Netiesioginiai cholinomimetiniai vaistai

Taip pat žiūrėkite: tiesioginiai cholinomimetiniai vaistai

Netiesioginiai choliną imituojantys vaistai turi skirtingą veikimo mechanizmą, kuris apima grįžtamąjį (terapinį poveikį) arba negrįžtamąjį (toksinį poveikį) fermento, atsakingo už acetilcholino skilimą, blokavimą, kad padidėtų jo koncentracija sinaptiniame lygmenyje; todėl mes gali juos apibrėžti kaip cholinerginius receptorių agonistus.

Norint suprasti šios klasės vaistų veikimo mechanizmą, visų pirma būtina išsiaiškinti fermento acetilcholinesterazės veikimą: jis turi dvi vietas, neigiamai įkrautą, su kuriomis sąveikauja katijoninė acetilcholino dalis, ir atsakingą estrazės vietą acetilcholino deacetilinimui. Todėl netiesioginiai cholino mimetikai turi katijoninę dalį, kuri sąveikauja su anijonine enzimo vieta, ir funkcinę grupę, panašią į esterazės vietą; priklausomai nuo to, kurioje funkcinėje grupėje jie yra, cholinesterazės inhibitoriai skirstomi į:

paprasti alkoholiai aprūpinta ketvirtine amonio grupe, kuri jungiasi prie aktyviosios fermento vietos silpnomis jungtimis (joninėmis arba vandenilinėmis), pvz., edrofoniu; fermento inhibitoriaus kompleksas neapima kovalentinių ryšių, todėl jis priešinasi trumpam;
karbamo rūgšties esteriai alkoholis, turintis ketvirtines amonio grupes arba tretines aminų grupes, pvz., neostigiminas. Pastarasis yra hidrolizuojamas panašiai kaip acetilcholinas, nors kovalentinis karbamilinto fermento ryšys yra labai atsparus (iki 6 valandų); tačiau tai yra grįžtamas procesas;
organiniai fosforo rūgšties dariniai (organų fosfatai), iš pradžių jungiasi prie fermento ir yra hidrolizuojami; rezultatas yra fosforilintas fermentas aktyvioje vietoje. Fosforo-fermento ryšys yra labai stabilus ir hidrolizė trunka labai ilgai (šimtus valandų); be to, fosforilintas fermentas gali būti „seninamas“, o tai reiškia, kad nutrūksta viena iš dviejų inhibitoriaus deguonies ir fosforo jungčių ir toliau stiprinamas fosforo ir fermento ryšys. Senėjimo greitis priklauso nuo cheminio fosfato organo pobūdžio, pavyzdžiui, nervų dujos, pavojingiausių cheminių ginklų sudedamosios dalys, turi labai trumpą senėjimo laiką. Stiprios nukleofilinės medžiagos, tokios kaip pralidoksimas, gali suskaidyti fosforą fermentinis ryšys, jei jie skiriami prieš vykstant senėjimui. Daugelis organų fosfatų yra labai riebaluose tirpūs skysčiai, todėl gerai absorbuojami odoje, plaučiuose, virškinimo trakte ir junginėje; todėl jie yra labai pavojingi žmonėms, tačiau tokie pat veiksmingi kaip insekticidai ir pesticidai.Dėl ilgos veikimo trukmės, kuri virsta toksišku poveikiu, organų fosforo inhibitoriai kartais apibrėžiami kaip negrįžtami cholinesterazės inhibitoriai, o edrofonis ir karbamatai priskiriami grįžtamųjų inhibitorių kategorijai. Fosforo organų apsinuodijimas turi centrinį ir periferinį poveikį: psichinė sumišimas, koma, padidėjęs išskyrų kiekis, viduriavimas, vėmimas, širdies veiklos sulėtėjimas, bronchų susiaurėjimas, pradinės kraujagyslių fascijos ir raumenų paralyžius; mirtis dažniausiai įvyksta dėl kvėpavimo raumenų užsikimšimo.

Pagrindiniai tiesioginių ir netiesioginių cholinerginių agonistų gydymo tikslai yra šie:

glaukomos gydymas, kai jie sumažina akispūdį susitraukdami ciliarinį raumenį, palengvindami vandeninio humoro nutekėjimą;
žarnyno ir pooperacinės šlapimo pūslės atonija, tokiu atveju gydytojas pirmiausia turi įsitikinti, kad nėra mechaninių kliūčių, nes prieš obstrukciją padidėjęs slėgis takuose gali sukelti perforaciją;
kaip priešnuodis apsinuodijimo atropinu atveju.

Cholinesterazės inhibitoriai taip pat plačiai naudojami sergant labai sunkiomis ligomis, tokiomis kaip miastenija ir Alzheimerio liga; pastaruoju atveju jie sulėtina demencijos atsiradimą pacientui, padidindami acetilcholino koncentraciją smegenų srityse, atsakingose už pažinimo funkcijas. Miastenija yra skeleto raumenų neuromuskulinių jungčių liga, kai autoimuninis procesas sukelia nikotino receptorių sutrikimą arba sunaikinimą; kitaip tariant, raumenys praranda galimybę susitraukti, todėl galioja kolinomimetikų, kurie netiesiogiai didina Ach koncentraciją, vartojimas.
Dažniausi šalutiniai poveikiai, susiję su kolinomimetinių vaistų vartojimu, atsiranda dėl per didelio muskarino receptorių stimuliavimo, todėl jiems būdingi: viduriavimas, gausus prakaitavimas, miozė, pykinimas ir skubus šlapinimasis.