Veikliosios medžiagos: dimetilfumaratas (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg skrandyje neirios kietos kapsulės
Tecfidera 240 mg skrandyje neirios kietos kapsulės
Kodėl vartojamas Tecfidera? Kam tai?
Kas yra Tecfidera
Tecfidera yra vaistas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos dimetilfumarato.
Kas yra Tecfidera
Tecfidera vartojamas recidyvuojančiai-remituojančiai išsėtinei sklerozei (MS) gydyti.
Išsėtinė sklerozė (MS) yra lėtinė liga, pažeidžianti centrinę nervų sistemą (CNS), įskaitant smegenis ir nugaros smegenis. Recidyvuojančiai-remituojančiai IS būdingi pasikartojantys nervų sistemą veikiančių simptomų priepuoliai (recidyvai). Simptomai kiekvienam pacientui skiriasi, tačiau paprastai jie apima vaikščiojimo sunkumus, disbalanso jausmą ir regėjimo sutrikimus. Šie simptomai gali visiškai išnykti, kai pasikartojimas išnyks, tačiau kai kurios problemos gali likti.
Kaip veikia Tecfidera
Atrodo, kad Tecfidera veikia neleisdama organizmo gynybos sistemai pažeisti smegenų ir nugaros smegenų. Tai taip pat gali padėti uždelsti išsėtinės sklerozės pablogėjimą ateityje.
Kontraindikacijos Kai Tecfidera vartoti negalima
Tecfidera vartoti negalima:
- jeigu yra alergija dimetilfumaratui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai
Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Tecfidera
Tecfidera gali paveikti baltųjų kraujo kūnelių skaičių kraujyje, inkstuose ir kepenyse. Prieš pradėdamas vartoti Tecfidera, gydytojas atliks kraujo tyrimą, kad nustatytų baltųjų kraujo kūnelių skaičių ir patikrintų, ar tinkamai veikia inkstai ir kepenys. Gydymo metu gydytojas periodiškai atliks tyrimus. Jei gydymo metu sumažėja baltųjų kraujo kūnelių, gydytojas gali nuspręsti nutraukti gydymą.
Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Tecfidera, jei:
- sunki inkstų liga
- sunki kepenų liga
- skrandžio ar žarnyno liga
- sunki infekcija (pvz., pneumonija)
Vaikai ir paaugliai
Tecfidera negalima vartoti vaikams ir paaugliams iki 18 metų. Tecfidera saugumas ir veiksmingumas šioje amžiaus grupėje nėra žinomi.
Sąveika Kokie vaistai ar maisto produktai gali pakeisti Tecfidera poveikį
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui, ypač:
- Vaistai, kurių sudėtyje yra fumaro rūgšties esterių (fumaratų), vartojamų psoriazei gydyti.
- Vaistai, veikiantys organizmo imuninę sistemą, įskaitant kitus vaistus, vartojamus išsėtinei sklerozei gydyti, pvz., Fingolimodą, natalizumabą ar mitoksantroną, arba kai kurie dažniausiai naudojami vėžio gydymo būdai.
- Vaistai, veikiantys inkstus, įskaitant kai kuriuos antibiotikus (vartojamus infekcijoms gydyti), diuretikus, kai kurių tipų skausmą malšinančius vaistus (pvz., Ibuprofeną ir kitus panašius vaistus nuo uždegimo ir vaistus, įsigytus be gydytojo recepto) ir vaistus, kurių sudėtyje yra ličio .
- Skiepai, skiepijami vartojant Tecfidera, gali būti mažiau veiksmingi nei įprastai. Tecfidera vartojimas kartu su tam tikrų rūšių vakcinomis (gyvomis vakcinomis) gali sukelti infekciją, todėl jų reikėtų vengti.
Tecfidera vartojimas su maistu, gėrimais ir alkoholiu
Per vieną valandą po Tecfidera vartojimo reikia vengti vartoti daug alkoholinių gėrimų (daugiau kaip 30 tūrio proc. Alkoholio, pvz., Likerių), nes jie yra mažesni (daugiau nei 50 ml), nes alkoholis gali sąveikauti su šiuo vaistu. Tai gali sukelti skrandžio uždegimą (gastritą), ypač žmonėms, jau linkusiems į gastritą.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Jeigu esate nėščia, manote, kad galbūt esate nėščia, arba planuojate pastoti, prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Nėštumas
Nenaudokite Tecfidera, jei esate nėščia, nebent tai aptarėte su gydytoju
Maitinimo laikas
Nežinoma, ar Tecfidera ingredientai patenka į motinos pieną. Tecfidera negalima vartoti žindymo laikotarpiu. Jūsų gydytojas padės nuspręsti, ar nutraukti maitinimą krūtimi, ar gydymą Tecfidera. Tai įvertina žindymo naudą jūsų kūdikiui ir gydymo naudą jai.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Tecfidera poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nežinomas. Jūsų gydytojas pasakys, ar dėl jūsų ligos galima saugiai vairuoti ir valdyti mechanizmus.
Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Tecfidera: Dozavimas
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Pradinė dozė
120 mg du kartus per parą.
Šią pradinę dozę gerkite pirmąsias 7 dienas, o vėliau - įprastą
Įprasta dozė
240 mg du kartus per parą.
Nurykite visą kapsulę, užgerdami vandeniu. Jūs neturėtumėte suskaidyti, sutraiškyti, ištirpinti, čiulpti ar kramtyti kapsulę, nes tai gali sustiprinti nepageidaujamą poveikį.
Tecfidera vartokite su maistu - tai gali padėti sumažinti kai kuriuos dažnesnius šalutinius poveikius (išvardytus 4 skyriuje).
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Tecfidera dozę
Pavartojus per didelę Tecfidera dozę
Jei išgėrėte per daug kapsulių, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
Pamiršus pavartoti Tecfidera
Pamiršus ar praleidus dozę, negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Praleistą dozę galite išgerti, jei tarp dozių paliekate mažiausiai 4 valandas. Priešingu atveju palaukite iki kitos suplanuotos dozės.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Šalutinis poveikis Koks yra šalutinis Tecfidera poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Rimtas šalutinis poveikis
Labai mažas limfocitų kiekis - limfocitų (tam tikros rūšies baltųjų kraujo kūnelių) skaičius per ilgą laiką gali sumažėti. Ilgą laiką palaikant žemą baltųjų kraujo kūnelių kiekį, gali padidėti infekcijų rizika, įskaitant retos smegenų infekcijos, vadinamos progresuojančia daugiažidinine leukoencefalopatija (PML), riziką. PML simptomai gali būti panašūs į MS recidyvo simptomus. Simptomai gali būti vienos kūno pusės silpnumo atsiradimas ar pablogėjimas (hemiparezė); bloga koordinacija; regos, mąstymo ar atminties pokyčiai; arba sumišimas ar asmenybės pokyčiai, trunkantys ilgiau nei kelias dienas.
- Jei atsiranda bet kuris iš šių simptomų, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
Alerginės reakcijos - jos nėra dažnos ir gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių
Veido ar kūno paraudimas (paraudimas) yra labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti daugiau kaip 1 žmogui iš 10). Tačiau jeigu atsiranda paraudimas ir atsiranda bet kuris iš šių požymių:
- veido, lūpų, burnos ar liežuvio patinimas
- švokštimas, pasunkėjęs kvėpavimas ar dusulys
Nustokite vartoti Tecfidera ir nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
Labai dažnas šalutinis poveikis
Jie gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių:
- veido ar kūno paraudimas, karščio pojūtis, deginimas ar niežėjimas (paraudimas)
- laisvos išmatos (viduriavimas)
- artėjančio vėmimo jausmas (pykinimas)
- skrandžio skausmas ar skrandžio spazmai
Vaisto vartojimas su maistu gali padėti sumažinti aukščiau paminėtą šalutinį poveikį.
Cheminių medžiagų, vadinamų ketonais, kurios natūraliai gaminasi organizme, buvimas labai dažnai atskleidžiamas atliekant šlapimo tyrimus vartojant Tecfidera.
Pasitarkite su gydytoju, kad gautumėte informacijos, kaip valdyti šiuos šalutinius poveikius. Gydytojas gali sumažinti dozę. Nesumažinkite dozės, nebent taip nurodė gydytojas.
Dažnas šalutinis poveikis
Tai gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių:
- žarnyno gleivinės uždegimas (gastroenteritas)
- Jis atsitraukė
- virškinimo sutrikimas (dispepsija)
- skrandžio gleivinės uždegimas (gastritas)
- virškinimo trakto liga
- deginimo pojūtis
- karščio pylimas, šilumos jausmas
- odos niežulys (niežėjimas)
- bėrimas
- rausvos arba raudonos dėmės ant odos (eritema)
Dažnas šalutinis poveikis, kuris gali pasireikšti atliekant kraujo ar šlapimo tyrimus
- mažas baltųjų kraujo kūnelių kiekis (limfocitopenija, leukopenija) kraujyje. Sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių skaičius gali rodyti, kad jūsų organizmas yra mažiau pajėgus kovoti su infekcija. Jei sergate sunkia infekcija (pvz., Pneumonija), nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
- baltymų (albumino) šlapime
- padidėjęs kepenų fermentų (alanino aminotransferazės, ALT ir aspartato aminotransferazės, AST) kiekis kraujyje
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Tecfidera sudėtis
Veiklioji medžiaga yra dimetilfumaratas. Tecfidera 120 mg: Kiekvienoje kapsulėje yra 120 mg dimetilfumarato.
Tecfidera 240 mg: Kiekvienoje kapsulėje yra 240 mg dimetilfumarato.
Pagalbinės medžiagos yra mikrokristalinė celiuliozė, kroskarmeliozės natrio druska, talkas, koloidinis bevandenis silicio dioksidas, magnio stearatas, trietilcitratas, metakrilo rūgšties-metilmetakrilato kopolimeras (1: 1), metakrilo rūgšties ir etilakrilato kopolimero (1: 1) dispersija 30%, simetikonas , natrio laurilsulfatas, polisorbatas 80, želatina, titano dioksidas (E171), ryškiai mėlynas FCF (E133), geltonasis geležies oksidas (E172), šelakas, kalio hidroksidas ir juodasis geležies oksidas (E172).
Tecfidera išvaizda ir pakuotės turinys
Tecfidera 120 mg skrandyje neirios kietos kapsulės yra žalios ir baltos, su įspaudu „BG-12 120 mg“ ir tiekiamos pakuotėse po 14 kapsulių.
Tecfidera 240 mg skrandyje neirios kietos kapsulės yra žalios, su įspaudu „BG-12 240 mg“ ir tiekiamos pakuotėse po 56 arba 168 kapsules.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
TECFIDERA 120 - 240 MG KIETOS GASTRORASTIKOS KAPSULĖS.
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Tecfidera 120 mg kapsulė
Kiekvienoje kapsulėje yra 120 mg dimetilfumarato.
Tecfidera 240 mg kapsulė
Kiekvienoje kapsulėje yra 240 mg dimetilfumarato
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Kieta skrandyje neiri kapsulė
Tecfidera 120 mg kapsulė
Žalia ir balta skrandyje neiri kieta kapsulė su įspaudu "BG-12 120 mg".
Tecfidera 240 mg kapsulė
Žalia kapsulė, kieta, skrandyje neiri, įspausta "BG-12 240 mg"
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Tecfidera skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems recidyvuojančia-remituojančia išsėtine skleroze, gydyti (svarbią informaciją apie populiacijas, kurių veiksmingumas įrodytas, žr. 5.1 skyriuje).
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą reikia pradėti prižiūrint gydytojui, turinčiam šios ligos gydymo patirties.
Dozavimas
Pradinė dozė yra 120 mg du kartus per parą. Po 7 dienų dozė padidinama iki rekomenduojamos 240 mg dozės du kartus per parą.
Laikinai sumažinus dozę iki 120 mg du kartus per parą, gali sumažėti paraudimas ir nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos.Per vieną mėnesį reikia atnaujinti rekomenduojamą 240 mg dozę du kartus per parą.
Tecfidera reikia vartoti valgant (žr. 5.2 skyrių). Tecfidera vartojimas su maistu gali pagerinti pacientų, kurie gali būti linkę į paraudimą ar nepageidaujamas virškinimo trakto reakcijas, toleravimą (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius).
Vyresnio amžiaus piliečiai
Klinikiniuose Tecfidera tyrimuose dalyvavo nedaug 55 metų ir vyresnių pacientų, tačiau nebuvo pakankamai 65 metų ir vyresnių pacientų, kad būtų galima nustatyti, ar jie reaguoja kitaip nei jaunesni pacientai (žr. 5.2 skyrių). Remiantis veikliosios medžiagos veikimo mechanizmu, nėra teorinės priežasties, kodėl vyresnio amžiaus žmonėms reikia koreguoti dozę.
Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas
Tecfidera poveikis pacientams, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, netirtas. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimais, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Gydant pacientus, kuriems yra sunkus inkstų arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, reikia būti atsargiems (žr. 4.4 skyrių).
Vaikų populiacija
Tecfidera saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo 10 iki 18 metų dar nenustatytas. Duomenų nėra. Nėra jokio tinkamo Tecfidera vartojimo vaikams iki 10 metų „Pasikartojančios remituojančios išsėtinės sklerozės indikacija“.
Vartojimo metodas
Vartoti per burną.
Kapsulės ar jos turinio negalima sutraiškyti, padalyti, ištirpinti, čiulpti ar kramtyti, nes žarnyne esanti mikro tablečių danga neleidžia dirginti žarnyno.
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Kraujo tyrimai / laboratoriniai tyrimai
Klinikinių tyrimų metu su Tecfidera gydomais pacientais buvo pastebėti laboratoriniai inkstų ir kepenų funkcijos pokyčiai (žr. 4.8 skyrių). Šių pokyčių klinikinės pasekmės nežinomos. Inkstų funkcijos (pvz., Kreatinino, šlapalo azoto kiekio kraujyje ir šlapimo analizės) ir kepenų funkcijos (pvz., Alanino aminotransferazės) įvertinimas, ALT ir aspartato aminotransferazę (AST) rekomenduojama vartoti prieš pradedant gydymą, po 3 ir 6 gydymo mėnesių ir vėliau kas 6-12 mėnesių, kaip nurodyta klinikoje.
Pacientams, gydomiems Tecfidera, gali išsivystyti sunki ir užsitęsusi limfopenija (žr. 4.8 skyrių). Tecfidera netirtas pacientams, kurių limfocitų skaičius jau buvo sumažėjęs, todėl šiuos pacientus reikia gydyti atsargiai. Prieš pradedant gydymą Tecfidera, reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą, įskaitant limfocitus. Jei nustatomas limfocitų skaičius žemiau normos, prieš pradedant gydymą Tecfidera reikia atidžiai įvertinti galimas priežastis.
Pradėjus gydymą, kas 3 mėnesius reikia įvertinti bendrą kraujo tyrimą, įskaitant limfocitus. Pacientams, kuriems yra limfocitų skaičius
Reikia stebėti limfocitų skaičių, kol jie atsigaus. Pasveikus ir nesant alternatyvių gydymo būdų, sprendimas nutraukti Tecfidera vartojimą nutraukus gydymą turėtų būti priimtas remiantis klinikiniu sprendimu.
Magnetinio rezonanso tomografija (MRT)
Prieš pradedant gydymą Tecfidera, turi būti prieinamas pradinis MRT (paprastai per 3 mėnesius), kad būtų galima naudoti kaip nuorodą. Tolesnių magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimų poreikis turėtų būti įvertintas pagal nacionalines ir vietines rekomendacijas. Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) gali būti laikoma didinančia budrumą pacientams, kuriems yra padidėjusi PML rizika. Jei kliniškai įtariamas PML, diagnostikos tikslais reikia nedelsiant atlikti MRT.
Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PML)
Vartojant „Tecfidera“ ir kitus produktus, kurių sudėtyje yra fumarato, buvo atvejų, kai PML pasireiškė „sunkios ir užsitęsusios limfopenijos atveju. PML yra oportunistinė infekcija, kurią sukelia John Cunningham virusas (JCV), kuri gali būti mirtina arba sukelti sunkią negalią. PML gali atsirasti tik esant JCV infekcijai. Tiriant JCV, reikia atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka anti-JCV antikūnų tyrimo tikslumui nebuvo tirta gydomiems pacientams. Taip pat būtina atminkite, kad neigiamas anti-JCV antikūnų buvimo testas (esant normaliam limfocitų skaičiui) neatmeta galimybės užsikrėsti JCV ateityje.
Ankstesnis gydymas imunosupresiniais ar imunomoduliaciniais vaistais
Tyrimų, kuriais būtų įvertintas Tecfidera veiksmingumas ir saugumas pacientams, pereinantiems nuo kitų ligų modifikuojančių gydymo priemonių prie Tecfidera, neatlikta. Ankstesnių imunosupresinių terapijų indėlis į PML vystymąsi pacientams, gydomiems Tecfidera, nežinomas. Kai pacientai pereina nuo kitos ligos -keičiant Tecfidera terapiją, reikia atsižvelgti į kitos terapijos pusinės eliminacijos periodą ir veikimo būdą, kad būtų išvengta papildomo poveikio imuninei sistemai ir kartu sumažėtų MS reaktyvacijos rizika.
Prieš pradedant gydymą Tecfidera ir reguliariai gydymo metu rekomenduojama atlikti bendrą kraujo tyrimą (žr Kraujo tyrimai / laboratoriniai tyrimai įjungta).
Paprastai gydymą Tecfidera galima pradėti iškart nutraukus interferono ar glatiramero acetato vartojimą.
Sunkus inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas
Tecfidera poveikis pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas, todėl tokiems pacientams reikia skirti atsargumo priemonių (žr. 4.2 skyrių).
Sunki aktyvi virškinimo trakto liga
Tecfidera poveikis netirtas pacientams, sergantiems sunkia aktyvia virškinimo trakto liga, todėl tokiems pacientams reikia skirti atsargiai.
Paraudimas (paraudimas)
Klinikinių tyrimų metu 34% pacientų, gydytų Tecfidera, atsirado paraudimas. Daugumai pacientų, kuriems buvo paraudimas, jis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo.
Klinikinių tyrimų metu 3 iš 2560 pacientų, gydytų Tecfidera, pasireiškė sunkūs paraudimo simptomai, galbūt susiję su padidėjusiu jautrumu ar anafilaktoidinėmis reakcijomis. Šie reiškiniai nebuvo pavojingi gyvybei, tačiau juos reikėjo hospitalizuoti.Skiriantys gydytojai ir pacientai turėtų žinoti apie šią galimybę, jei pasireikštų sunkios paraudimo reakcijos (žr. 4.2, 4.5 ir 4.8 skyrius).
Infekcijos
III fazės placebu kontroliuojamų tyrimų metu infekcijų (60%, palyginti su 58%) ir sunkių infekcijų (2%, palyginti su 2%) dažnis buvo panašus pacientams, gydytiems atitinkamai Tecfidera arba placebu. To nepastebėta. sunkių infekcijų pacientams, kurių limfocitų skaičius stabilizuojasi (žr. 4.8 skyrių). Vidutinis limfocitų skaičius išliko normos ribose. Limfocitų skaičius
Jei gydymas tęsiamas esant sunkiai ir ilgai trunkančiai limfopenijai, negalima atmesti oportunistinių infekcijų, įskaitant limfopeniją, rizikos.progresuojanti daugiažidininė eukoencefalopatija (PML) (daugiau informacijos rasite aukščiau esančiame poskyryje apie PML).
Jei pacientui pasireiškia sunki infekcija, prieš pradedant gydymą reikia apsvarstyti galimybę nutraukti Tecfidera vartojimą ir iš naujo įvertinti naudą bei riziką. Pacientus, vartojančius Tecfidera, reikia patarti pranešti gydytojui apie infekcijos simptomus Pacientams, sergantiems sunkiomis infekcijomis, negalima pradėti Tecfidera, kol infekcija (-os) ) išsprendė.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Tecfidera nebuvo tirtas kartu su priešnavikiniais ar imunosupresiniais vaistais, todėl juos reikia vartoti atsargiai. Klinikinių išsėtinės sklerozės tyrimų metu recidyvų gydymas kartu su trumpu kortikosteroidų į veną kursu nebuvo susijęs su kliniškai reikšmingu infekcijos padidėjimu.
Vakcinacija gydymo Tecfidera metu nebuvo įvertinta. Nežinoma, ar gydymas Tecfidera sumažins kai kurių vakcinų veiksmingumą. Gyvos vakcinos gali padidinti klinikinės infekcijos riziką ir neturėtų būti skiriamos pacientams, gydomiems Tecfidera, nebent išimtiniais atvejais ši galima rizika laikoma mažiau svarbi nei pavojus nesiskiepyti asmeniui.
Gydant Tecfidera, reikia vengti kartu vartoti kitų fumaro rūgšties darinių (vietinių ar sisteminių).
Žmonėms dimetilfumaratas plačiai metabolizuojamas esterazėmis, kol nepasiekia sisteminės kraujotakos, o tolesnis metabolizmas vyksta per trikarboksirūgšties ciklą, nedalyvaujant citochromo P450 (CYP) sistemai. Tyrimų metu nenustatyta jokios galimos vaistų sąveikos rizikos in vitro CYP slopinimą ir indukciją, atlikus p-glikoproteinų tyrimą arba dimetilfumarato ir monometilfumarato (pirminio dimetilfumarato metabolito) prisijungimo prie baltymų tyrimus.
Vaistai, dažniausiai naudojami pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, pvz., Į raumenis švirkščiamas beta-1a interferonas ir glatiramero acetatas, buvo kliniškai ištirti dėl galimos sąveikos su dimetilfumaratu ir nepakeitė dimetilfumarato farmakokinetikos.
Tyrime, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, 325 mg (arba ekvivalentiškos) ne žarnyne dengtos acetilsalicilo rūgšties vartojimas, likus 30 minučių iki Tecfidera, per 4 gydymo dienas, nepakeitė Tecfidera farmakokinetikos ir sumažino "Prakaitavimo pradžia ir sunkumas. Tačiau paraudimui gydyti nerekomenduojama ilgai vartoti acetilsalicilo rūgšties. Prieš vartojant kartu su Tecfidera, reikia atsižvelgti į galimą riziką, susijusią su gydymu acetilsalicilo rūgštimi (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8).
Kartu vartojant nefrotoksinius vaistinius preparatus (tokius kaip aminoglikozidai, diuretikai, NVNU ar ličio preparatai), gali padidėti galimos nepageidaujamos inkstų reakcijos (pvz., Proteinurija) pacientams, gydomiems Tecfidera (žr. 4.8 skyrių).
Saikingas alkoholio vartojimas nepakeitė Tecfidera poveikio ir nebuvo susijęs su nepageidaujamų reakcijų padažnėjimu. Vartojant didelius kiekius alkoholinių gėrimų (daugiau kaip 30% tūrio alkoholio), gali padidėti Tecfidera, todėl gali padažnėti nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų.
Studijos in vitro CYP indukcija neparodė sąveikos tarp Tecfidera ir geriamųjų kontraceptikų. Tyrimų neatlikta in vivo Nors sąveikos nesitikima, kartu su Tecfidera reikia apsvarstyti nehormonines kontracepcijos priemones (žr. 4.6 skyrių).
Vaikų populiacija
Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik suaugusiems.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Duomenų apie dimetilfumarato vartojimą nėščioms moterims nėra arba yra nedaug. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Tecfidera nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims. Nenaudojant tinkamų kontraceptikų ( Nėštumo metu Tecfidera galima vartoti tik tuo atveju, jei to tikrai reikia ir jei galima nauda pateisina galimą pavojų vaisiui.
Maitinimo laikas
Nežinoma, ar dimetilfumaratas ar jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Neatmetama rizika naujagimiams / kūdikiams. Reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Tecfidera. Reikia atsižvelgti į žindymo naudą vaikui ir gydymo naudą moteriai.
Vaisingumas
Duomenų apie Tecfidera poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Ikiklinikinių tyrimų duomenys nerodo, kad dimetilfumaratas yra susijęs su padidėjusia vaisingumo sumažėjimo rizika (žr. 5.3 skyrių).
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Saugos profilio santrauka
Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 10%) pacientams, gydytiems Tecfidera, buvo paraudimas (paraudimas) ir virškinimo trakto sutrikimai (t. y. viduriavimas, pykinimas, pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas). Paraudimas ir virškinimo trakto sutrikimai dažniausiai pasireiškia gydymo pradžioje (ypač pirmą mėnesį), o pacientams, linkusiems į paraudimą ir virškinimo trakto sutrikimus, šie reiškiniai gali tęstis su pertrūkiais gydymo Tecfidera metu. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniau pranešta dažnis> 1%) pacientams, gydytiems Tecfidera, buvo paraudimas (3%) ir virškinimo trakto sutrikimai (4%).
Placebu kontroliuojamų ir nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu iš viso 2 468 pacientai vartojo Tecfidera ir buvo stebimi iki 4 metų, o bendra ekspozicija buvo lygi 3 588 žmogaus metams. Maždaug 1056 pacientai buvo gydomi ilgiau nei 2 metus. Su Tecfidera. nekontroliuojami klinikiniai tyrimai atitinka placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų patirtį.
Nepageidaujamų reakcijų lentelė
Žemiau esančioje lentelėje pateiktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniau pacientams, gydytiems Tecfidera, nei pacientams, gydytiems placebu. Šie duomenys gauti iš dviejų esminių 3 fazės dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose iš viso dalyvavo 1 529 pacientai, gydomi Tecfidera iki 24 mėnesių, o bendra ekspozicija buvo 2 371 žmogaus metai (žr. 5.1 skyrių. Toliau pateiktoje lentelėje pateikti 769 pacientai, gydomi 240 mg Tecfidera du kartus per parą, ir 771 pacientas, gydytas placebu.
Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos pagal MedDRA rekomenduojamą terminologiją MedDRA organų sistemos klasėje. Toliau išvardytų nepageidaujamų reakcijų dažnis išreiškiamas tokia tvarka:
- Labai dažni (≥1 / 10)
- Dažni (≥ 1/100,
- Nedažni (≥ 1/1 000,
- Reti (≥1 / 10 000,
- Labai retas (
- Nežinomas (dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)
Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas
Paraudimas (paraudimas)
Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu paraudimo dažnis (paraudimas) (34% vs 4%) ir karščio bangos (7% vs 2%) padaugėjo pacientų, gydytų Tecfidera, palyginti su atitinkamai placebą vartojusiais. Paraudimas paprastai apibūdinamas kaip paraudimas ar paraudimas, tačiau gali apimti ir kitus įvykius (pvz., Šilumą, paraudimą, niežėjimą ir deginimo pojūtį). Paraudimas dažniausiai pasireiškia gydymo pradžioje (ypač pirmą mėnesį), o paveiktiems pacientams šie reiškiniai gali tęstis periodiškai gydymo Tecfidera metu. Pacientams, kuriems yra paraudimas, dažniausiai pasireiškia lengvas ar vidutinio sunkumo paraudimas pacientų, gydytų Tecfidera, nutraukė gydymą dėl paraudimo.Sunkus paraudimas, kuriam gali būti būdinga bendra eritema, bėrimas ir (arba) niežulys, pasireiškė mažiau nei 1% pacientų, gydytų Tecfidera (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius).
Virškinimo trakto
Virškinimo trakto sutrikimų dažnis (pvz., Viduriavimas [14% vs 10%], pykinimas [12% vs 9%], viršutinės pilvo dalies skausmas [10% vs 6%], pilvo skausmas [9% vs 4%], vėmimas [8 %, palyginti su 5%] ir dispepsija [5%, palyginti su 3%]) padidėjo pacientams, gydytiems Tecfidera, palyginti su atitinkamai placebu. Virškinimo trakto sutrikimai dažniausiai pasireiškia gydymo pradžioje (ypač pirmą mėnesį) ir pacientų, šie reiškiniai gali kartotis periodiškai gydymo Tecfidera metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė virškinimo trakto sutrikimų, jie buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. 4% pacientų, gydytų Tecfidera, nutraukė gydymą dėl virškinimo trakto sutrikimų. Sunkių virškinimo trakto sutrikimų, įskaitant gastroenteritą ir gastritą, pasireiškė 1% Tecfidera gydytų pacientų (žr. 4.2 skyrių).
Kepenų transaminazės
Placebu kontroliuojamų tyrimų metu buvo pastebėtas kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimas. Daugumos pacientų, kuriems šis padidėjimas pasireiškė, kepenų transaminazių aktyvumas buvo alanino aminotransferazė ir aspartato aminotransferazė (AST), ≥ 3 kartus didesnė už viršutinę normos ribą, pastebėta atitinkamai 5% ir 2% placebą vartojusių pacientų ir 6% ir 2% pacientų, gydytų Tecfidera. Pastebėta, kad transaminazių koncentracija neviršija ≥ 3 kartų VNR, o kartu padidėja bendras bilirubino kiekis> 2 kartus. VNR. Nutraukti gydymą dėl padidėjusio kepenų transaminazių
Inkstų
Placebu kontroliuojamų tyrimų metu proteinurijos dažnis buvo didesnis pacientams, gydytiems Tecfidera (9%), palyginti su placebu (7%). Bendras nepageidaujamų reiškinių inkstuose ir šlapime dažnis buvo panašus pacientams, gydytiems Tecfidera ir placebu. Sunkaus inkstų nepakankamumo atvejų nebuvo pranešta. Šlapimo tyrimas rodo, kad pacientų, kurių baltymų kiekis yra 1+ ar didesnis, procentas yra panašus tarp pacientų, gydytų Tecfidera (43%) ir pacientų, vartojusių placebą (40%). Paprastai laboratoriniai proteinurijos stebėjimai nebuvo progresyvūs. pacientų, gydytų placebu, pastebėta, kad padidėjo apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (eGFR) pacientams, gydytiems Tecfidera, įskaitant tuos, kuriems pasireiškė 2 iš eilės proteinurijos epizodai (≥1 +).
Hematologinis
Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu daugumai pacientų (> 98%) prieš pradedant gydymą limfocitų kiekis buvo normalus. Pradėjus gydymą Tecfidera, vidutinis limfocitų skaičius per pirmuosius metus sumažėjo ir vėliau stabilizavosi. Vidutiniškai limfocitų skaičius sumažėjo maždaug 30%, palyginti su pradiniu. Vidutinis ir vidutinis limfocitų skaičius išliko normos ribose. Per pirmuosius 2 gydymo mėnesius buvo stebimas eozinofilinių limfocitų skaičius.
Laboratoriniai sutrikimai
Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu šlapimo ketonų (1+ ar daugiau) matavimas buvo geresnis pacientams, gydytiems Tecfidera (45%), palyginti su placebu (10%). Klinikinių tyrimų metu nepastebėta jokių netikėtų pasekmių.
Pacientams, gydytiems Tecfidera, sumažėjo 1,25-dihidroksivitamino D koncentracija, palyginti su placebu (procentinė mediana sumažėjo nuo pradinės iki 2 metų atitinkamai 25%, palyginti su 15%), o parathormono (PTH) koncentracija padidėjo. vartojantiems Tecfidera, palyginti su tais, kurie buvo gydomi placebu (procentinė mediana nuo pradinės iki 2 metų padidėjo atitinkamai 29%, palyginti su 15%). Abiejų parametrų vidurkiai išliko normos ribose.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per Italijos vaistų agentūrą. . Svetainė: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Perdozavimas
Perdozavimo atvejų nebuvo pranešta.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: kiti nervų sistemos vaistai.
ATC kodas: N07XX09.
Veiksmo mechanizmas
Mechanizmas, kuriuo dimetilfumaratas veikia gydant išsėtinę sklerozę, nėra visiškai suprantamas. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad farmakodinaminės dimetilfumarato reakcijos daugiausia priklauso nuo aktyvuoto branduolinio faktoriaus Nrf2 (susijusio su eritroidiniu branduoliniu faktoriumi 2) transkripcijos kelio. Įrodyta, kad dimetilfumaratas sukelia padidėjusį pacientų reguliavimą (reguliavimas) nuo Nrf2 priklausomų antioksidantų genų (pvz., NAD (P) H dehidrogenazės, chinono 1; [NQO1]).
Farmakodinaminis poveikis
Poveikis imuninei sistemai
Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų metu Tecfidera parodė priešuždegimines ir imunomoduliacines savybes. Dimetilfumaratas ir monometilfumaratas, pagrindinis dimetilfumarato metabolitas, ikiklinikiniuose modeliuose, reaguodami į uždegiminius dirgiklius, žymiai sumažino imuninės sistemos ląstelių aktyvaciją ir vėlesnį priešuždegiminių citokinų išsiskyrimą.Klinikinių psoriazės pacientų tyrimų metu dimetilfumaratas sumažino limfocitų fenotipus, sumažindamas jų reguliavimą (žemas reguliavimas) priešuždegiminių citokinų profilių (TH1, TH17) ir skatino priešuždegiminių citokinų (TH2) gamybą. Dimetilfumaratas parodė „terapinį aktyvumą daugelyje uždegiminių ir neuroinflammatinių pažeidimų modelių. 3 fazės tyrimų metu, gydant Tecfidera, vidutinis limfocitų skaičius per pirmuosius metus sumažėjo vidutiniškai apie 30%, palyginti su pradine verte“, o vėliau įvyko stabilizacijos fazė.
Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai
QTc koreguoto intervalo (QTc) tyrimo metu pavienės 240 mg arba 360 mg Tecfidera dozės, palyginti su placebu, neturėjo įtakos QTc intervalui.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Buvo atlikti du atsitiktinių imčių, dvigubai akli, placebu kontroliuojami 2 metų tyrimai [1 tyrimas (DEFINE), kuriame dalyvavo 1234 tiriamieji ir 2 tyrimas (CONFIRM), kuriame dalyvavo 1417 tiriamųjų], tiriamiesiems, sergantiems recidyvuojančia-remituojančia išsėtine skleroze (MS -RR). Į šiuos tyrimus nebuvo įtraukti asmenys, sergantys progresuojančiomis išsėtinės sklerozės formomis. Veiksmingumas (žr. Toliau pateiktą lentelę) ir saugumas buvo įrodytas tiriamiesiems, kurių išplėstinės neįgalumo būklės skalės (EDSS) balai svyravo nuo 0 iki 5 imtinai, ir kuriems per metus iki atsitiktinės atrankos pasireiškė bent 1 recidyvas arba per 6 savaites nuo atsitiktinės atrankos. buvo atliktas smegenų magnetinio rezonanso tomografija (MRT), rodanti bent vieną gadolinį didinantį (Gd +) pažeidimą. 2 tyrime dalyvavo vienos aklos lyginamosios rankos (aklas vertintojas, y. tyrimo gydytojas / tyrėjas, vertinantis gydymo atsaką į tyrimą, buvo aklas) gydant glatiramero acetatu (GA).
1 tyrimo metu pacientai turėjo tokias vidutines pradines charakteristikas: amžius 39 metai, ligos trukmė 7,0 metai, EDSS balas 2,0. Be to, 16% pacientų EDSS balas buvo> 3,5, 28% - ≥2 recidyvai praėjusiais metais, o 42% anksčiau buvo gydomi kitais patvirtintais išsėtinės sklerozės gydymo metodais. MRT grupėje 36% pacientų buvo įtraukti į tyrimo pradžioje buvo gadoliniumą didinantys pažeidimai (Gd +) (vidutinis Gd pažeidimų skaičius + 1,4).
2 tyrimo metu pacientai turėjo tokias pradines charakteristikas: amžius 37 metai, ligos trukmė 6,0 metai, EDSS balas 2,5. Be to, 17 proc. Pacientų EDSS balas buvo> 3,5, 32 proc. - ≥2 recidyvai praėjusiais metais, o 30 proc. Anksčiau buvo gydomi kitais patvirtintais išsėtinės sklerozės gydymo metodais. MRT grupėje 45 proc. tyrimo pradžioje buvo gadoliniumą didinantys pažeidimai (Gd +) (vidutinis Gd + pažeidimų skaičius 2,4).
Palyginti su placebu, Tecfidera gydomiems asmenims kliniškai reikšmingas ir statistiškai reikšmingas sumažėjimas: tiriamųjų, kuriems po 2 metų buvo recidyvas, dalis, pagrindinė 1 tyrimo baigtis; 2 metų metinis atkryčio dažnis, pagrindinis 2 tyrimo rezultatas.
Metinis glatiramero acetato ir placebo recidyvo dažnis 2 tyrime buvo atitinkamai 0,286 ir 0,401, o tai atitinka 29% sumažėjimą (p = 0,013), o tai atitinka patvirtintą vaistų skyrimo informaciją.
a Visos klinikinės baigties analizės buvo atliktos pagal ketinimą gydyti (ITT);
b MRT analizė naudojo MR kohortą
* P reikšmė
Veiksmingumas pacientams, kuriems yra didelis ligos aktyvumas:
Pastovus gydymo poveikis recidyvui buvo pastebėtas pacientų, kuriems buvo didelis ligos aktyvumas, pogrupyje, o poveikis laikui iki nuolatinio negalios progresavimo po 3 mėnesių nebuvo aiškiai nustatytas. Dėl tyrimų plano „didelis ligos aktyvumas buvo apibrėžta taip:
- pacientai, kuriems per metus pasikartoja 2 ar daugiau recidyvų ir kurie turi vieną ar daugiau smegenų gadiniumą didinančių (Gd) pažeidimų, susijusių su smegenų magnetinio rezonanso tomografija (MRT) (n = 42 DEFINE tyrime; n = 51 CONFIRM tyrime) arba ,
- Pacientai, kuriems nebuvo atliktas atsakas į pilną ir tinkamą beta interferono kursą (mažiausiai vienerius gydymo metus), praėjusiais metais gydymo metu buvo bent 1 recidyvas ir mažiausiai 9 hiperintensiniai T2 pažeidimai magnetinio rezonanso tomografijoje (MRT). ) kaukolės ar bent vieno gadoliniumą didinančio pažeidimo (Gd), arba pacientams, kurių pasikartojimo dažnis nepakitęs arba didesnis per praėjusius metus, lyginant su ankstesniais 2 metais (n = 177 DEFINE tyrime; n = 141 PATVIRTINTI) studija).
Vaikų populiacija
Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Tecfidera tyrimų su vienu ar daugiau vaikų, sergančių išsėtine skleroze, pogrupių rezultatus (informaciją apie naudojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).
05.2 "Farmakokinetinės savybės
Vartojant per burną, „Tecfidera“ (dimetilfumaratas) greitai hidrolizuojasi dėl presisteminės esterazės ir yra paverčiamas monometilfumaratu, pagrindiniu jo metabolitu, kuris taip pat yra aktyvus. Išgėrus „Tecfidera“, dimetilfumarato negalima išmatuoti plazmoje. Todėl visos farmakokinetikos analizės su dimetilfumaratu buvo atlikti su monometilfumarato koncentracija plazmoje. Farmakokinetiniai duomenys gauti iš asmenų, sergančių išsėtine skleroze, ir sveikų savanorių.
Absorbcija
Monometilfumarato Tmax yra nuo 2 iki 2,5 valandų. Kadangi Tecfidera skrandyje neirios kietos kapsulės turi mikro tablečių, kurios yra apsaugotos žarnyno danga, absorbcija neprasideda tol, kol jos neišeina iš skrandžio (paprastai mažiau nei per 1 valandą). Pavartojus su maistu po 240 mg du kartus per dieną, vidutinė smailė (Cmax) buvo 1,72 mg / l, o bendra ekspozicija (AUC, plotas po kreive) buvo 8,02 h.mg / l asmenims, sergantiems išsėtine skleroze. Apskritai, C.
max ir AUC maždaug proporcingai padidėjo dozėmis per tirtą dozių diapazoną (nuo 120 mg iki 360 mg). Pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, dvi 240 mg dozės buvo skiriamos 4 valandų intervalu per 4 valandas. dozavimo režimas tris kartus per dieną. Dėl to ekspozicija susikaupė minimaliai, todėl vidutinė Cmax padidėjo 12%, palyginti su du kartus per parą vartojama doze (1,72 mg / l du kartus per parą, palyginti su 1,93 mg / l tris kartus per parą).
Maistas neturi kliniškai reikšmingo poveikio dimetilfumarato ekspozicijai, tačiau Tecfidera reikia vartoti valgio metu, nes paraudimas ar virškinimo trakto nepageidaujami reiškiniai yra geriau toleruojami (žr. 4.2 skyrių).
Paskirstymas
Išgėrus 240 mg Tecfidera, tariamasis pasiskirstymo tūris svyruoja nuo 60 litrų iki 90 litrų. Monometilfumarato prisijungimas prie žmogaus plazmos baltymų paprastai yra nuo 27% iki 40%.
Biotransformacija
Žmonėms dimetilfumaratas intensyviai metabolizuojamas, o mažiau nei 0,1% dozės išsiskiria su šlapimu kaip nemodifikuotas dimetilfumaratas. Dimetilfumaratą iš pradžių metabolizuoja estrazės, kurios yra visur virškinimo trakte, kraujyje ir audiniuose, prieš pasiekiant sisteminę kraujotaką . Tolesnis metabolizmas vyksta per trikarboksirūgšties ciklą, nedalyvaujant citochromo P450 (CYP) sistemai. Vienos 240 mg 14C-dimetilfumarato dozės tyrimo metu nustatyta, kad žmogaus plazmoje vyraujantis metabolitas yra gliukozė. Kiti cirkuliuojantys metabolitai yra fumaro rūgštis, citrinų rūgštis ir monometilfumaratas. Fumaro rūgšties metabolizmas pasroviui nuo minėto metabolizmo kelio vyksta per trikarboksirūgšties ciklą, iškvepiant anglies dioksidą (CO2), kuris yra pagrindinis šalinimo būdas.
Eliminavimas
CO2 iškvėpimas yra pagrindinis dimetilfumarato šalinimo būdas ir sudaro 60% dozės. Inkstų ir išmatų šalinimas yra antrinis pašalinimo būdas, atitinkamai 15,5% ir 0,9% dozės.
Galutinis monometilfumarato pusinės eliminacijos laikas yra trumpas (maždaug 1 valanda), o cirkuliuojančio monometilfumarato per 24 valandas nėra. Daugumos tiriamųjų atveju dimetilfumarato dozės nesikaupia.
Tiesiškumas
Dimetilfumarato ekspozicija padidėja maždaug proporcingai dozei vartojant vienkartines ir daugkartines dozes per tiriamą 120 mg - 360 mg dozių intervalą.
Farmakokinetika specialiose pacientų grupėse
Remiantis dispersijos analizės (ANOVA) rezultatais, kūno svoris yra pagrindinis poveikio koeficientas (pagal Cmax ir AUC) asmenims, sergantiems recidyvuojančia-remituojančia išsėtine skleroze (RRMS), bet neturėjo įtakos matavimams. Įvertintas saugumas ir veiksmingumas klinikinių tyrimų metu.
Lytis ir amžius kliniškai reikšmingos įtakos dimetilfumarato farmakokinetikai neturėjo, 65 metų ir vyresnių pacientų farmakokinetika netirta.
Vaikų populiacija
Jaunesnių nei 18 metų pacientų farmakokinetika netirta.
Inkstų funkcijos sutrikimas
Kadangi inkstų kelias yra antrinis dimetilfumarato, kuris sudaro mažiau kaip 16% suvartotos dozės, pašalinimo būdas, farmakokinetikos vertinimas asmenims, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nebuvo atliktas.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Kadangi dimetilfumaratą ir monometilfumaratą metabolizuoja esterazės, nedalyvaujant CYP450 sistemai, farmakokinetika asmenims, kurių kepenų funkcija sutrikusi, nebuvo įvertinta.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
Nepageidaujamos reakcijos, aprašytos toksiškumo ir toksiškumo reprodukcijai skyriuose, klinikinių tyrimų metu nebuvo pastebėtos, tačiau buvo pastebėtos gyvūnams, kurių ekspozicijos lygis buvo panašus į klinikinės ekspozicijos lygį.
Mutagenezė
Dimetilfumaratas ir mono-metilfumaratas vienoje bandymų grupėje buvo neigiami in vitro (Ameso testas, chromosomų aberacijų tyrimas žinduolių ląstelėse). Dimetilfumaratas buvo neigiamas žiurkių mikrobranduolių bandyme in vivo.
Kancerogenezė
Dimetilfumarato kancerogeniškumo tyrimai su pelėmis ir žiurkėmis buvo atlikti iki 2 metų. Dimetilfumaratas pelėms buvo skiriamas per burną 25, 75, 200 ir 400 mg / kg per parą dozėmis, o žiurkėms - 25, 50, 100 ir 150 mg / kg per parą.Pelėms inkstų kanalėlių karcinomos dažnis padidėjo vartojant 75 mg / kg per parą dozę, lygiavertę ekspozicijai (AUC) vartojant rekomenduojamą dozę žmonėms. Žiurkėms inkstų kanalėlių karcinomos dažnis padidėjo vartojant 100 mg / kg per parą dozę, ekspoziciją maždaug 3 kartus didesnę už rekomenduojamą žmogui. Šių išvadų reikšmė žmonių rizikai nežinoma.
Papilomų ir plokščiųjų ląstelių karcinomos dažnis skrandžio ne liaukinėje dalyje (miškiniame skrandyje) padidėjo, kai ekspozicija buvo lygi rekomenduojamai dozei žmonėms, o žiurkėms-mažesnė už rekomenduojamą žmogui (remiantis AUC ). Graužikų miško skrandžiui nėra žmogaus atitikmens.
Toksikologija
Ikiklinikiniai tyrimai buvo atlikti su graužikais, triušiais ir beždžionėmis su dimetilfumarato (dimetilfumarato 0,8% hidroksipropilmetilceliuliozėje) suspensija, švirkščiama per burną. Lėtinis šunų tyrimas buvo atliktas per burną vartojant dimetilfumarato kapsulę.
Inkstų pokyčiai buvo pastebėti pakartotinai išgėrus dimetilfumarato pelėms, žiurkėms, šunims ir beždžionėms. Visoms rūšims buvo pastebėtas sužalojimą rodantis inkstų kanalėlių epitelio atsinaujinimas.Žiurkėms, gydytoms visą gyvenimą, buvo pastebėta inkstų kanalėlių hiperplazija (2 metų tyrimas). Šunims ir beždžionėms buvo pastebėta žievės atrofija, o beždžionėms, kurios 12 mėnesių kasdien vartojo geriamąsias dimetilfumarato dozes, buvo 6 kartus didesnės už rekomenduojamą dozę, pagrįstą AUC, pastebėta vienaląsčių nekrozė ir intersticinė fibrozė. Žino šių išvadų svarbą žmogui rizika.
Žiurkių ir šunų sėklidėse buvo pastebėtas sėklinio epitelio degeneracija. Rezultatai buvo stebimi maždaug rekomenduojamą dozę žiurkėms ir 6 kartus didesnę nei rekomenduojama dozę šunims (remiantis AUC). Šių išvadų reikšmė žmonių rizikai nežinoma.
Pelių ir žiurkių miško skrandžio radiniai buvo plokščioji epitelio hiperplazija kartu su hiperkeratozė; uždegimas; papiloma ir plokščiųjų ląstelių karcinoma, atliekant 3 mėnesių ar ilgesnius tyrimus. Pelių ir žiurkių miško skrandyje nėra žmogaus atitikmens.
Toksiškumas reprodukcijai
75, 250 ir 375 mg / kg per parą žiurkių patinams duotas dimetilfumarato dozė prieš poravimąsi ir poravimosi metu neturėjo įtakos patinų vaisingumui iki didžiausios tirtos dozės (mažiausiai 2 kartus didesnės už rekomenduojamą AUC dozę). Išgėrus dimetilfumarato žiurkių patelėms po 25, 100 ir 250 mg / kg per parą prieš poravimąsi ir poravimosi metu, ir tęsiant iki 7 nėštumo dienos, sumažėjo rujos ciklų skaičius 14 dienų. gyvulių, kuriems dystrus buvo skiriama didžiausia tirta dozė (11 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę, pagrįstą AUC). Tačiau šie pokyčiai neturėjo įtakos vaisingumui ar gyvybingų vaisių skaičiui.
Nustatyta, kad dimetilfumaratas prasiskverbia pro placentos membraną ir patenka į žiurkių ir triušių vaisiaus kraują, o vaisiaus ir motinos koncentracijos plazmoje santykis yra atitinkamai nuo 0,48 iki 0,64 ir 0,1. Žiurkėms ar triušiams, vartojant bet kokią dimetilfumarato dozę, apsigimimų nepastebėta. Dimetilfumarato vartojimas peroralinėmis 25, 100 ir 250 mg / kg per parą dozėmis nėščioms žiurkėms organogenezės laikotarpiu sukėlė neigiamą poveikį motinai, vartojant 4 kartus didesnę už rekomenduojamą dozę, pagrįstą AUC, mažą vaisiaus svorį ir uždelstą kaulėjimą (metatarsalus ir galinių galūnių falangas), skiriant 11 kartų didesnę nei rekomenduojamą dozę, pagrįstą AUC.
25, 75 ir 150 mg / kg per parą dimetilfumarato vartojimas nėščioms triušiams organogenezės metu neturėjo įtakos embriono ir vaisiaus vystymuisi, todėl motinos svoris sumažėjo iki 7 kartų didesnės už rekomenduojamą dozę ir padidėjo abortas iki 16 kartų. dozę, remiantis AUC.
Nėštumo ir žindymo laikotarpiu žiurkėms išgėrus 25, 100 ir 250 mg / kg per parą dimetilfumarato dozę, sumažėjo F1 vados kūno svoris, o F1 patinų lytinis brendimas sulėtėjo, kai buvo 11 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę, pagrįstą AUC. F1 vados poveikio vaisingumui neturėjo. Mažesnė vados kūno masė buvo laikoma antrine dėl toksiškumo motinai.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Mikro tabletės su enterine danga
Mikrokristalinė celiuliozė
Kroskarmeliozės natris
Talkas
Bevandenis koloidinis silicio dioksidas
Magnio stearatas
Trietilo citratas
Metakrilo rūgštis - metilmetakrilato kopolimeras (1: 1)
Metakrilo rūgšties ir etilo akrilato kopolimero (1: 1) dispersija 30%
Simetikonas
Natrio laurilsulfatas
Polisorbatas 80
Kapsulės apvalkalas
Želė
Titano dioksidas (E171)
Briliantinis mėlynas FCF (E133)
Geltonasis geležies oksidas (E172)
Kapsulės spausdinimas (juodas rašalas)
Šelakas
Kalio hidroksidas
Juodasis geležies oksidas (E172)
06.2 Nesuderinamumas
Nėra svarbus.
06.3 Galiojimo laikas
120 mg skrandyje neirios kietos kapsulės: 4 metai.
240 mg skrandyje neirios kietos kapsulės: 3 metai.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.
Lizdines plokšteles laikyti išorinėje dėžutėje, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
120 mg kapsulės: 14 kapsulių PVC / PE / PVDC-PVC aliuminio lizdinėse plokštelėse.
240 mg kapsulės: 56 arba 168 kapsulės PVC / PE / PVDC-PVC aliuminio lizdinėse plokštelėse.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Jokių specialių nurodymų.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
„Biogen Idec Ltd“
Inovacijų namai
70 „Norden Road“
Maidenhead
Berkšyras
SL6 4AY
JK
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2014 m. Sausio 30 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
12/2015
