų, įvertinti ir gydyti.

Pacientams, sergantiems hipereozinofiliniu sindromu (HES), kuriems yra slapta HES ląstelių infiltracija miokarde, pavieniai kardiogeninio šoko / kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo atvejai buvo susiję su HES ląstelių degranuliacija netrukus po gydymo imatinibu pradžios. Buvo pranešta, kad būklė yra grįžtama vartojant sistemiškai steroidus, atliekant hemodinamines palaikomąsias priemones ir laikinai nutraukus imatinibo vartojimą. Kadangi vartojant imatinibą nepageidaujamų širdies reiškinių buvo pranešta nedažnai, prieš pradedant gydymą, reikia atidžiai apsvarstyti gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykį HES / LEL sergančių pacientų populiacijoje.

Mielodisplastinės / mieloproliferacinės ligos su PDGFR genų pertvarkymu gali būti susijusios su padidėjusiu eozinofilų kiekiu. Todėl pacientams, sergantiems HES / CEL ir pacientams, sergantiems MDS / MPD, susijusiais su padidėjusiu eozinofilų kiekiu, prieš skiriant imatinibą reikia apsvarstyti kardiologo įvertinimą, echokardiogramą ir troponino kiekio serume nustatymą. gydymo pradžioje, vieną ar dvi savaites kartu su „gydymo pradžia“ reikia apsvarstyti periodinę kardiologo kontrolę ir profilaktinį sisteminių steroidų (1–2 mg / kg) vartojimą.

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Atliekant tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo neišoperuojamas ir (arba) metastazavęs GIST, buvo pranešta apie kraujavimą iš virškinimo trakto ir naviko viduje (žr. 4.8 skyrių). Remiantis turimais duomenimis, nenustatyta jokių predisponuojančių veiksnių (pvz., Naviko dydžio, naviko vietos, krešėjimo pakitimų), dėl kurių pacientams, sergantiems GIST, kyla didesnė abiejų tipų kraujavimo rizika. Kadangi padidėjęs kraujagyslių kiekis ir polinkis į kraujavimą yra GIST pobūdžio ir klinikinės eigos dalis, visiems pacientams turėtų būti taikoma bendra medicinos praktika ir kraujavimo stebėjimo bei gydymo procedūros.

Be to, pranešus apie vaistinio preparato patekimą į rinką pacientams, sergantiems LML, ŪLL ir kitomis ligomis (žr. 4.8 skyrių), pranešta apie antralinę skrandžio kraujagyslių ektasiją (GAVE), retą kraujavimo iš virškinimo trakto priežastį (žr. 4.8 skyrių).

Naviko lizės sindromas

Dėl galimo naviko lizės sindromo (TLS) atsiradimo prieš pradedant gydyti Glivec, rekomenduojama ištaisyti kliniškai reikšmingą dehidrataciją ir gydyti didelį šlapimo rūgšties kiekį (žr. 4.8 skyrių).

Laboratorinė analizė

Gydymo Glivec metu reguliariai atlikite išsamų kraujo tyrimą. LML sergančių pacientų gydymas Glivec buvo susijęs su neutropenija ar trombocitopenija. Tačiau šių citopenijų atsiradimas tikriausiai yra susijęs su gydomos ligos stadija ir buvo dažnesnis pacientams, sergantiems pagreitintos fazės LML ar blastine krize, nei pacientams, sergantiems lėtine LML faze. Gydymą Glivec galima nutraukti arba sumažinti dozę, kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.

Glivec gydomiems pacientams reikia reguliariai tikrinti kepenų funkciją (transaminazės, bilirubinas, šarminė fosfatazė).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, imatinibo ekspozicija plazmoje yra didesnė nei nustatyta pacientams, kurių inkstų funkcija normali, galbūt dėl ​​padidėjusio alfa rūgšties glikoproteino (AGP) - baltymo, prie kurio jungiasi imatinibas - koncentracijos. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia skirti mažiausią pradinę dozę. Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, reikia gydyti atsargiai. Jei netoleruojama, dozę galima sumažinti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Ilgalaikis gydymas imatinibu gali būti susijęs su kliniškai reikšmingu inkstų funkcijos sumažėjimu. Todėl prieš pradedant gydymą imatinibu reikia įvertinti inkstų funkciją ir atidžiai stebėti gydymo metu, ypač atkreipiant dėmesį į tuos pacientus, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimo rizikos veiksnių. Jei pastebima inkstų funkcija, ji turi būti tinkamai valdoma ir gydoma laikantis standartinių gydymo gairių. .

Vaikų populiacija

Buvo pranešta apie imatinibu gydomų vaikų ir paauglių augimo sulėtėjimo atvejus. Ilgalaikis ilgalaikio gydymo imatinibu poveikis vaikų augimui nežinomas. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti imatinibą vartojančių vaikų augimą (žr. 4.8 skyrių).

04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos

Veikliosios medžiagos, kurios gali padidinti imatinibo koncentraciją plazmoje:

Medžiagos, slopinančios citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., Proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, lopinaviras / ritonaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras; azoliniai priešgrybeliniai vaistai, įskaitant ketokonazolą, itolidrakonazolą, kai kuriuos makriconikono, pvz. (klaritromicinas ir telitromicinas) gali sumažinti metabolizmą ir padidinti imatinibo koncentraciją. Vartojant kartu su viena ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus) doze, sveikų asmenų organizme imatinibo ekspozicija žymiai padidėjo (imatinibo Cmax ir AUC vertės padidėjo atitinkamai 26% ir 40%). Glivec reikia vartoti atsargiai kartu su CYP3A4 inhibitorių šeima.

Veikliosios medžiagos, galinčios sumažinti imatinibo koncentraciją plazmoje:

Medžiagos, skatinančios CYP3A4 aktyvumą (pvz., Deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas arbaHypericum perforatum(taip pat žinomas kaip jonažolė) gali žymiai sumažinti Glivec ekspoziciją, todėl gali padidėti gydymo nesėkmės rizika. Iš anksto gydant kartotinėmis 600 mg rifampicino dozėmis, po to vieną kartą vartojant 400 mg Glivec, sumažėjo Cmax ir AUC (0-∞) ne mažiau kaip 54% ir 74%, palyginti su jų vertėmis be gydymo rifampicinu. Panašūs rezultatai buvo pastebėti pacientams, sergantiems piktybine glioma, gydytiems Glivec, vartojantiems fermentus sukeliančius vaistus nuo epilepsijos (EIAED), tokius kaip karbamazepinas, okskarbazepinas Imatinibo plazmos AUC sumažėjo 73%, palyginti su pacientais, kurie nebuvo gydomi EIAED. Reikia vengti kartu vartoti rifampicino ar stiprių CYP3A4 induktorių ir imatinibo.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti Glivec

Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) vidutines Cmax ir AUC reikšmes atitinkamai 2–3 ir 3,5 karto, o tai rodo, kad „imatinibas slopina CYP3A4. Todėl rekomenduojama būti atsargiems, kai Glivec skiriamas kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis langas yra artimas ( pvz., ciklosporinas, pimozidas, takrolimuzas, sirolimuzas, ergotaminas, diergotaminas, fentanilis, alfentanilis, terfenadinas, bortezomibas, docetakselis ir chinidinas). Glivec gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistų (pvz., benzidodiazolo-triazolo) koncentraciją plazmoje, HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, pvz., Statinai ir kt.).

Dėl žinomos padidėjusios kraujavimo rizikos vartojant imatinibą (pvz., Kraujavimą), pacientams, kuriems reikia antikoaguliantų, vietoj kumarino darinių, tokių kaip varfarinas, turėtų būti skiriamas standartinis arba mažos molekulinės masės heparinas.

In vitro Glivec slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą esant tokioms koncentracijoms, kurios turi įtakos CYP3A4 aktyvumui. 400 mg imatibibo du kartus per parą slopina metoprololio metabolizmą, susijusį su CYP2D6, ir AUC padidėja maždaug 23% (90 % PI [1,16-1,30]). Dozės koreguoti nereikia, kai imatinibo vartojama kartu su CYP2D6 substratais, tačiau atsargiai rekomenduojama vartoti CYP2D6 substratus, kurių terapinis langas yra siauras, pvz., Metoprololio. Pacientams, gydomiems metoprololiu, reikia apsvarstyti klinikinį stebėjimą.

In vitroGlivec slopina paracetamolio O-gliukuronizaciją, kurio Ki vertė yra 58,5 mikromolio / l. Šio slopinimo nepastebėta in vivopavartojus 400 mg Glivec ir 1000 mg paracetamolio. Didesnės Glivec ir paracetamolio dozės netirtos.

Todėl kartu vartojant dideles Glivec ir paracetamolio dozes reikia būti atsargiems.

Pacientams, sergantiems skydliaukės ligomis, vartojantiems levotiroksiną, kartu vartojant Glivec, levotiroksino ekspozicija plazmoje gali sumažėti (žr. 4.4 skyrių). Todėl rekomenduojama būti atsargiems. Tačiau stebimos sąveikos mechanizmas šiuo metu nežinomas.

Yra klinikinės patirties, kai Glivec skiriamas kartu su chemoterapija pacientams, sergantiems Ph + ALL (žr. 5.1 skyrių), tačiau vaistų sąveika tarp imatinibo ir chemoterapijos schemų nėra visiškai apibūdinta. Gali padidėti nepageidaujamų imatinibo reiškinių, tokių kaip toksinis poveikis kepenims, kaulų čiulpų slopinimas ar kiti, ir buvo pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazę, gali padidėti toksinis poveikis kepenims (žr. 4.8 skyrių). Todėl Glivec kartu vartojant reikia imtis ypatingų atsargumo priemonių.

04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingoms moterims reikia patarti, kad gydymo metu reikia naudoti veiksmingą kontracepciją.

Nėštumas

Duomenų apie imatinibo vartojimą nėščioms moterims yra nedaug. Tačiau tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), o galimas pavojus vaisiui nežinomas. Glivec nėštumo metu vartoti negalima. Nebent tai yra absoliučiai būtina. nėštumą, informuokite pacientą apie galimą pavojų vaisiui.

Maitinimo laikas

Informacija apie imatinibo pasiskirstymą motinos piene yra ribota. Dviejų slaugančių moterų vertinimai parodė, kad imatinibas ir jo aktyvus metabolitas gali patekti į motinos pieną. Nustatytas vieno paciento pieno ir plazmos santykis - 0,5 imatinibo ir 0,9 metabolito, o tai rodo didesnį metabolito pasiskirstymą piene. Atsižvelgiant į bendrą imatinibo ir metabolito koncentraciją bei didžiausią kūdikių paros pieno suvartojimą, atrodo, kad bendra ekspozicija yra maža (maždaug 10% terapinės dozės). Tačiau kadangi mažos dozės poveikis kūdikiams yra nežinoma, imatinibą vartojančios moterys neturėtų žindyti.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių). Tyrimų su Glivec gydomais pacientais neatlikta, kad būtų galima įvertinti jo poveikį vaisingumui ir spermatogenezei.Ligoniai, susirūpinę dėl savo vaisingumo gydymo Glivec metu, turėtų pasitarti su gydytoju.

04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientus reikia įspėti, kad gydymo imatinibu metu gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis, pvz., Galvos svaigimas, neryškus matymas ar mieguistumas. Todėl rekomenduojama vairuoti transporto priemones ir valdyti mechanizmus atsargiai.

04.8 Nepageidaujamas poveikis

Pacientams, sergantiems pažengusiu vėžiu, gali būti daug neaiškių klinikinių būklių, dėl kurių sunku įvertinti nepageidaujamų reakcijų priežastis, atsižvelgiant į įvairius simptomus, susijusius su pagrindine liga, jos progresavimą ir kartu vartojamą daugybę vaistų.

LML klinikinių tyrimų metu vaisto nutraukimas dėl su vaistais susijusių nepageidaujamų reakcijų buvo pastebėtas 2,4% naujai diagnozuotų pacientų, 4% pacientų, sergančių pažengusia lėtine faze po nesėkmingo gydymo interferonu, 4% pacientų, sergančių pažengusia lėtine faze. pagreitėjusioje fazėje, kai gydymas interferonu buvo nutrauktas, ir 5% pacientų, sergančių blastine krize, po gydymo interferonu nesėkmės. GIST tyrimuose vaisto vartojimas buvo nutrauktas 4% pacientų dėl su vaistais susijusių nepageidaujamų reakcijų.

Nepageidaujamos reakcijos buvo panašios pagal visas indikacijas, išskyrus dvi išimtis. LML sergantiems pacientams buvo pastebėtas didesnis kaulų čiulpų slopinimas nei GIST pacientams, o tai greičiausiai dėl pagrindinės ligos. Tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems nebuvo pašalintas ir (arba) metastazavęs GIST, 7 pacientams (5%) pasireiškė CTC 3/4 laipsnio GI kraujavimas (3 pacientai), kraujavimas iš naviko (3 pacientai) arba abu (1 pacientas). Kraujavimo iš virškinimo trakto priežastis galėjo būti GI navikų vieta (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas iš virškinimo trakto ir kraujavimas iš naviko gali būti sunkus ir kartais mirtinas. Dažniausios (≥ 10%) su vaistais susijusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta abiejų sutrikimų atvejais, buvo lengvas pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir bėrimas. Visuose tyrimuose dažniausiai nustatyta paviršinė edema, visų pirma apibūdinama kaip periorbitalinė ar apatinių galūnių edema. Tačiau šios edemos retai būdavo sunkios ir jas galima gydyti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis arba sumažinus Glivec dozę.

Kai pacientams, sergantiems Ph + ALL, imatinibas buvo derinamas su didele chemoterapijos doze, buvo pastebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, padidėjęs transaminazių kiekis ir hiperbilirubinemija. Atsižvelgiant į ribotą saugumo informaciją, nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos iki šiol pranešta vaikams, atitinka saugumo profilį, nustatytą suaugusiems Ph + ALL pacientams. Saugos informacija vaikams, sergantiems Ph + ALL, yra labai ribota, tačiau naujų saugumo problemų nenustatyta.

Įvairios nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip pleuros išsiskyrimas, ascitas, plaučių edema ir greitas svorio padidėjimas su paviršine edema arba be jos, gali būti bendrai apibūdinamos kaip „skysčių susilaikymas“. Šios reakcijos paprastai gali būti valdomos laikinai atsisakant Glivec ir diuretikų bei kitų tinkamų palaikomųjų terapinių priemonių. Tačiau kai kurios iš šių reakcijų gali būti sunkios arba pavojingos gyvybei, o keli sprogimo krize sergantys pacientai mirė, susidarę sudėtingą klinikinį vaizdą apie pleuros ertmę, stazinį širdies nepakankamumą ir inkstų nepakankamumą. Klinikinių tyrimų, atliktų su vaikais, metu neatsirado jokio ypatingo saugumo aspekto.

Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta daugiau nei vienu pavieniu atveju, išvardytos žemiau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnio kategorijos apibrėžiamos taip: labai dažni (≥1 / 10), dažni (≥1 / 100,

Kiekvienoje dažnio klasėje nepageidaujami reiškiniai išvardyti pagal dažnumo eilutę, dažniausiai pasireiškiantys pirmiausia.

Nepageidaujamos reakcijos ir jų dažnis parodytas 1 lentelėje.

1 lentelė Nepageidaujamų reakcijų santrauka

* Šio tipo reakcijos daugiausia buvo gautos po Glivec patekimo į rinką. Tai spontaniški pranešimai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešta vykstančiuose tyrimuose, išplėstinės prieigos programose, klinikinės farmakologijos tyrimuose ir nepatvirtintų indikacijų tiriamuosiuose tyrimuose. nežinomo dydžio populiacijos, ne visada įmanoma patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo ekspozicija.

1 Pneumonija dažniausiai pasireiškė pacientams, sergantiems pažengusia LML ir pacientams, sergantiems GIST.

2 Galvos skausmas dažniau pasireiškė GIST sergantiems pacientams.

3 Remiantis paciento metais, širdies reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, buvo pastebėti dažniau pacientams, sergantiems pažengusia LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML.

4 Paraudimas buvo dažnesnis pacientams, sergantiems GIST, o kraujavimas (hematoma, kraujavimas) buvo dažnesnis pacientams, sergantiems GIST ir pažengusia LML (LML-AP ir LML-BC).

5 Pleuros efuzija dažniau pasireiškė pacientams, sergantiems GIST ir pažengusia LML (CML-AP ir CML-BC), nei pacientams, sergantiems lėtine LML.

6 + 7 Dažniausiai pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto buvo pastebėti pacientams, sergantiems GIST.

Buvo pranešta apie kai kuriuos mirtinus kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejus.

Skeleto ir raumenų skausmas ir su juo susiję reiškiniai dažniau buvo stebimi LML sergantiems pacientams nei GIST sergantiems pacientams.

Buvo pranešta apie mirtinus atvejus pacientams, sergantiems pažengusia liga, sunkiomis infekcijomis, sunkia neutropenija ir kitomis sunkiomis ligomis.

Laboratorinių tyrimų anomalijos:

Hematologija

LML sergantiems pacientams citopenijos, ypač neutropenija ir trombocitopenija, buvo dažni visuose tyrimuose, nurodant didesnį dažnį vartojant dideles ≥ 750 mg dozes (I fazės tyrimas). Tačiau nustatyta, kad citopenijos pasireiškimas taip pat aiškiai priklauso nuo ligos stadija, neutropenijos dažnis (ANC)

Tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo neišgydomas ir (arba) metastazavęs GIST, atveju 3 ir 4 laipsnio anemija buvo nustatyta atitinkamai 5,4% ir 0,7% pacientų, kurie bent kai kuriems iš šių pacientų galėjo būti susiję su kraujavimu iš virškinimo trakto ar naviko. 3 ir 4 laipsnio neutropenija buvo stebėta atitinkamai 7,5% ir 2,7% pacientų, o 3 laipsnio trombocitopenija - 0,7% pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė 4 laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (leukocitų) ir neutrofilų skaičius dažniausiai pasireiškė per pirmąsias šešias gydymo savaites. gydymo, o po to vertės išlieka gana stabilios.

Biochemija

LML sergantiems pacientams buvo pastebėtas sunkus 3 ar 4 laipsnio transaminazių (alanino aminotransferazės) ir 4,8% 3 ar 4 laipsnio aspartato aminotransferazės (AST) padidėjimas.

Buvo citolitinio ir cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų; kai kurių iš jų rezultatas buvo mirtinas, įskaitant vieną pacientą, kuris buvo gydomas didelėmis paracetamolio dozėmis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą.

04.9 Perdozavimas

Patirtis vartojant didesnes nei rekomenduojama terapines dozes yra ribota. Pavieniai Glivec perdozavimo atvejai buvo aprašyti spontaniškai ir literatūroje. Perdozavimo atveju pacientą reikia stebėti ir jam skirti tinkamą simptominį gydymą. atvejų buvo „patobulinta“ arba „pataisyta“. Buvo pranešta apie toliau nurodytus reiškinius skirtingais dozių intervalais:

Suaugusiųjų populiacija

1200-1600 mg (gydymo trukmė svyruoja nuo 1 iki 10 dienų): pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas.

1800-3200 mg (iki 3200 mg per parą 6 dienas): silpnumas, mialgija, padidėjęs kreatinino fosfokinazės kiekis, padidėjęs bilirubino kiekis, virškinimo trakto skausmas.

6400 mg (vienkartinė dozė): Literatūroje aprašytas atvejis, kai pacientas skundžiasi pykinimu, vėmimu, pilvo skausmu, karščiavimu, veido patinimu, sumažėjusiu neutrofilų skaičiumi, padidėjusiu transaminazių kiekiu.

8-10 g (vienkartinė dozė): buvo pranešta apie vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.

Vaikų populiacija

Vienam 3 metų vaikui, vartojusiam vieną 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų vaikui, vartojusiam vieną 980 mg dozę, sumažėjo baltųjų kraujo kūnelių skaičius ir viduriavimas.

Perdozavimo atveju pacientą reikia stebėti ir jam skirti tinkamą palaikomąjį gydymą.

05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

05.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - baltymų tirozinkinazės inhibitorius, ATC kodas - L01XE01

Veiksmo mechanizmas

Imatinibas yra maža baltymų tirozinkinazės inhibitoriaus molekulė, stipriai slopinanti Bcr-Abl tirozinkinazės, taip pat kelių tirozinkinazės receptorių aktyvumą: rinkinys, kamieninių ląstelių faktoriaus (SCF) receptorius, užkoduotas proto onkogeno c-Kit , diskoidino domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorius (CSF-1R) ir trombocitų augimo faktoriaus alfa ir beta receptorius (PDGFR-alfa ir PDGFR beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių įvykius, kuriuos sukelia aktyvinimas šios receptorių kinazės.

Farmakodinaminis poveikis

Imatinibas yra baltymų tirozinkinazės inhibitorius, stipriai slopinantis Bcr-Abl tirozinkinazę. in vitro, ląstelių lygiu e in vivo. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir sukelia apoptozę Bcr-Abl teigiamose ląstelių linijose ir šviežiose leukemijos ląstelėse iš Filadelfijos chromosomų teigiamos LML ir ūminės limfoblastinės leukemijos (ALL) pacientų.

In vivo junginys pasižymi priešvėžiniu aktyvumu kaip vienas agentas gyvūnų modeliuose su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis.

Imatinibas taip pat yra tirozinkinazės receptorių inhibitorius, skirtas trombocitų augimo faktoriui (PDGF), PDGF-R ir kamieninių ląstelių faktoriui (SCF), c-Kit, ir slopina PDGF ir SCF tarpininkaujamus ląstelių įvykius. In vitro, imatinibas slopina proliferaciją ir sukelia apoptozę virškinimo trakto stromos naviko (GIST) ląstelėse, kurios išreiškia aktyvią mutaciją rinkinys. MDS / MPD, HES / CLE ir DFSP patogenezėje dalyvavo konstitucinis PDGF receptoriaus arba Abl baltymo tirozinkinazės aktyvavimas dėl skirtingų partnerių baltymų suliejimo arba konstitucinės PDGF gamybos. Imatinibas slopina signalizaciją ir skatina ląstelių proliferaciją. pagal PDGFR reguliavimo panaikinimą ir Abl kinazės aktyvumą.

Klinikiniai lėtinės mieloidinės leukemijos tyrimai

Glivec veiksmingumas grindžiamas bendromis hematologinio ir citogenetinio atsako reikšmėmis bei ligos išgyvenimu be progresavimo. Išskyrus naujai diagnozuotą lėtinės fazės LML, nėra kontroliuojamų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, t. su liga susiję simptomai arba padidėjęs išgyvenamumas.

Buvo atlikti trys dideli, atviri, nekontroliuojami II fazės tarptautiniai tyrimai su Filadelfijos chromosomų teigiamomis (Ph +) LML sergančiais pacientais, sergančiais pažengusia, pagreitėjusia ar sprogimo krizės liga, kitomis Ph + leukemijomis ar lėtinės fazės LML, tačiau kuriems ankstesnė patirtis nebuvo naudinga. interferono alfa (IFN) terapija. Buvo atliktas didelis, atsitiktinių imčių, atviras III fazės tarptautinis tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems neseniai diagnozuota Ph + LML, be to, vaikai buvo gydomi dviejuose I ir 1 II fazės tyrimuose.

Visų klinikinių tyrimų metu 38–40% pacientų buvo ≥ 60 metų ir 10–12% pacientų buvo ≥ 70 metų.

Lėtinė fazė, nauja diagnozė: Šiame III fazės tyrime su suaugusiais pacientais buvo lyginamas gydymas vien Glivec ir alfa interferono (IFN) bei citarabino (Ara-C) deriniu. Pacientai, kurie neatsakė (per 6 mėnesius nebuvo visiško hematologinio atsako (REC), baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus padidėjimas (WBC), didelio citogenetinio atsako (MCR) per 24 mėnesius)), kuriems pasireiškė atsako praradimas ( REC ir MCR) arba sunkus gydymo netoleravimas, buvo leista pereiti prie alternatyvaus gydymo. Glivec grupėje pacientai buvo gydomi 400 mg paros dozėmis. IFN grupėje pacientai buvo švirkščiami po oda 5 mln. TV / m2 per parą IFN dozėmis kartu su Ara-C 20 mg / m2 per parą 10 dienų per mėnesį.

Iš viso atsitiktinės atrankos būdu buvo atrinkti 1106 pacientai, po 553 į kiekvieną ranką. Abiejų grupių pradinės charakteristikos buvo panašios. Vidutinis amžius buvo 51 metai (nuo 18 iki 70 metų), 21,9% ≥ 60 metų pacientų. 59% buvo vyrai ir 41% moterys; 89,9% buvo baltaodžiai ir 4,7% juodi. Praėjus septyneriems metams po paskutinio paciento įtraukimo, vidutinė pirmosios eilės gydymo trukmė Glivec ir IFN grupėje buvo atitinkamai 82 ir 8 mėnesiai. Antrosios eilės gydymo Glivec trukmės mediana buvo 64 mėnesiai. Apskritai pacientams, kurie pirmą kartą gydėsi Glivec, vidutinė paros dozė buvo 406 ± 76 mg. Pagrindinė tyrimo veiksmingumo baigtis yra išgyvenimas be progresavimo. Progresavimas buvo apibrėžiamas kaip vienas iš šių: progresavimas į pagreitintą fazę arba sprogimo krizę, mirtis, visiško hematologinio atsako (REC) praradimas arba didelis citogenetinis atsakas (MCR) arba pacientams, kuriems nepasireiškia REC, padidėja baltųjų kraujo kūnelių skaičius, nepaisant tinkamo gydymo. ir išgyvenamumas Rezultatai pateikti 2 lentelėje.

2 lentelė. Atsakymas į naujai diagnozuotą LML tyrimą (84 mėnesių duomenys)

* p

** Molekulinio atsako dažnis yra pagrįstas turimais mėginiais

Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakymai turi būti patvirtinti praėjus mažiausiai 4 savaitėms):

WBC

Citogenetinio atsako kriterijai: pilnas (0%Ph + metafazių), dalinis (1–35%), nedidelis (36–65%) arba minimalus (66–95%). Pagrindinis atsakas (0–35%) apima tiek pilną, tiek dalinį atsaką.

Pagrindiniai molekulinio atsako kriterijai: periferiniame kraujyje ≥ 3 log sumažėjimas Bcr-Abl nuorašo (išmatuotas kiekybine atvirkštinės transkriptazės RT-PCR), palyginti su standartine pradine verte.

Visiško hematologinio atsako, pagrindinio citogenetinio atsako ir visiško citogenetinio atsako dažnis gydant pirmąją liniją buvo apskaičiuotas pagal Kaplano-Meierio metodą, pagal kurį paskutinio įvertinimo dieną neatsakymai buvo sutrumpinti. Taikant šį metodą, kaupiamasis atsakas rodikliai, apskaičiuoti pirmosios eilės gydymui Glivec, buvo geresni nuo 12 mėnesių iki 84 gydymo mėnesių: CHR atitinkamai nuo 96,4% iki 98,4% ir CCyR nuo 69, atitinkamai, nuo 5% iki 87,2%.

Po 7 metų stebėjimo Glivec grupėje buvo 93 (16,8%) progresavimo įvykiai: 37 (6,7%) pagreitintos fazės progresavimo / sprogimo krizė, 31 (5,6%) MCyR praradimas, 15 (2,7%) CHR praradimas arba padidėjęs baltųjų kraujo kūnelių skaičius ir 10 su LML nesusijusios mirties atvejų (1,8%). Gydant IFN + Ara-C buvo 165 įvykiai (29,8%), iš kurių 130 pasireiškė gydant pirmą eilę IFN + „Ara-C“.

Apskaičiuota, kad 84 mėnesių pacientai be progresavimo į pagreitintos fazės ar sprogimo krizę buvo žymiai didesni Glivec grupėje nei IFN grupėje (92,5%, palyginti su 85,1%, p

Glivec ir IFN + Ara-C grupėse mirė atitinkamai 71 (12,8%) ir 85 (15,4%) žmonės. Apskaičiuotas bendras išgyvenamumas po 84 mėnesių yra 86,4% Glivec atsitiktinės atrankos grupėje ir 83,3% IFN + Ara-C grupėje (log-rank testas p = 0,073).„Laiko iki įvykio“ pabaigos taškui didelę įtaką daro „didelis IFN + Ara-C grupės ir Glivec grupės kryžminimo procentas. Gydymo Glivec poveikis naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML išgyvenimui buvo toliau vertinamas pagal "retrospektyvinė aukščiau pateiktų Glivec duomenų ir pirminių duomenų iš kito III fazės tyrimo, naudojant IFN + Ara-C (n = 325) ir identiško dozavimo režimo, analizė. Šioje retrospektyvinėje Glivec analizėje buvo parodytas pranašumas prieš IFN + Ara -C bendro išgyvenamumo požiūriu (p

Citogenetinio ir molekulinio atsako laipsnis akivaizdžiai paveikė ilgalaikius Glivec vartojusių pacientų rezultatus. Nors apytikriai 96% (93%) pacientų, sergančių CCyR (PCyR), 12 mėnesių nebuvo progresavę iki pagreitintos fazės / sprogimo krizės 84 mėnesių, tik 81% pacientų, kuriems 12 mėnesių nebuvo MCyR, LML progresavimas nebuvo pažengusi stadija, 84 mėnesiai (pasaulinis p

Šiame tyrime leidžiama didinti dozę nuo 400 mg per parą iki 600 mg per parą, vėliau - nuo 600 mg per parą iki 800 mg per parą. Po 42 mėnesių stebėjimo 11 pacientų patyrė patvirtintą (per 4 savaites) citogenetinio atsako praradimą. Iš šių 11 pacientų 4 pacientams dozė buvo padidinta iki 800 mg per parą, 2 iš jų atsigavus citogenetiniam atsakui (1 dalinis ir 1 visiškas, pastarasis taip pat pasiekė molekulinį atsaką), o iš 7 pacientų, kuriems jie dozė nebuvo padidinta, tik vienas atgavo visą citogenetinį atsaką. Kai kurių nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo didesnis 40 pacientų, kuriems paros dozė buvo padidinta iki 800 mg, palyginti su pacientų populiacija prieš didinant dozę (n = 551). Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimas iš virškinimo trakto, konjunktyvitas ir padidėjęs transaminazių ar bilirubino. Buvo pranešta apie kitas nepageidaujamas reakcijas, kurios buvo tokios pat ar retesnės.

Lėtinė fazė, gydymo interferonu nesėkmė: 532 suaugę pacientai buvo gydomi pradine 400 mg doze. Pacientai buvo suskirstyti į tris pagrindines kategorijas: hematologinis nepakankamumas (29%), citogenetinis nepakankamumas (35%) arba interferono netoleravimas (36%). Anksčiau pacientai buvo gydomi vidutiniškai 14 mėnesių IFN, skiriant ≥ 25 x 106 TV per savaitę. ir visi buvo lėtinėje pažengusioje fazėje, vidutiniškai 32 mėnesiai nuo diagnozės nustatymo. Pagrindinis tyrimo veiksmingumo kintamasis buvo didelio citogenetinio atsako dažnis (visiškas ir dalinis atsakas, Ph + metafazės kauluose nuo 0 iki 35% čiulpai).

Šiame tyrime 65% pacientų pasiekė pagrindinį citogenetinį atsaką, kuris buvo baigtas 53% pacientų (patvirtinta 43%) (3 lentelė). Visiškas hematologinis atsakas buvo pasiektas 95% pacientų.

Pagreitinta fazėĮ tyrimą buvo įtraukti 235 suaugę pacientai, sergantys pagreitintos fazės liga. Pirmieji 77 pacientai pradėjo gydyti 400 mg doze, vėliau protokolas buvo pakoreguotas, kad būtų galima skirti didesnes dozes, o likusieji 158 pacientai pradėjo gydymą 600 mg doze.

Pagrindinis veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako dažnis, nurodytas kaip visiškas hematologinis atsakas, leukemijos požymių nėra (t. Y. Blastų pašalinimas iš čiulpų ir kraujo, bet be visiško periferinio kraujo atsigavimo, kaip ir visiško atsako atveju). Arba grįžimas prie lėtinės LML fazės . Patvirtintas hematologinis atsakas buvo pasiektas 71,5% pacientų (3 lentelė). Svarbu tai, kad atitinkamas citogenetinis atsakas taip pat buvo pasiektas 27,7% pacientų, kuris buvo baigtas 20,4% pacientų (patvirtinta 16%). Pacientams, gydytiems 600 mg doze, dabartinis vidutinis išgyvenamumas be progresavimo ir bendras išgyvenamumas buvo atitinkamai 22,9 ir 42,5 mėnesio.

Mieloidinio sprogimo krizė: Buvo įtraukti 260 pacientų, sergančių mieloidinio sprogimo krize. 95 (37%) anksčiau buvo paskirta chemoterapija pagreitintos fazės ligai ar sprogimo krizei gydyti ("iš anksto gydyti pacientai"), o 165 (63%) nebuvo gydomi ("negydyti pacientai"). Pirmieji 37 pacientai pradėjo gydymą 400 mg, vėliau protokolas buvo pakoreguotas, kad būtų galima vartoti didesnes dozes, o likusieji 223 pacientai pradėjo gydymą 600 mg.

Pagrindinis veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako dažnis, nurodytas kaip visiškas hematologinis atsakas, leukemijos požymių nebuvimas arba grįžimas prie lėtinės fazės LML, naudojant tuos pačius kriterijus kaip ir pagreitintos fazės tyrime. Šiame tyrime 31% pacientų pasiekė hematologinį atsaką (36% anksčiau negydytų pacientų ir 22% anksčiau gydytų pacientų). Todėl 600 mg (33%) gydytų pacientų atsakas buvo didesnis nei 400 mg (16%, p = 0,0220). Anksčiau negydytų ir gydytų pacientų vidutinis išgyvenamumas buvo atitinkamai 7,7 ir 4,7 mėnesio.

Limfoidinio sprogimo krizė: I fazės tyrimuose dalyvavo nedaug pacientų (n = 10). Hematologinio atsako vertė buvo 70%, trukmė 2-3 mėnesiai.

3 lentelė. Atsakymas į suaugusiųjų LML tyrimus

Vaikai: Iš viso 26 2 metų amžiaus vaikai (n = 5), 340 mg / m2 per parą (n = 9), 440 mg / m2 per parą (n = 7) ir 570 mg / m2 per dieną (n = 5) ). Tarp 9 pacientų, sergančių lėtine LML faze, kuriems buvo gauti citogenetiniai duomenys, 4 (44%) ir 3 (33%) atitinkamai pasiekė visišką ir dalinį citogenetinį atsaką, o citogenetinis atsakas (MCR) buvo didesnis nei 77%.

Iš viso 51 pediatrinis pacientas, kuriems buvo naujai diagnozuota, negydyta lėtinės fazės LML, buvo įtrauktas į atvirą vienos rankos daugiacentrį II fazės tyrimą. Pacientai buvo gydomi Glivec 340 mg / m2 per parą, be pertraukų, nesant dozę ribojančio toksiškumo. Vaikams, kuriems buvo naujai diagnozuota LML, gydymas Glivec sukėlė greitą atsaką ir visišką hematologinį atsaką (REC) - 78% po 8 gydymo savaičių. Didelis REC dažnis buvo susijęs su 65% visiško citogenetinio atsako (CCyR) išsivystymu, panašiu į suaugusiųjų rezultatus. Be to, 16% atvejų buvo pastebėtas dalinis citogenetinis atsakas (PCyR). didesnis (MCyR) nei 81%. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė visiškas citogenetinis atsakas (CCyR), CCyR pasireiškė nuo 3 iki 10 mėnesio, o vidutinis atsako laikas, remiantis Kaplano-Meierio vertinimu, buvo 5,6 mėnesio.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Glivec tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais rezultatus, susijusius su Filadelfijos chromosoma teigiama lėtine mieloidine leukemija (bcr-abl translokacija) (informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).

Klinikiniai Ph + ALL tyrimai

Naujai diagnozuotas Ph + ALL: Kontroliuojamame imatinibo ir indukcinės chemoterapijos tyrime (ADE10), kuriame dalyvavo 55 naujai diagnozuoti 55 metų ir vyresni pacientai, imatinibas, vartojamas kaip vienas vaistas, sukėlė žymiai didesnį visiško hematologinio atsako dažnį nei chemoterapija (96,3% ir 50%; p = Kai gelbėjimo terapija imatinibu buvo skiriama pacientams, kurie nereaguoja arba nepakankamai reaguoja į chemoterapiją, buvo pastebėta, kad 9 pacientai (81,8%) iš 11 pasiekė visišką hematologinį atsaką. Šis klinikinis poveikis buvo susijęs su didesniu bcr abl transkripto pacientams, gydytiems imatinibu, nei pacientams, gydytiems chemoterapija po 2 gydymo savaičių (p = 0,02). Visi pacientai buvo gydomi imatinibu ir konsoliduojančia chemoterapija (žr. 4 lentelę) po indukcijos fazės ir bcr-abl nuorašo lygiai per savaitę 8 buvo identiški abiem rankom. Kaip buvo numatyta tyrimo plane, remisijos trukmės, išgyvenimo be ligos ar bendro išgyvenamumo skirtumų nepastebėta, nors pacientai, kuriems buvo visiškas molekulinis atsakas ir kurie turėjo minimalią likutinę ligą, turėjo geresnius rezultatus abiejų trukmių atžvilgiu. p = 0,01) ir išgyvenamumas be ligų (p = 0,02).

Keturių nekontroliuojamų klinikinių tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01) rezultatai, pastebėti 211 naujai diagnozuoto Ph + ALL paciento populiacijoje, atitinka aukščiau aprašytus rezultatus. Imatinibas kartu su indukcine chemoterapija (žr. 4 lentelę) pasiekė visišką hematologinio atsako rodiklį - 93% (147 iš 158 pacientų, kuriuos galima įvertinti), o citogenetinio atsako dažnis buvo didesnis nei 90% (19 iš 21 vertintinų pacientų). buvo 48% (49 iš 102 vertintinų pacientų). Dviejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01) išgyvenamumas be ligos (DFS) ir bendras išgyvenimas (OS) nuolat viršijo 1 metus ir buvo pranašesnis už ankstesnę kontrolę (p DFS).

4 lentelė Chemoterapijos schemos, naudojamos kartu su Glivec

VaikamsIš viso 93 pediatriniai, paaugliai ir jauni suaugę pacientai, sergantys Ph + ALL (nuo 1 iki 22 metų amžiaus), buvo įtraukti į III fazės I2301 daugiacentrį, atvirą, neatsitiktinių imčių nuoseklųjį kohortos tyrimą ir buvo gydomi Glivec ( 340 mg / m2 per parą) kartu su intensyvia chemoterapija po indukcinės terapijos. Glivec buvo skiriamas su pertraukomis 1-5 grupėse, ilgėjant ir anksčiau pradedant Glivec iš kohortos į kohortą; 1 grupė gavo mažiausią Glivec dozės intensyvumą, o 5 grupė - didžiausią dozę (ilgiausia gydymo dienomis Glivec, vartojamo nepertraukiamai kasdien per pirmuosius chemoterapijos kursus).Pacientams, priklausantiems 5 kohortai (n = 50), nuolatinė Glivec ekspozicija gydymo pradžioje kartu su chemoterapija pagerino išgyvenamumą be įvykių (EFS) 4 metus, palyginti su ankstesne kontrole (n = 120), kurie gavo standartinę chemoterapiją be Glivec (atitinkamai 69,6% ir 31,6%). Apskaičiuota 4 metų OS 5 grupėje buvo 83,6%, palyginti su 44,8% istorinėje kontrolėje. 20 iš 50 pacientų (40%) 5 grupėje gavo kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją.

5 lentelė Chemoterapijos schemos, naudojamos kartu su Glivec I2301 tyrime

G-CSF = granulocitų augimo faktorius, VP-16 = etopozidas, MTX = metotreksatas, IV = intraveninis, SC = poodinis, IT = intratekalinis, PO = geriamasis, IM = į raumenis, ARA-C = citarabinas, CPM = ciklofosfamidas, VCR = vinkristinas, DEX = deksametazonas, DAUN = daunorubicinas, 6-MP = 6-merkaptopurinas, E.Coli L-ASP = L-asparaginazė, PEG-ASP = pegiliuota asparaginazė, MESNA = natrio-2-merkaptoetano sulfonatas, iii = arba didesnis MTX lygis yra

AIT07 tyrimas buvo II / III fazės daugiacentris atviras atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo 128 pacientai (nuo 1 iki

Ph + recidyvuojantis / atsparus VISI: Kai imatinibas buvo naudojamas kaip vienas vaistas pacientams, sergantiems recidyvuojančiu / atspariu Ph + ALL, 53 pacientų hematologinio atsako dažnis buvo 30% (9% visiško), o citogenetinio atsako dažnis - 23% didesnis. (Tiksliau, iš 411 pacientų 353 buvo gydomi „išplėstinės prieigos programos kontekste, kuriame nebuvo numatyta rinkti duomenis apie pirminį atsaką.) Visoje 411 pacientų, sergančių recidyvuojančia / atsparia Ph + ALL, populiacijoje vidutinis laikas iki progresavimo svyravo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesio, o 401 vertintino paciento bendras išgyvenamumo mediana svyravo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai buvo pakartotinai analizuojami ir įtraukti tik 55 metų ar vyresni pacientai.

Klinikiniai MDS / MPD tyrimai

Patirtis vartojant Glivec vartojant šią indikaciją yra labai ribota ir pagrįsta hematologiniu bei citogenetinio atsako dažniu.Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar padidėjusį išgyvenamumą, nėra. Atliktas atviras daugiacentris II fazės klinikinis tyrimas (tyrimas B2225), siekiant įvertinti Glivec skirtingose ​​pacientų grupėse, turinčiose rizikos grupių ligų, susijusių su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis. Į šį tyrimą buvo įtraukti 7 pacientai. MPD, kurie buvo gydomi Glivec 400 mg per parą. Trys pacientai turėjo visišką hematologinį atsaką (CHR), o vienas pacientas - dalinį hematologinį atsaką (PHR). Pirminės analizės metu trys iš keturių pacientų, kuriems buvo nustatytas PDGFR genų pertvarkymo, jie turėjo hematologinį atsaką (2 CHR ir 1 PHR). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų. Be to, 13 publikacijų buvo pranešta apie dar 24 pacientus, sergančius MDS / MPD. 21 pacientas buvo gydomas 400 mg Glivec per parą, o kiti 3 pacientai - mažesnėmis dozėmis. buvo nustatyta vienuolika pacientų PDGFR genų pertvarkymo, 9 iš jų pasiekė CHR ir 1 PHR.Šių pacientų amžius buvo nuo 2 iki 79 metų. Neseniai paskelbtoje publikacijoje atnaujinta informacija apie 6 iš šių 11 pacientų atskleidė, kad visiems pacientams išliko citogenetinė remisija (32-38 mėnesių intervalas). Tas pats leidinys pranešė apie ilgalaikius stebėjimo duomenis iš 12 pacientų (įskaitant 5 pacientus iš tyrimo B2225), sergančių MDS / MPD su PDGFR genų pertvarkymu. Šie pacientai Glivec vartojo vidutiniškai 47 mėnesius (nuo 24 dienų iki 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų stebėjimas dabar viršija 4 metus. Vienuolika pacientų greitai pasiekė CHR, dešimčiai pacientų visiškai išnyko citogenetiniai sutrikimai ir sumažėjo arba išnyko sintezės nuorašai, išmatuoti RT-PCR. Hematologinis ir citogenetinis atsakas išliko atitinkamai vidutiniškai 49 mėnesius (nuo 19 iki 60 metų) ir 47 mėnesius (nuo 16 iki 59 metų). Bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai nuo diagnozės nustatymo (25-234 intervalai). Glivec vartojimas pacientams, kuriems nėra genetinės translokacijos, paprastai nepagerėja.

Kontroliuojamų tyrimų su vaikais, sergančiais MDS / MPD, nėra. 4 publikacijose buvo pranešta apie penkis pacientus, sergančius MDS / MPD, susijusiais su PDGFR genų pertvarkymu. Šių pacientų amžius svyravo nuo 3 mėnesių iki 4 metų, o imatinibas buvo skiriamas 50 mg per parą arba nuo 92,5 iki 340 mg / m2 per parą. Visi pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką, citogenetinį atsaką ir (arba) arba klinikinis atsakas.

Klinikiniai HES / CLE tyrimai

Buvo atliktas atviras daugiacentris II fazės klinikinis tyrimas (tyrimas B2225), siekiant įvertinti Glivec skirtingose ​​pacientų grupėse, sergančiose sunkia liga, susijusia su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozino kinazėmis. Šiame tyrime 14 pacientų, sergančių HES / CEL, buvo gydomi paros Glivec dozės nuo 100 mg iki 1000 mg. Papildomi 162 pacientai, sergantys HES / LEL, apie kuriuos pranešta 35 atvejų ataskaitose ir paskelbtose atvejų serijose, vartojo Glivec paros dozėmis nuo 75 mg iki 800 mg. Tai buvo citogenetiniai sutrikimai, įvertinti 117 pacientų visų 176 pacientų populiacijos. 61 iš šių 117 pacientų buvo nustatyta sintezės kinazė FIP1L1 -PDGFRα. 3 kituose paskelbtuose dokumentuose dar keturiems pacientams, sergantiems HES, FIP1L1 sintezės kinazės -PDGFRα rezultatai buvo teigiami. Visi 65 pacientai, teigiami FIP1L1-PDGFRα sulietos kinazės CHR buvo išlaikytas ištisus mėnesius (pranešimo metu nuo 1+ iki 44+ mėnesių sutrumpintas intervalas). ir pranešta neseniai paskelbtame leidinyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė visišką molekulinę remisiją, vidutiniškai stebint 28 mėnesius (13–67 mėnesių intervalas). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72. Be to, tyrėjai pranešė apie klinikinius simptomų pagerėjimo ir kitų funkcinių organų sutrikimų atvejus. Buvo pranešta apie širdies, nervų sistemos, odos / poodinio audinio, kvėpavimo / krūtinės ląstos / tarpuplaučio, raumenų ir kaulų / jungiamojo / kraujagyslių ir virškinimo trakto būklės pagerėjimą.

Kontroliuojamų tyrimų su vaikais, sergančiais HES / LEL, nėra. 3 publikacijose buvo pranešta apie tris pacientus, sergančius HES ir CLE, susijusiais su PDGFR genų pertvarkymu. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 16 metų, o imatinibas buvo skiriamas 300 mg / m2 per parą arba 200-400 mg per parą. Visi pacientai pasiekė hematologinį atsaką, visišką citogenetinį atsaką ir (arba) visiškas molekulinis atsakas.

Neveikiančio ir (arba) metastazavusio GIST klinikiniai tyrimai

Buvo atliktas tarptautinis, atsitiktinių imčių, nekontroliuojamas, II fazės, atviras tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys nepašalinamais ar metastazavusiais piktybiniais virškinimo trakto stromos navikais (GIST). Šiame tyrime dalyvavo 147 pacientai, kurie buvo atsitiktinai parinkti. Gerti 400 mg arba 600 mg vieną kartą per parą iki 36 mėnesių. Šie pacientai buvo 18–83 metų amžiaus ir jiems buvo diagnozuota nepagydoma ir (arba) metastazavusi piktybinė GIST, rinkinys. Imunohistocheminiai tyrimai su Kit antikūnu (A-4502, poliklonuoto triušio antiserumas, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) buvo periodiškai atliekami pagal analizę naudojant avidino-biotino-peroksidazės komplekso metodą po antigeno atkūrimo.

Pirminiai veiksmingumo įrodymai buvo pagrįsti objektyviomis atsako vertėmis. Navikai turėjo būti išmatuoti bent viename ligos taške, o atsako apibūdinimas buvo pagrįstas Pietvakarių onkologijos grupės (SWOG) kriterijais. Rezultatai pateikti 6 lentelėje.

6 lentelė. Geriausias naviko atsakas tyrime STIB2222 (GIST)

Abiejų gydymo grupių atsako dažnis nesiskyrė. Nemaža dalis pacientų, kuriems liga stabilizavosi tarpinės analizės metu, pasiekė dalinį atsaką ilgesnį gydymą (stebėjimo mediana-31 mėn.). Laiko mediana iki atsako buvo 13 savaičių (95% PI 12–23). laikas iki gydymo nesėkmės gydomiems pacientams buvo 122 savaitės (95% PI 106–147), o bendroje tyrimo populiacijoje-84 savaitės (95% PI 71–109). Bendras išgyvenamumo mediana nepasiekta. po 36 mėnesių stebėjimo yra 68%.

Dviejų klinikinių tyrimų metu (tyrimas B2222 ir tarpgrupinis tyrimas S0033) Glivec paros dozė buvo padidinta iki 800 mg pacientams, kuriems buvo pradėta mažinti 400 mg arba 600 mg paros dozė. Iš viso 103 pacientams paros dozė buvo padidinta iki 800 mg; Padidinus dozę 6 pacientai pasiekė dalinį atsaką ir 21 liga stabilizavosi, o bendra klinikinė nauda buvo 26%. Remiantis turimais saugumo duomenimis, neatrodo, kad Glivec saugumo pobūdis padidėtų per parą. Iki 800 mg pereinant prie mažesnės 400 mg arba 600 mg paros dozės.

Klinikiniai GIST adjuvantinio gydymo tyrimai

Adjuvantinis gydymas Glivec buvo įvertintas daugiacentriu, dvigubai aklu, ilgalaikiu, placebu kontroliuojamu III fazės tyrimu (Z9001), kuriame dalyvavo 773 pacientai. Šių pacientų amžius svyravo nuo 18 iki 91 metų. Į tyrimą įtraukti pacientai, atlikę imunohistocheminį tyrimą, histologiškai nustatė pirminį GIST su Kit baltymo ekspresija ir naviko skersmeniu, didesniu kaip 3 cm, ir visiškai pašalinus pirminį GIST. Per 14-70 dienų iki registracijos. Po pirminės GIST rezekcijos pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į vieną iš dviejų gydymo grupių: Glivec 400 mg per parą arba placebą vienerius metus.

Pagrindinis tyrimo veiksmingumo galutinis taškas buvo išgyvenimas be recidyvų (RFS), apibrėžtas kaip laikas nuo atsitiktinės atrankos datos iki atkryčio ar mirties dėl bet kokios priežasties dienos.

Glivec reikšmingai pailgino RFS, 75% pacientų Glivec grupėje po 38 mėnesių atsinaujino nemokamai, o 20 mėnesių - placebo grupėje (atitinkamai 95% PI [30 - neįvertinama]; [14 - neįvertinama)]); (pavojaus santykis = 0,398 [0,259-0,610], p

Pasikartojimo rizika pacientams po pirminės GIST rezekcijos buvo retrospektyviai įvertinta remiantis šiais prognostiniais veiksniais: naviko dydis, mitozinis indeksas, naviko vieta. Buvo gauti mitozinio indekso duomenys apie 556 iš 713 pacientų [ketinimas gydyti (ITT) populiacija]. Pogrupių analizės rezultatai pagal JAV nacionalinių sveikatos institutų (NIH) rizikos klasifikacijas ir Ginkluotųjų pajėgų patologijos institutą (AFIP) , parodyta 7 lentelėje. Nebuvo pastebėta jokios naudos mažos ir labai mažos rizikos grupėse. Bendra išgyvenamumo nauda nebuvo pastebėta.

7 lentelė Z9001 tyrimo santrauka RFS analizė pagal NIH ir AFIP rizikos klasifikacijas

* visas stebėjimo laikotarpis; NS - neįvertinama

Antrasis III fazės atviras daugiacentris tyrimas (SSG XVIII / AIO) palygino 12 mėnesių gydymą Glivec 400 mg per parą ir 36 gydymo mėnesius pacientams po chirurginės GIST rezekcijos ir vieną iš šių veiksnių: > 5 cm ir mitozinis skaičius> 5/50 didelės galios laukai (HPF); o naviko skersmuo> 10 cm ir bet koks mitozinis skaičius arba bet kokio dydžio navikas, kurio mitozinis skaičius> 10/50 HPF arba naviko plyšimas pilvaplėvės ertmėje. Iš viso 397 pacientai sutiko ir buvo atsitiktinai parinkti tyrime (199 pacientai 12 mėnesių grupėje ir 198 pacientai 36 mėnesių grupėje), amžiaus vidurkis buvo 61 metai (22–84 metų intervalas). stebėjimas buvo 54 mėnesiai (nuo atsitiktinės atrankos datos iki duomenų nutraukimo datos), iš viso 83 mėnesiai nuo pirmo atsitiktinės atrankos paciento iki pabaigos datos.

Pagrindinė tyrimo baigtis buvo išgyvenimas be pasikartojimo (RFS), apibrėžtas kaip laikas nuo atsitiktinės atrankos datos iki atkryčio ar mirties dėl bet kokios priežasties dienos.

Gydymas Glivec trisdešimt šešis mėnesius žymiai pailgino RFS, palyginti su gydymu Glivec 12 mėnesių (bendras rizikos santykis (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p

Be to, gydymas Glivec trisdešimt šešis mėnesius žymiai pailgino bendrą išgyvenamumą (OS), palyginti su gydymu Glivec 12 mėnesių (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (8 lentelė)

Ilgesnė gydymo trukmė (> 36 mėnesiai) gali atidėti tolesnių recidyvų atsiradimą, tačiau šių įrodymų poveikis bendram išgyvenamumui lieka nežinomas.

Bendras mirčių skaičius buvo 25 12 mėnesių gydymo grupėje ir 12 36 mėnesių gydymo grupėje.

Atliekant ITT analizę, t. Y. Įtraukiant visą tiriamąją populiaciją, gydymas 36 mėnesių imatinibu buvo pranašesnis už gydymą 12 mėnesių. Planuojamoje pogrupio analizėje pagal mutacijos tipą pacientams, turintiems su 11 egzonu susijusią mutaciją, 36 mėnesių gydymo RFS buvo 0,35 [95% PI: 0,22; 0,56]. Negalima daryti išvadų dėl kitų rečiau pasitaikančių mutacijų pogrupių dėl mažo stebimų įvykių skaičiaus.

8 lentelė Gydymas Glivec 12 mėnesių ir 36 mėnesius (SSGXVIII / AIO tyrimas)

Kontroliuojamų tyrimų su vaikais, sergančiais C-Kit teigiamais GIST, nėra. Septyniolikoje pacientų buvo pranešta apie septyniolika pacientų, sergančių GIST (su Kit ir PDGFR mutacijomis arba be jų). Šių pacientų amžius svyravo nuo 8 iki 18 metų, o imatinibas buvo skiriamas tiek pagalbinėms, tiek metastazavusioms ligoms, vartojant nuo 300 iki 800 mg paros dozę. Daugumai vaikų, gydytų nuo GIST, duomenų trūko. rinkinys arba PDGFR mutacijos, dėl kurių galėjo atsirasti prieštaringų klinikinių rezultatų.

Klinikiniai DFSP tyrimai

Atviras daugiacentris II fazės klinikinis tyrimas (tyrimas B2225), kuriame dalyvavo 12 pacientų, sergančių DFSP, gydomi 800 mg Glivec per parą.DFSP sergančių pacientų amžius svyravo nuo 23 iki 75 metų; DFSP buvo metastazavęs, lokaliai pasikartojo po pradinės chirurginės rezekcijos ir buvo laikomas neberesektuojamu pradėjus tyrimą. Iš 12 įtrauktų pacientų 9 buvo atsakas, vienas iš jų buvo išsamus, o 8 - daliniai. Trys iš dalinio atsako pacientų vėliau buvo išgydyti be operacijos. Vidutinė gydymo trukmė tyrime B2225 buvo 6,2 mėnesio, maksimali - 24,3 mėnesio. Buvo pranešta apie dar 6 pacientus, sergančius DFSP, gydytus Glivec, 5 paskelbtais klinikiniais atvejais, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Suaugę pacientai, aprašyti paskelbtoje literatūroje, buvo gydomi 400 mg Glivec (4 atvejai) arba 800 mg per parą (1 atvejis). Penki pacientai turėjo atsaką, 3 iš jų buvo išsamūs, o 2 - daliniai. Terapijos trukmės mediana paskelbtoje literatūroje svyravo nuo 4 savaičių iki daugiau nei 20 mėnesių. Translokacija t (17:22) [(q22: q13)] arba jos genų produktas buvo beveik visuose Glivec gydomuose pacientuose.

Kontroliuojamų tyrimų su DFSP sergančiais vaikais nėra. 3 publikacijose buvo pranešta apie penkis pacientus su DFSP ir PDGFR genų pertvarkymu. Šių pacientų amžius svyravo nuo naujagimio iki 14 metų, o imatinibas buvo skiriamas 50 mg per parą arba nuo 400 iki 520 mg / m2 per parą.

05.2 "Farmakokinetinės savybės

Glivec farmakokinetika

Glivec farmakokinetika buvo įvertinta vartojant 25–1 000 mg dozes. Plazmos farmakokinetikos profiliai buvo analizuojami 1 dieną ir 7 dieną arba 28 dieną, iki to laiko koncentracija plazmoje pasiekė pusiausvyrą.

Absorbcija

Vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas kapsulėje yra 98%. Vartojant per burną, imatinibo AUC koncentracija plazmoje labai skiriasi tarp pacientų. Vartojant kartu su riebiu maistu, imatinibo absorbcijos greitis buvo minimaliai sumažėjęs (Cmax sumažėjo 11%, o Tmax pailgėjo 1,5 val.). šiek tiek sumažėjo AUC (7,4%), palyginti su nevalgius. Ankstesnės operacijos poveikis vaistų absorbcijai netirtas.

Paskirstymas

Esant kliniškai reikšmingoms imatinibo koncentracijoms, jungiasi su plazmos baltymais, remiantis eksperimentais in vitrobuvo maždaug 95%, daugiausia su albuminu ir alfa rūgšties glikoproteinais, minimaliai prisijungiant prie lipoproteinų.

Biotransformacija

Pagrindinis žmonių cirkuliuojantis metabolitas yra piperazino N-demetilintas darinys, kurio aktyvumas in vitro yra panašus į molekulę, iš kurios jis gaunamas. Nustatyta, kad šio metabolito AUC plazmoje yra tik 16% imatinibo AUC.N-desmetilmetabolito prisijungimas prie plazmos baltymų yra panašus į pirminio junginio.

Imatinibas ir N-desmetilo metabolitas kartu sudarė apie 65% cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC (0-48h)). Likusią cirkuliuojančio radioaktyvumo dalį lėmė keletas nedidelių metabolitų.

Rezultatai in vitro parodė, kad CYP3A4 buvo pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš visos galimų vaistų grupės (paracetamolio, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolo, hidroksiurėjos, norfloksacino, penicilino V), tik eritromicinas (IC50 50 mcM) ir flukonazolas (IC50 118 mcM) galėjo parodyti imatino metabolizmą. būti kliniškai reikšmingas.

Imatinibas in vitro pasirodė esąs konkurencingas substratų, pažymėtų CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4 / 5, inhibitorius. Ki vertės žmogaus kepenų mikrosomose buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 μmol / l. Didžiausia imatinibo koncentracija plazmoje pacientams yra 2–4 ​​μmol / l, todėl galimas kartu vartojamų vaistų CYP2D6 ir (arba) CYP3A4 / 5 metabolinis slopinimas. Imatinibas netrukdė 5-fluorouracilo biotransformacijai, tačiau slopino. paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 mcM). Ši Ki reikšmė yra daug didesnė nei tikėtasi imatinibo koncentracijos plazmoje pacientams, todėl sąveikos nesitikima vartojant kartu 5-fluorouracilą ar paklitakselį ir imatinibą.

Eliminavimas

Remiantis junginio (-ų) atsigavimu išgėrus 14C pažymėto imatinibo dozės, maždaug 81% dozės buvo surasta per 7 dienas su išmatomis (68% dozės) ir šlapimu (13% dozės). dozę sudarė nepakitęs imatinibas (5% šlapimo, 20% išmatų), likusi dalis - metabolitai.

Plazmos farmakokinetika

Išgėrus sveikų savanorių, t½ buvo maždaug 18 valandų, o tai rodo, kad dozė yra tinkama kartą per parą. Vidutinis AUC padidėjimas padidinus dozę buvo tiesinis ir proporcingas dozei esant 25-1 000 mg imatinibo, išgėrus per burną, o kaupimasis buvo 1,5-2,5 karto didesnis nei pusiausvyrinė koncentracija, suvartojus vieną kartą per parą.

Farmakokinetika pacientams, sergantiems GIST

GIST sergantiems pacientams pusiausvyrinė ekspozicija buvo 1,5 karto didesnė nei nustatyta LML sergantiems pacientams, vartojantiems tą pačią dozę (400 mg per parą). Remiantis preliminaria populiacijos farmakokinetikos analize GIST sergantiems pacientams, buvo trys kintamieji (albuminas, leukocitai ir bilirubinas) kurie parodė statistiškai reikšmingą koreliaciją su imatinibo farmakokinetika. Sumažėjus albumino kiekiui, sumažėjo klirensas (CL / f) ir padidėjo leukocitų kiekis. dėl to sumažėjo CL / f. Tačiau šios koreliacijos Šios pacientų grupės kepenų metastazės gali sukelti kepenų nepakankamumą ir sutrikdyti metabolizmą.

Populiacijos farmakokinetika

LML sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė atskleidė ribotą amžiaus poveikį pasiskirstymo tūriui (vyresniems nei 65 metų pacientams padidėjimas 12%). Šis skirtumas nėra laikomas kliniškai reikšmingu. Kūno svorio poveikis imatinibo klirensui yra toks, kad 50 kg sveriančiam pacientui numatomas vidutinis klirensas yra 8,5 l / h, o 100 kg sveriančiam pacientui klirensas padidės iki 11,8 l / h. Manoma, kad šių pokyčių nepakanka, kad būtų galima koreguoti dozę pagal kūno svorio kilogramus. Lytis neturi įtakos imatinibo kinetikai.

Vaikų farmakokinetika

I fazės ir II fazės tyrimuose, kaip ir suaugusiems pacientams, vaikams išgėrus, imatinibas greitai absorbuojamas. Vaikams skiriant 260 ir 340 mg / m Palyginus AUC (0–24) su 8 ir 1 paros dozėmis, kai buvo skiriama 340 mg / m2 per parą dozė, nustatyta, kad vaistas kaupiasi 1,7 karto daugiau nei kartojant vieną kartą.

Remiantis bendros populiacijos farmakokinetikos analize vaikams, sergantiems hematologiniais sutrikimais (LML, Ph + ALL ar kitais hematologiniais sutrikimais, gydomais imatinibu), imatinibo klirensas didėja didėjant kūno paviršiaus plotui (BSA).) Ištaisius BSA poveikį, kiti demografiniai veiksniai, tokie kaip amžius, kūno svoris ir kūno masės indeksas, neparodė kliniškai reikšmingo poveikio imatinibo ekspozicijai. Analizė patvirtino, kad imatinibo ekspozicija vaikams, vartojantiems 260 mg / m2 vieną kartą per parą (ne daugiau kaip 400 mg vieną kartą per parą) arba 340 mg / m2 vieną kartą per parą (ne daugiau kaip 600 mg vieną kartą per parą), buvo panaši į suaugusių pacientų, vartojančių 400 mg imatinibo, ekspoziciją arba 600 mg vieną kartą per parą.

Sutrikusi organų funkcija

Imatinibas ir jo metabolitai reikšmingai neišsiskiria per inkstus. Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, ekspozicija plazmoje yra didesnė nei pastebėta pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Padidėjimas yra maždaug 1,5–2 kartus, atitinkantis 1,5 karto padidėjusį plazmos AGP, prie kurio stipriai jungiasi imatinibas. Tikėtina, kad imatinibo, kaip laisvo vaisto, klirensas bus panašus tarp pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Išsiskyrimas pro inkstus yra tik nedidelis imatinibo eliminacijos būdas (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nors farmakokinetikos analizės rezultatai parodė, kad tarp skirtingų asmenų labai skiriasi, vidutinė imatinibo ekspozicija nepadidėjo pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi įvairaus laipsnio, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys

Ikiklinikinis imatinibo saugumo profilis buvo įvertintas pelėms, šunims, beždžionėms ir triušiams.

Kelių dozių toksiškumo tyrimai atskleidė lengvus ar vidutinio sunkumo pelių, šunų ir beždžionių hematologinius pokyčius, kartu su pelių ir šunų kaulų čiulpų pokyčiais.

Kepenys buvo pelių ir šunų tikslinis organas. Abiejų rūšių gyvūnams buvo pastebėtas lengvas ar vidutinio sunkumo transaminazių kiekio padidėjimas ir nedidelis cholesterolio, trigliceridų, bendro baltymų ir albumino kiekio sumažėjimas. Pelėms kepenų histopatologinių pokyčių nepastebėta. Sunkus toksinio poveikio kepenims lygis šunims, gydytiems 2 savaites, padidėjęs kepenų fermentų vertės, kepenų ląstelių nekrozė, nekrozė ir tulžies latakų hiperplazija.

Toksiškumo inkstams reiškiniai buvo nustatyti beždžionėms, gydomoms 2 savaites, su židinio mineralizacija ir inkstų kanalėlių išsiplėtimu bei kanalėlių nefropatija. Kai kuriems iš šių gyvūnų buvo pastebėtas padidėjęs karbamido azoto (BUN) ir kreatinino kiekis kraujyje. 13 savaičių tyrimo metu pelėms nustatyta ≥ 6 mg / kg dozių pereinamojo laikotarpio epitelio hiperplazija inkstų papilose ir šlapimo pūslėje. bet kokie serumo ir šlapimo parametrų pokyčiai. Ilgai gydant imatinibą, padidėja oportunistinių infekcijų dažnis.

39 savaičių beždžionių tyrimo metu NOAEL (jokio pastebėto nepageidaujamo poveikio lygio) nenustatyta vartojant mažiausią 15 mg / kg dozę, kuri atitinka maždaug trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės. apskaičiuojamas pagal kūno paviršiaus plotą. Šiems gyvūnams taikyta terapija pablogino paprastai slopinamas maliarijos infekcijas.

Imatinibas nebuvo laikomas genotoksiniu tiriant bakterijų ląstelių tyrimą in vitro (Ameso testas) su „žinduolių ląstelių analize in vitro (pelės limfoma) ir su pelės mikrobranduolių tyrimu in vivo. Žinduolių ląstelių tyrimo metu buvo gautas teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis in vitro (Kinijos žiurkėno kiaušidės) dėl klastogeniškumo (chromosomų aberacijos), esant metabolinei aktyvacijai. Du paruošimo proceso tarpiniai junginiai, kurių taip pat yra galutiniame produkte, Ames teste parodė teigiamą mutagenezę, o vienas iš jų taip pat buvo teigiamas analizuojant pelių limfomą.

Vaisingumo tyrimo, atlikto su pelių patinėliais, dozėmis, atitinkančiomis maždaug didžiausią klinikinę 800 mg paros dozę, nustatytą pagal kūno paviršiaus plotą, skiriamą 70 dienų prieš poravimąsi, sėklidžių svorį ir epididimio svorį o judrių spermatozoidų procentas nukrito iki 60 mg / kg. Šis reiškinys nenustatytas vartojant ≤ 20 mg / kg dozes. Šunims, vartojantiems ≥ 30 mg / kg dozes, taip pat pastebėtas lengvas ar vidutinio sunkumo spermatogenezės sumažėjimas. Kai dozė buvo skiriama pelių patelėms 14 dienų, prieš poravimąsi ir iki šeštos nėštumo dienos, poveikio poravimuisi ir nėštumų skaičiui nebuvo. Vartojant 60 mg / kg dozes, pelių patelėms po implantacijos pasireiškė reikšmingas vaisiaus praradimas ir mažiau gyvų vaisių, to nepastebėta vartojant ≤ 20 mg / kg dozes.

Išankstinio ir pogimdyminio vystymosi trukdžių tyrimo, atlikto su žiurkėmis, metu, vartojant per burną, 45 mg / kg per parą grupėje buvo pastebėta raudonų išskyrų iš makšties 14 ar 15 nėštumo dieną. Ta pačia doze padaugėjo negyvų kūdikių ir mirusiųjų nuo 0 iki 4 dienų po gimdymo. Esant tokiai pačiai dozei, F1 palikuonių vidutinis kūno svoris nuo gimimo iki galutinio aukojimo sumažėjo, o tiriamųjų, atitinkančių apyvarpės atskyrimo kriterijus, skaičius buvo šiek tiek sumažintas. F1 kartos vaisingumui tai įtakos neturėjo, o vartojant 45 mg / kg per parą dozę, padidėjo rezorbcijų skaičius ir sumažėjo gyvybingų vaisių skaičius. Tiek motinoms, tiek F1 kartai pastebėtas poveikio lygis (NOEL) buvo 15 mg / kg per parą (ketvirtadalis didžiausios 800 mg žmogaus dozės).

Imatinibas pelėms buvo teratogeniškas, kai jo organizmo organogenezės metu buvo skiriama ≥ 100 mg / kg dozė, kuri maždaug atitinka didžiausią klinikinę 800 mg paros dozę, nustatytą pagal kūno paviršiaus plotą. Teratogeninis poveikis buvo eksencefalija ar encefalocelė, priekiniai kaulai ir parietalinių kaulų nebuvimas Šio poveikio nepastebėta vartojant ≤ 30 mg / kg dozes.

Vystantis toksikologinis tyrimas su žiurkių jaunikliais (nuo 10 iki 70 dienos po gimdymo) naujų tikslinių organų nenustatė, palyginti su žinomais suaugusių žiurkių organais. Nepilnamečių toksikologinių tyrimų su gyvūnais metu buvo pastebėtas poveikis augimui, uždelstas makšties atsivėrimas ir apyvarpės atskyrimas, maždaug 0,3–2 kartus didesnis už vidutinę ekspoziciją vaikams, vartojant didžiausią rekomenduojamą 340 mg / m2 dozę. Be to, buvo pastebėtas jaunų gyvūnų mirtingumas (maždaug nujunkymo metu), kai jis buvo maždaug 2 kartus didesnis už vidutinę ekspoziciją vaikams, vartojant didžiausią rekomenduojamą 340 mg / m2 dozę.

Dvejų metų kancerogeniškumo tyrimas su žiurkėmis, gydytomis 15, 30 ir 60 mg / kg per parą imatinibo dozėmis, parodė statistiškai reikšmingą patinų, gydytų 60 mg / kg per parą, ir patelių ilgaamžiškumo sumažėjimą. mg / kg per parą. Histopatologinis lavonų tyrimas atskleidė kardiomiopatiją (abiejų lyčių), lėtinę progresuojančią nefropatiją (moterys) ir priekinės liaukos papilomą kaip pagrindines mirties ar aukojimo priežastis. Neoplastinių pokyčių tiksliniai organai buvo inkstai, šlapimo pūslė, šlaplė, priešakinės ir klitorinės liaukos, plonoji žarna, prieskydinės liaukos, antinksčiai ir ne liaukinė skrandžio dalis.

Vartojant nuo 30 mg / kg per parą dozes, pastebėtos priešpielinių ir klitorinių liaukų papilomos / karcinomos, kurios yra maždaug 0,5 arba 0,3 karto didesnės už paros dozę žmonėms, vartojant atitinkamai 400 mg arba 800 mg per parą (remiantis AUC) ir 0,4 karto didesnė paros dozė vaikams, vartojant 340 mg / m2 per parą (remiantis AUC). Pastebimo poveikio lygis (NOEL) nebuvo 15 mg / kg per parą. Inkstų adenoma / karcinoma, šlapimo pūslės papiloma ir šlaplės, plonosios žarnos adenokarcinomos, parotidinių liaukų adenomos, gerybiniai ir piktybiniai antinksčių dalies navikai ir skrandžio ne liaukinės dalies papilomos / karcinomos, vartojant 60 mg / kg per parą. yra maždaug 1,7 arba 1 kartus didesnė už paros dozę žmonėms, vartojant atitinkamai 400 mg arba 800 mg per parą (remiantis AUC), ir 1,2 karto didesnė už paros dozę vaikams, vartojant 340 mg / m2 per parą (remiantis AUC). jokio pastebimo poveikio (NOEL) nebuvo 30 mg / kg per parą.

Žmonėms šių išvadų mechanizmas ir aktualumas žiurkių kancerogenezės tyrime dar nėra išaiškintas.

Neoplastiniai pažeidimai, nenustatyti ankstesniuose ikiklinikiniuose tyrimuose, apėmė širdies ir kraujagyslių sistemą, kasą, endokrininius organus ir dantis. Ryškiausi pokyčiai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl kurių kai kuriems gyvūnams atsirado širdies nepakankamumo požymių.

Veiklioji medžiaga imatinibas kelia pavojų aplinkai nuosėdų organizmams.

06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA

06.1 Pagalbinės medžiagos

Kapsulės turinys: mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Kapsulės apvalkalas: želatina

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Titano dioksidas (E171)

Spausdinimo rašalas: raudonasis geležies oksidas (E172)

Šelakas

06.2 Nesuderinamumas

Nėra svarbus.

06.3 Galiojimo laikas

2 metai

06.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys

PVC / aliuminio lizdinė plokštelė

Pakuotėje yra 24, 48, 96, 120 ir 180 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos

Nepanaudotą vaistą ir jo atliekas reikia sunaikinti laikantis vietinių taisyklių.

07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

„Novartis Europharm Limited“

„Frimley“ verslo parkas

„Camberley GU16 7SR“

JK

08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU / 1/01/198 / 002-006

035372022

035372034

035372046

035372059

035372061

09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA

Registravimo data: 2001 m. Lapkričio 7 d

Paskutinio atnaujinimo data: 2006 m. Lapkričio 7 d

10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA

D.CCE 2016 m. Sausio mėn

11.0 RADIJO NARKOTIKŲ VISIŠKAI VIDINIO RADIACIJOS Dozimetrijos duomenys

12.0 RADIJO NARKOTIKAI, PAPILDOMOS IŠSAMIOS NURODYMAI APIE LAIKINĄ PARUOŠIMĄ IR KOKYBĖS KONTROLĘ