Veikliosios medžiagos: Ranolazinas
Ranexa 375 mg pailginto atpalaidavimo tabletės
Ranexa 500 mg pailginto atpalaidavimo tabletės
Ranexa 750 mg pailginto atpalaidavimo tabletės
Kodėl vartojamas Ranexa? Kam tai?
Ranexa yra vaistas, vartojamas kartu su kitais vaistais krūtinės anginai, sutrikimui, pasireiškiančiam skausmu ar diskomfortu krūtinėje, esančioje bet kurioje viršutinėje kamieno dalyje tarp kaklo ir viršutinės pilvo dalies, gydyti, dažnai sukeliančiam fizinį krūvį. fizinis ar per didelis "aktyvumas.
Pasitarkite su gydytoju, jei nesijaučiate geriau arba jaučiatės blogiau.
Kontraindikacijos Ranexa vartoti negalima
Ranexa vartoti negalima
- jeigu yra alergija ranolazinui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai
- jeigu sergate sunkia inkstų liga.
- jeigu sergate vidutinio sunkumo ar sunkia kepenų liga.
- jeigu vartojate tam tikrus vaistus bakterinėms infekcijoms gydyti (klaritromiciną, telitromiciną), grybelines infekcijas (itrakonazolą, ketokonazolą, vorikonazolą, pozakonazolą), ŽIV infekciją (proteazės inhibitorius), depresiją (nefazodoną) ar širdies ritmo sutrikimus (pvz., chinidiną, dofetilidą ar sotalolį); ).
Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Ranexa
Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Ranexa:
- jeigu sergate lengva ar vidutinio sunkumo inkstų liga.
- jeigu turite lengvų kepenų sutrikimų.
- jeigu kada nors buvo atlikta nenormali elektrokardiograma (EKG).
- jeigu esate senyvo amžiaus.
- jeigu sveriate mažai (60 kg ar mažiau).
- jeigu sergate širdies nepakankamumu. Tokiais atvejais gydytojas gali nuspręsti skirti mažesnę dozę arba imtis kitų atsargumo priemonių.
Sąveika Kurie vaistai ar maistas gali pakeisti Ranexa poveikį
Jei vartojate Ranexa, nenaudokite šių vaistų:
- tam tikri vaistai bakterinėms infekcijoms gydyti (klaritromicinas, telitromicinas), grybelinės infekcijos (itrakonazolas, ketokonazolas, vorikonazolas, pozakonazolas), ŽIV infekcija (proteazės inhibitoriai), depresija (nefazodonas) ar širdies ritmo sutrikimai (pvz., chinidinas, dofetilidas ar sotalolis).
Prieš pradėdami vartoti Ranexa, pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei vartojate:
- tam tikrų vaistų, skirtų „bakterinei infekcijai (eritromicinui) ar„ grybelinei infekcijai (flukonazolas) gydyti “, vaisto, vartojamo persodinto organo atmetimo profilaktikai (ciklosporinas), arba jei vartojate širdies tablečių, pvz., diltiazemo ar verapamilio. Šie vaistai gali padidinti šalutinio poveikio, pvz., Galvos svaigimo, pykinimo ar vėmimo, skaičių, kurie yra galimas Ranexa šalutinis poveikis. Jūsų gydytojas gali nuspręsti skirti mažesnę dozę.
- vaistai epilepsijai ar kitam neurologiniam sutrikimui gydyti (pvz., fenitoinas, karbamazepinas ar fenobarbitalis); jei vartojate rifampiciną „infekcijai (pvz., tuberkuliozei) gydyti“ arba vaistažolių preparatą „jonažolę“, nes šie vaistai gali sumažinti Ranexa veiksmingumą. .
- širdies vaistus, kurių sudėtyje yra digoksino ar metoprololio, nes gydytojas gali nuspręsti pakeisti šių vaistų dozę, kol vartojate Ranexa.
- tam tikri vaistai alergijoms gydyti (pvz., terfenadinas, astemizolas, mizolastinas), širdies ritmo sutrikimai (pvz., disopiramidas, prokainamidas) ir depresija (pvz., „imipraminas, doksepinas ar amitriptilinas“), nes šie vaistai gali pakeisti EKG.
- tam tikri vaistai depresijai (bupropionui), psichozei, ŽIV infekcijai (efavirenzas) ar vėžiui gydyti (ciklofosfamidas) gydyti.
- tam tikri vaistai nuo didelio cholesterolio kiekio kraujyje (pvz., simvastatinas, lovastatinas, atorvastatinas). Šie vaistai gali sukelti skausmą ir raumenų pažeidimus. Gydytojas gali nuspręsti pakeisti šių vaistų dozę, kol vartojate Ranexa.
- tam tikri vaistai, vartojami organų persodinimo atmetimui išvengti (pvz., takrolimuzas, ciklosporinas, sirolimuzas, everolimuzas), nes gydytojas gali nuspręsti pakeisti šių vaistų dozę, kol vartojate Ranexa.
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Ranexa vartojimas su maistu ir gėrimais
Ranexa galima vartoti valgant arba nevalgius. Gydymo Ranexa metu negalima gerti greipfrutų sulčių.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas
Nevartokite Ranexa, jei esate nėščia, nebent taip nurodė gydytojas.
Maitinimo laikas
Žindymo laikotarpiu Ranexa vartoti negalima. Jei žindote kūdikį, pasitarkite su gydytoju. Jei esate nėščia, manote, kad galbūt esate nėščia, arba planuojate pastoti, prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Ranexa poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Klauskite savo gydytojo patarimo vairuoti ir valdyti mechanizmus.
Ranexa gali sukelti tokį šalutinį poveikį kaip galvos svaigimas (dažnas), neryškus matymas (nedažnas), sumišimas (nedažnas), haliucinacijos (nedažnas), dvigubas regėjimas (nedažnas), nenormali koordinacija (retai), o tai gali turėti įtakos jūsų gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. . Jei pasireiškia šie simptomai, nevairuokite ir nevaldykite mechanizmų, kol jie visiškai neišnyko.
Ranexa 750 mg pailginto atpalaidavimo tabletėse yra azo dažiklio E102. Ši dažanti medžiaga gali sukelti alergines reakcijas.
Ranexa 750 mg pailginto atpalaidavimo tabletėse yra laktozės monohidrato. Jei gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate tam tikro cukraus, prieš pradėdami vartoti šį vaistą, pasitarkite su gydytoju.
Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Ranexa: Dozavimas
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Tabletes visada reikia nuryti sveikas, užgeriant vandeniu. Negalima jų sutraiškyti, čiulpti ar kramtyti ar perlaužti per pusę, nes tai gali turėti įtakos vaisto išsiskyrimui į organizmą.
Pradinė dozė suaugusiesiems yra viena 375 mg tabletė du kartus per parą. Po 2-4 savaičių gydytojas gali padidinti dozę, kad pasiektų norimą efektą. Didžiausia Ranexa dozė yra 750 mg du kartus per parą.
Svarbu pasakyti gydytojui, jei pasireiškia šalutinis poveikis, pvz., Galvos svaigimas, pykinimas ar vėmimas. Gydytojas gali sumažinti dozę arba, jei to nepakanka, nutraukti gydymą Ranexa.
Vartojimas vaikams ir paaugliams
Vaikams ir paaugliams iki 18 metų Ranexa vartoti negalima.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Ranexa dozę
Pavartojus per didelę Ranexa dozę
Jei atsitiktinai išgėrėte per daug Ranexa tablečių arba išgėrėte didesnę dozę, nei rekomendavo gydytojas, svarbu nedelsiant pasakyti. Jei negalite susisiekti su gydytoju, eikite į artimiausią greitosios pagalbos skyrių. Pasiimkite su savimi likusias tabletes, įskaitant talpyklą ir dėžutę, kad ligoninės darbuotojai galėtų lengvai suprasti, ką vartojate.
Pamiršus pavartoti Ranexa
Jei pamiršote išgerti dozę, išgerkite ją iš karto, kai tik prisiminsite, nebent jau beveik laikas kitai dozei (jei liko mažiau nei 6 valandos).Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Šalutinis poveikis Koks yra Ranexa šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Turėtumėte nedelsdami nutraukti Ranexa vartojimą ir nedelsdami kreiptis į gydytoją, jei pasireiškia šie angioneurozinės edemos simptomai, kurie yra reta, bet kartais sunki būklė:
- veido, liežuvio ar gerklės patinimas
- sunku nuryti
- dilgėlinė ar pasunkėjęs kvėpavimas.
Pasakykite gydytojui, jei pasireiškė dažnas šalutinis poveikis, pvz., Galvos svaigimas, pykinimas ar vėmimas. Gydytojas gali sumažinti dozę arba nutraukti gydymą Ranexa.
Kitas šalutinis poveikis, kurį galite patirti, yra:
Dažnas šalutinis poveikis (pasireiškia nuo 1 iki 10 vartotojų iš 100):
vidurių užkietėjimas
galvos svaigimas
galvos skausmas
pykinimas,
Jis atsitraukė
silpnumo jausmas.
Nedažnas šalutinis poveikis (pasireiškia nuo 1 iki 10 vartotojų iš 1000):
sutrikęs jautrumas
nerimas, miego sutrikimas, sumišimas, haliucinacijos
neryškus matymas, regos sutrikimai, jutimų pokyčiai (lytėjimo ar skonio), drebulys, nuovargio ar vangumo jausmas, tirpimas ar mieguistumas, alpulys ar alpulys, galvos svaigimas atsistojant
tamsus šlapimas, kraujas šlapime, sunku šlapintis
dehidratacija
pasunkėjęs kvėpavimas, kosulys, kraujavimas iš nosies
dviguba rega
per didelis prakaitavimas, niežulys
patinimo ar pilnumo jausmas
karščio bangos, žemas kraujospūdis
padidėjęs medžiagos, vadinamos kreatininu, kiekis arba padidėjęs karbamido kiekis kraujyje, padidėjęs trombocitų ar baltųjų kraujo ląstelių kiekis kraujyje, širdies EKG pėdsakų pokyčiai
sąnarių patinimas, galūnių skausmas
apetito praradimas ir (arba) svorio kritimas
mėšlungis
skambėjimo ausyse ir (arba) galvos svaigimo pojūtis
skrandžio skausmas ar diskomfortas, nevirškinimas, burnos džiūvimas ar žarnyno oras.
Retas šalutinis poveikis (pasireiškia nuo 1 iki 10 vartotojų iš 10 000):
sunku šlapintis normaliai
pakitusios kepenų laboratorinės vertės
ūminis inkstų nepakankamumas
pakitęs uoslė, burnos ar lūpų tirpimas, sutrikusi klausa
šaltas prakaitas, bėrimas
koordinacijos problemos
kraujospūdžio sumažėjimas atsistojus, sąmonės sumažėjimas ar praradimas
dezorientacija
šalčio pojūtis rankose ir kojose, dilgėlinė, alerginė odos reakcija
impotencija
sunku vaikščioti dėl pusiausvyros trūkumo
kasos ar žarnyno uždegimas
atminties praradimas
sandarumas gerklėje.
Taip pat buvo pranešta apie tokį šalutinį poveikį: raumenų silpnumas
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.
Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant kiekvienos tablečių lizdinės plokštelės ir dėžutės bei buteliuko išorinės dalies po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima.
Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Ranexa sudėtis
Veiklioji Ranexa medžiaga yra ranolazinas. Vienoje tabletėje yra 375 mg, 500 mg arba 750 mg ranolazino.
Pagalbinės medžiagos yra: hipromeliozė, magnio stearatas, etilakrilato ir metakrilo rūgšties kopolimeras, mikrokristalinė celiuliozė, natrio hidroksidas, titano dioksidas ir karnaubo vaškas.
Priklausomai nuo tabletės stiprumo, dangoje taip pat yra:
375 mg tabletė: makrogolis, polisorbatas 80, mėlynas Nr. 2 / E132 indigo karmino aliuminio ežeras
500 mg tabletė: makrogolis, talkas, iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis, geltonasis geležies oksidas (E172), raudonasis geležies oksidas (E172)
750 mg tabletė: glicerolio triacetatas, laktozės monohidratas, mėlynas Nr. 1 / E133 ryškiai mėlynas FCF aliuminio lakas ir geltonas Nr. 5 / E102 tartrazino aliuminio ežeras
Ranexa išvaizda ir kiekis pakuotėje
Ranexa pailginto atpalaidavimo tabletės yra ovalios tabletės.
375 mg tabletės yra šviesiai mėlynos, vienoje pusėje išgraviruota 375 tabletės.
500 mg tabletės yra šviesiai oranžinės spalvos, su įspaudu 500 vienoje pusėje.
750 mg tabletės yra šviesiai žalios, su įspaudu 750 vienoje pusėje.
Ranexa tiekiamas dėžutėse po 30, 60 arba 100 tablečių lizdinėse plokštelėse arba 60 tablečių buteliuke. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
RANEXA 375 MG IŠPLĖSTINĖS IŠLEISTOS TABLETĖS
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienoje tabletėje yra 375 mg ranolazino.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Pailginto atpalaidavimo tabletė
Šviesiai mėlyna ovali tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta CVT375 arba 375.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Suaugusiesiems Ranexa skiriamas kaip papildomas gydymas simptominiam pacientų, sergančių stabilia krūtinės angina, gydymui, kurie nėra tinkamai kontroliuojami arba netoleruoja pirmosios eilės antiangininio gydymo, pvz., Beta adrenoblokatorių ir (arba) kalcio kanalų blokatorių.
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Pacientams reikia duoti Ranexa pakuotės lapelį ir paciento saugos kortelę, įspėjant, kad kiekvieną vizitą sveikatos priežiūros specialistas turi pateikti kartu su vaistų sąrašu.
Dozavimas
Ranexa tiekiamas 375 mg, 500 mg ir 750 mg pailginto atpalaidavimo tabletėmis.
Suaugusieji
Rekomenduojama pradinė Ranexa dozė yra 375 mg du kartus per parą. Po 2–4 savaičių dozę reikia padidinti iki 500 mg du kartus per parą ir, atsižvelgiant į paciento atsaką, toliau didinti iki didžiausios rekomenduojamos 750 mg dozės du kartus per parą (žr. 5.1 skyrių).
Jei pacientui pasireiškia su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai, pvz., Galvos svaigimas, pykinimas ar vėmimas, gali tekti sumažinti Ranexa dozę iki 500 mg arba 375 mg du kartus per parą. Jei sumažinus dozę simptomai neišnyksta, gydymą reikia nutraukti.
Gydymas kartu su CYP3A4 ir P-glikoproteino (P-gp) inhibitoriais
Rekomenduojama atsargiai koreguoti dozę pacientams, gydomiems vidutinio sunkumo CYP3A4 inhibitoriais (pvz., Diltiazemu, flukonazoliu, eritromicinu) arba P-gp inhibitoriais (pvz., Verapamiliu, ciklosporinu) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Kartu vartoti stiprių CYP3A4 inhibitorių draudžiama (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).
Inkstų nepakankamumas
Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-80 ml / min.), Rekomenduojama atsargiai koreguoti dozę (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius). Ranexa draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas)
Kepenų nepakankamumas
Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama atsargiai koreguoti dozę (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Ranexa draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).
Vyresnio amžiaus piliečiai
Senyviems pacientams dozę reikia koreguoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Senyviems žmonėms ranolazino ekspozicija gali padidėti dėl su amžiumi susilpnėjusios inkstų funkcijos (žr. 5.2 skyrių). Nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis vyresnio amžiaus žmonėms ( žr. 4.8 skyrių).
Pacientai su mažu svoriu
Nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis pacientams, kurių svoris mažas (≤ 60 kg). Reikia atsargiai koreguoti dozę pacientams, kurių svoris mažas (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).
Stazinis širdies nepakankamumas (SCC)
Reikia atsargiai koreguoti dozę pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu SCC (NYHA III-IV klasė) (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Vaikų populiacija
Ranexa saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų nenustatytas.
Duomenų nėra.
Vartojimo metodas
Ranexa tabletes reikia nuryti visas, jų netraiškant, nesulaužant ir nekramtant. Jie gali būti vartojami valgant arba nevalgius.
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
Sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas)
Vidutinis ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Kartu vartojami stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (pvz., Itrakonazolas, ketokonazolas, vorikonazolas, pozakonazolas, ŽIV proteazės inhibitoriai, klaritromicinas, telitromicinas, nefazodonas) (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).
Kartu vartojant Ia klasės (pvz., Chinidino) arba III klasės antiaritminių vaistų (pvz., Dofetilido, sotalolio), išskyrus amiodaroną.
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Skiriant ar didinant ranolazino dozę pacientams, kuriems „numatoma didesnė ekspozicija“, reikia būti atsargiems.
• kartu vartoti vidutinio sunkumo CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius)
• kartu vartoti P-gp inhibitorius (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius)
• lengvas kepenų nepakankamumas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius)
• lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas 30–80 ml / min.) (Žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).
• senyviems pacientams (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius)
• mažo svorio pacientai (≤ 60 kg) (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).
• pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu SCC (NYHA III-IV klasė) (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Tikimasi tolesnio ekspozicijos padidėjimo pacientams, turintiems daugiau nei vieną iš aukščiau išvardytų veiksnių. Tikėtina, kad gali pasireikšti nuo dozės priklausomas šalutinis poveikis. Jei Ranexa vartojamas pacientams, kuriems yra kelių aukščiau išvardytų veiksnių derinys, reikia dažnai stebėti reiškinius. , sumažinkite dozę ir, jei reikia, nutraukite gydymą.
Šių įvairių pogrupių padidėjusios ekspozicijos, sukeliančios nepageidaujamų reiškinių, rizika yra didesnė pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas silpnas (silpni metabolizatoriai, ML), nei tiems, kurie gerai metabolizuoja CYP2D6 (intensyviai metabolizuoja, MR). (Žr. 5.2 skyrių). yra pagrįsti rizika, apie kurią pranešta CYP2D6 ML pacientui, ir yra reikalingi, kai CYP2D6 būklė nežinoma. Pacientams, sergantiems CYP2D6 MR sąlygomis, šios atsargumo priemonės yra mažiau reikalingos. , Ranexa galima atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra kelių aukščiau išvardytų rizikos veiksnių derinys.
QT pailgėjimas
„Pacientų ir sveikų savanorių suvestinių duomenų populiacijos analizė parodė, kad koncentracijos plazmoje ir QTc santykio kreivės įvertis buvo 2,4 ms / 1000 ng / ml, maždaug lygus 2,7 ms padidėjimui koncentracijos plazmoje diapazone atitinka 500–1000 mg ranolazino du kartus per parą. Todėl atsargiai reikia gydyti pacientus, kurių asmeninė ar šeimos istorija yra įgimta ilgo QT sindromo, pacientus, kurių QT intervalas pailgėjo, ir pacientus, gydomus vaistais, turinčiais įtakos QTc intervalui (taip pat žr. 4.5 skyrius).
Vaistų sąveika
Tikimasi menko veiksmingumo, kai jis vartojamas kartu su CYP3A4 induktoriais. Ranexa negalima vartoti pacientams, gydomiems CYP3A4 induktoriais (pvz., Rifampicinu, fenitoinu, fenobarbitaliu, karbamazepinu, jonažole) (žr. 4.5 skyrių).
Inkstų nepakankamumas
Inkstų funkcija su amžiumi silpnėja, todėl gydymo ranolazinu metu svarbu reguliariai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.2, 4.3, 4.8 ir 5.2 skyrius).
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Kitų vaistinių preparatų poveikis ranolazinui
CYP3A4 arba P-gp inhibitoriai
Ranolazinas yra citochromo CYP3A4 substratas. CYP3A4 inhibitoriai padidina ranolazino koncentraciją plazmoje. Didėjant koncentracijai plazmoje, gali padidėti ir su doze susijusių nepageidaujamų reiškinių (pvz., Pykinimas, galvos svaigimas) rizika Kartu vartojant 200 mg ketokonazolo du kartus per parą, ranolazino AUC padidėjo 3,0–3,9 karto. Ranolazino derinti su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., Itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais, klaritromicinu, telitromicinu, nefazodonu) draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Greipfrutų sultys taip pat yra stiprus CYP3A4 inhibitorius.
Diltiazemas, vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius, vartojamas nuo 180 iki 360 mg vieną kartą per parą, sukelia nuo dozės priklausomą vidutinės pusiausvyros ranolazino koncentracijos padidėjimą 1,5-2,4 karto. Pacientams, gydomiems diltiazemu ir kitais vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais, tokiais kaip eritromicinas ar flukonazolas, rekomenduojama atsargiai koreguoti Ranexa dozę. Gali tekti sumažinti Ranexa dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Ranolazinas yra P-gp substratas. P-gp inhibitoriai, tokie kaip ciklosporinas ar verapamilis, padidina ranolazino koncentraciją plazmoje. Verapamilis, vartojamas po 120 mg tris kartus per parą, 2,2 karto padidina ranolazino koncentraciją pusiausvyros būsenoje. Pacientams, gydomiems P-gp inhibitoriais, rekomenduojama atidžiai koreguoti Ranexa dozę. Gali tekti sumažinti Ranexa dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
CYP3A4 induktoriai
600 mg rifampicino dozė vieną kartą per parą sumažina ranolazino koncentraciją pusiausvyros būsenoje maždaug 95%. Gydant Ranexa, reikia vengti skiriant CYP3A4 induktorius (pvz., Rifampiciną, fenitoiną, fenobarbitalį, karbamazepiną, jonažolę) (žr. 4.4 skyrių).
CYP2D6 inhibitoriai
Ranolazinas iš dalies metabolizuojamas CYP2D6, todėl šio fermento inhibitoriai gali padidinti vaisto koncentraciją plazmoje. Paroksetinas, stiprus CYP2D6 inhibitorius, skiriant 20 mg dozę vieną kartą per parą, 1000 mg du kartus per parą vartojamos ranolazino koncentracijos pusiausvyrinėje koncentracijoje padidėjo vidutiniškai 1,2 karto. Dozės koreguoti nereikia. Vartojant 500 mg du kartus per parą dozę, kartu vartojant stiprų CYP2D6 inhibitorių, ranolazino AUC gali padidėti maždaug 62%.
Ranolazino poveikis kitiems vaistiniams preparatams
Ranolazinas yra vidutinio stiprumo / stiprus P-gp inhibitorius ir silpnas CYP3A4 inhibitorius, todėl gali padidėti P-gp arba CYP3A4 substratų koncentracija plazmoje. Gali padidėti P-gp nešamų vaistų pasiskirstymas audiniuose.
Gali reikėti koreguoti CYP3A4 jautrių substratų (pvz., Simvasastatino, lovastatino) ir CYP3A4 jautrių substratų, kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., Ciklosporino, takrolimuzo, sirolimuzo, everolimuzo), dozę, nes RANEXA gali padidinti šių vaistų koncentraciją plazmoje.
Remiantis turimais duomenimis, atrodo, kad ranolazinas yra silpnas CYP2D6 inhibitorius. Ranexa 750 mg du kartus per parą padidina metoprololio koncentraciją plazmoje 1,8 karto. Todėl, vartojant kartu su Ranexa, gali padidėti metoprololio ar kitų CYP2D6 substratų (pvz., Propafenono ir flekainido arba, mažesniu mastu, triciklių antidepresantų ir antipsichozinių vaistų) poveikis, todėl gali prireikti mažesnių šių vaistinių preparatų dozių.
CYP2B6 slopinamasis gebėjimas nebuvo įvertintas. Vartojant kartu su CYP2B6 substratais (pvz., Bupropionu, efavirenzu, ciklofosfamidu), patariama būti atsargiems.
Digoksinas
Pranešta apie vidutiniškai 1,5 karto didesnę digoksino koncentraciją plazmoje kartu vartojant Ranexa ir digoksiną. Todėl pradėjus ir nutraukus gydymą Ranexa, reikia stebėti digoksino koncentraciją.
Simvastatinas
Simvastatino metabolizmas ir klirensas labai priklauso nuo CYP3A4. Ranexa 1000 mg du kartus per parą simvastatino, kaip laktono ir rūgšties, koncentraciją plazmoje padidino maždaug 2 kartus. Rabdomiolizė siejama su didelėmis simvastatino dozėmis, o pacientams, vartojusiems Ranexa ir simvastatiną, stebėtas rabdomiolizės atvejis. Pacientams, vartojantiems bet kokią Ranexa dozę, apribokite simvastatino dozę iki 20 mg vieną kartą per parą.
Atorvastatinas
Ranexa 1000 mg du kartus per parą 80 mg atorvastatino Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 1,4 ir 1,3 karto, o atorvastatino metabolitų Cmax ir AUC pasikeitė mažiau nei 35%. Jei kartu vartojama Ranexa, rekomenduojama apriboti atorvastatino dozę ir atlikti tinkamą klinikinę stebėseną.
Kartu vartojant Ranexa, rekomenduojama apriboti kitų statinų, kuriuos metabolizuoja CYP3A4, (pvz., Lovastatino) dozę.
Takrolimuzas, ciklosporinas, sirolimuzas, everolimuzas
Pastebėta, kad pacientams, pavartojusiems ranolazino, padidėjo takrolimuzo, CYP3A4 substrato, koncentracija plazmoje. Kartu vartojant Ranexa ir takrolimuzą, rekomenduojama stebėti takrolimuzo koncentraciją kraujyje ir atitinkamai koreguoti takrolimuzo dozę. Taip pat rekomenduojama naudoti kitus CYP3A4 substratus, kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., Ciklosporiną, sirolimuzą, everolimuzą).
Vaistai, kuriuos perneša OCT2 (organinis katijonų pernešėjas-2): Metformino ekspozicija plazmoje (1000 mg du kartus per parą) padidėjo 1,4 karto ir 1,8 karto pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, tuo pat metu vartojant 500 mg ir 1000 mg RANEXA atitinkamai du kartus per dieną. Kitų OCT2 substratų, pvz., Pindololio ir vareniklino, poveikis gali būti paveiktas panašiai.
Yra teorinė rizika, kad kartu vartojamas ranolazinas ir kiti QTc intervalą pailginantys vaistai sukels farmakodinaminę sąveiką ir padidins galimų skilvelių aritmijų riziką. Šiems vaistams priskiriami kai kurie antihistamininiai vaistai, tokie kaip terfenadinas, astemizolas ar mizolastinas, kai kurie antiaritminiai vaistai, tokie kaip chinidinas, disopiramidas arba prokainamidas, eritromicinas ir tricikliai antidepresantai, tokie kaip imipraminas, doksepinas ar amitriptilinas.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Nėra pakankamai duomenų apie ranolazino vartojimą nėščioms moterims. Tyrimų su gyvūnais nepakanka, kad būtų parodytas poveikis nėštumui ir embriono / vaisiaus vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma. Nėštumo metu Ranexa vartoti negalima, nebent akivaizdžiai būtina.
Maitinimo laikas
Nežinoma, ar ranolazinas išsiskiria į motinos pieną. Ranolazino išsiskyrimas su pienu nebuvo tirtas su gyvūnais, todėl žindymo laikotarpiu Ranexa vartoti negalima.
Vaisingumas
Gyvūnų reprodukcijos tyrimai neparodė jokio neigiamo poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Ranolazino poveikis žmogaus vaisingumui nėra žinomas.
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Ranexa poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Ranexa gali sukelti galvos svaigimą, neryškų matymą, diplopiją, sumišimo būseną, nenormalią koordinaciją ir haliucinacijas (žr. 4.8 skyrių), kurios gali turėti įtakos gebėjimui vairuoti transporto priemones ir naudojant mašinas.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Šalutinis poveikis pacientams, vartojantiems Ranexa, paprastai būna lengvas arba vidutinio sunkumo ir dažnai pasireiškia per pirmąsias dvi gydymo savaites. Apie juos pranešta III fazės klinikinės plėtros programoje, kurioje iš viso dalyvavo 1030 pacientų, sergančių lėtine angina, gydytų Ranexa.
Žemiau pateikiamas nepageidaujamų reiškinių, kurie, bent jau galbūt susiję su gydymu, sąrašas, suskirstytas pagal sistemas, organus ir absoliutų dažnį. Dažnis apibrėžiamas kaip labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (≥ 1/100,
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Nedažni: anoreksija, sumažėjęs apetitas, dehidratacija.
Psichikos sutrikimai
Nedažni: nerimas, nemiga, sumišimas, haliucinacijos.
Reti: dezorientacija.
Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: galvos svaigimas, galvos svaigimas.
Nedažni: letargija, sinkopė, hipestezija, mieguistumas, drebulys, galvos svaigimas, parestezija.
Reti: amnezija, sumažėjęs sąmonės lygis, sąmonės netekimas, nenormali koordinacija, nenormali eisena, parosmija.
Akių sutrikimai
Nedažni: neryškus matymas, regos sutrikimas, diplopija.
Ausų ir labirintų sutrikimai
Nedažni: galvos svaigimas, spengimas ausyse.
Reti: klausos sutrikimas.
Kraujagyslių patologijos
Nedažni: karščio pylimas, hipotenzija.
Reti: galūnių šaltis, ortostatinė hipotenzija.
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Nedažni: dusulys, kosulys, kraujavimas iš nosies.
Reti: sandarumas gerklėje.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: vidurių užkietėjimas, vėmimas, pykinimas.
Nedažni: pilvo skausmas, burnos džiūvimas, dispepsija, vidurių pūtimas, diskomfortas skrandyje.
Reti: pankreatitas, erozinis duodenitas, burnos hipestezija.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Nedažni: niežulys, hiperhidrozė.
Reti: angioedema, alerginis dermatitas, dilgėlinė, šaltas prakaitas, bėrimas.
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Nedažni: galūnių skausmas, raumenų mėšlungis, sąnarių patinimas.
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni: dizurija, hematurija, chromaturija.
Retas: ūminis inkstų nepakankamumas, šlapimo susilaikymas.
Reprodukcinės sistemos ir krūties ligos
Reti: erekcijos disfunkcija.
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Dažni: astenija.
Nedažni: nuovargis, periferinė edema.
Diagnostiniai testai
Nedažni: padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje, padidėjęs karbamido kiekis kraujyje, pailgėjęs koreguotas QT intervalas, padidėjęs trombocitų ar baltųjų kraujo kūnelių skaičius, sumažėjęs svoris.
Reti: padidėjęs kepenų fermentų kiekis.
Nepageidaujamų reiškinių profilis apskritai buvo panašus MERLIN-TIMI 36 tyrime. Šiame ilgalaikiame tyrime taip pat buvo pranešta apie ūminį inkstų nepakankamumą, kurio dažnis buvo mažesnis nei 1% tiek ranolazino, tiek pacientų, gydytų placebu. laikoma didžiausia nepageidaujamų reiškinių rizika gydant kitais vaistais nuo anginos, pvz., diabetu sergantiems pacientams, sergantiems I ir II klasės širdies nepakankamumu arba sergantiems obstrukcine kvėpavimo takų liga, patvirtinta, kad šios sąlygos nėra susijusios su kliniškai reikšmingu nepageidaujamų įvykių.
Senyvi pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu arba nepakankamai
Apskritai nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė vyresnio amžiaus pacientams ir pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu; tačiau įvykių tipas šiuose pogrupiuose buvo panašus į stebėtus bendroje populiacijoje. Tarp dažniausiai pasitaikančių reiškinių, vartojant Ranexa (dažnis, palyginti su placebu), pasireiškė dažniau senyviems (≥ 75 metų) pacientams nei jaunesniems (
Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas ≥ 30-80 ml / min.), Palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas> 80 ml / min.), Dažniausiai pasitaikantys reiškiniai, dažnis, pakoreguotas, lyginant su placebu, yra šie: vidurių užkietėjimas (8% vs 4%), galvos svaigimas (7% vs 5%) ir pykinimas (4% vs 2%).
Apskritai, nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešė pacientai, kurių kūno svoris (≤ 60 kg), tipas ir dažnis buvo panašūs į pacientų, kurių kūno svoris didesnis (> 60 kg); tačiau toliau išvardytų dažnų nepageidaujamų reiškinių dažnis, pakoreguotas placebu, buvo mažesnio svorio pacientams, nei sunkesnio svorio pacientams: pykinimas (14% vs 2%), vėmimas (6% vs 1%) ir hipotenzija (4% prieš 2%).
Laboratoriniai rezultatai
Sveikiems asmenims ir pacientams, gydytiems Ranexa, nepastebėta nedidelio grįžtamojo kreatinino koncentracijos serume padidėjimo, neturinčio klinikinės reikšmės. Sveikų savanorių inkstų funkcijos tyrimas parodė, kad kreatinino klirensas sumažėjo nekeičiant glomerulų filtracijos greičio, o tai suderinama su kreatinino sekrecijos slopinimu inkstų kanalėliuose.
04.9 Perdozavimas
Atliekant didelės dozės geriamojo toleravimo tyrimą pacientams, sergantiems krūtinės angina, galvos svaigimas, pykinimas ir vėmimas padažnėjo priklausomai nuo dozės. Be šių nepageidaujamų reiškinių, tyrime su sveikų savanorių perdozavimu į veną. Diplopija, mieguistumas ir sinkopė buvo pastebėta Perdozavimo atveju pacientą reikia atidžiai stebėti ir skirti simptominį bei palaikomąjį gydymą.
Maždaug 62% ranolazino prisijungia prie plazmos baltymų, todėl visiškas klirensas hemodializės būdu yra mažai tikėtinas.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė - kiti širdies preparatai, ATC kodas - C01EB18
Veiksmo mechanizmas
Ranolazino veikimo mechanizmas iš esmės nežinomas. Kai kurie ranolazino antiangininiai poveikiai gali atsirasti dėl to, kad širdies ląstelės slopina vėlyvą natrio srovę, o tai sumažintų tarpląstelinį natrio kaupimąsi ir atitinkamai sumažintų tarpląstelinę kalcio perkrovą. manoma, kad sumažina šį tarpląstelinį jonų disbalansą išemijos metu. Manoma, kad šis tarpląstelinio kalcio perkrovos sumažėjimas pagerina miokardo atsipalaidavimą ir todėl sumažina kairiojo skilvelio standumą diastolėje. Klinikinius vėlyvo ranolazino slopinimo natrio srove įrodymus pateikė atviras tyrimas, kuriame dalyvavo 5 pacientai, turintys ilgą QT sindromą (LQT3 su SCN5A δKPQ geno mutacija), parodęs reikšmingą QTc intervalo sutrumpėjimą ir diastolinio atsipalaidavimo pagerėjimą.
Šis poveikis nėra susijęs su širdies ritmo ar kraujospūdžio pokyčiais ar kraujagyslių išsiplėtimu.
Farmakodinaminis poveikis
Hemodinaminis poveikis
Minimalus vidutinio širdies susitraukimų dažnio (dūžių per minutę) ir vidutinio sistolinio kraujospūdžio sumažėjimas (
Elektrokardiografiniai efektai
Ranexa gydomiems pacientams buvo pastebėtas su dozėmis ir plazmos koncentracija susijęs QTc intervalo pailgėjimas (maždaug 6 ms, vartojant 1000 mg du kartus per parą), sumažėjusi T bangos amplitudė ir kai kuriais atvejais įbrėžtos T bangos. Mano, kad šis ranolazino poveikis paviršinei elektrokardiogramai yra dėl greito kalio ištaisymo srovės slopinimo, kuris pailgina skilvelių veikimo potencialą, ir dėl vėlyvos natrio srovės, kuri sutrumpina skilvelio veikimo potencialą, slopinimo. Atlikus „1308 pacientų ir sveikų savanorių suvestinių duomenų populiacijos analizę, vidutinis QTc padidėjimas nuo pradinio lygio buvo 2,4 ms, kai ranolazino koncentracija plazmoje buvo 1000 ng / ml. Ši vertė atitinka esminių klinikinių tyrimų duomenis, kurių vidutiniai pokyčiai pradinė QTcF (Fridericia korekcija) dozė nuo 500 iki 750 mg du kartus per parą buvo atitinkamai 1,9 ir 4,9 ms. Pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas kepenų nepakankamumas, gradientas yra didesnis.
Didelio rezultato tyrime (MERLIN-TIMI 36), kuriame dalyvavo 6 560 pacientų, sergančių ACS UA / NSTEMI, mirtingumo dėl visų priežasčių (santykinės rizikos ranolazinas: placebas 0,99), staigaus mirties (santykinės rizikos) tarp Ranexa ir placebo nebuvo jokio skirtumo. rizikos ranolazinas: placebas 0,87) arba dokumentuotų simptominių aritmijų dažnis (3,0% vs 3,1%).
MERLIN-TIMI 36 tyrime, remiantis 762 dienų Holterio stebėjimu, 3162 pacientams, gydytiems Ranexa, neparodytas proaritminis poveikis. Aritmijų dažnis buvo žymiai mažesnis pacientams, gydytiems Ranexa (80%), nei gydytiems placebu (87%), įskaitant skilvelinę tachikardiją ≥ 8 dūžiai (5%vs 8%).
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Klinikiniai tyrimai parodė Ranexa veiksmingumą ir saugumą gydant pacientus, sergančius lėtine krūtinės angina, atskirai arba kai nauda, gauta vartojant kitus vaistus nuo anginos, nebuvo optimali.
Pagrindinio CARISA tyrimo metu Ranexa buvo skiriamas gydymui 50 mg atenololio per parą, 5 mg amlodipino per parą arba 180 mg diltiazemo per parą. Aštuoni šimtai dvidešimt trys pacientai (23% moterų) buvo atsitiktinai parinkti po 750 mg du kartus per parą arba 1000 mg du kartus per parą Ranexa arba placebą 12 savaičių. Abiem dozėmis Ranexa, naudojama kaip papildomas gydymas, pratęsė mankštos trukmę iki 12 savaičių veiksmingiau nei placebas, tačiau pratimų trukmė tarp dviejų dozių nesiskyrė. (24 sekundės, palyginti su placebu ; p ≤ 0,03).
Ranexa, palyginti su placebu, žymiai sumažino krūtinės anginos priepuolių skaičių per savaitę ir greitai veikiančio nitroglicerino vartojimą. Gydymo metu tolerancija ranolazinui nepasireiškė, o staiga nutraukus gydymą krūtinės anginos priepuolių padaugėjo. Vartojant 1000 mg dozę du kartus per parą, moterų pratimų trukmė pagerėjo maždaug 33% vyrų. Tačiau vyrams ir moterims panašiai sumažėjo krūtinės anginos priepuolių dažnis ir nitroglicerino vartojimas. Atsižvelgiant į nuo dozės priklausomą šalutinį poveikį ir panašų veiksmingumą vartojant 750 ir 1000 mg du kartus per parą, rekomenduojama maksimali 750 mg dozė du kartus per parą.
Antrojo tyrimo, vadinamo ERICA, metu Ranexa buvo skiriama gydant 10 mg amlodipino per parą (didžiausia nurodyta dozė). Penki šimtai šešiasdešimt penki pacientai buvo atsitiktinai atrinkti į pradinį gydymą Ranexa, skiriant 500 mg du kartus per parą, arba placebą 1 savaitę, po to-6 savaites gydymo Ranexa, skiriant 1000 mg du kartus per parą, arba placebą. kartu su gydymu 10 mg amlodipino per parą. Be to, 45% tiriamųjų taip pat vartojo ilgai veikiančius nitratus. Ranexa, palyginti su placebu, žymiai sumažino krūtinės anginos priepuolių skaičių per savaitę (p = 0,028) ir greitai veikiančio nitroglicerino vartojimą (p = 0,014). Vidutinis krūtinės anginos priepuolių ir vartojamų nitroglicerino tablečių skaičius sumažėjo iki maždaug vieno per savaitę.
Pagrindiniame dozės nustatymo tyrime, vadinamame MARISA, ranolazinas buvo vartojamas vienas. Šimtas devyniasdešimt vienas pacientas atsitiktinės atrankos būdu buvo gydomas Ranexa 500 mg du kartus per parą, 1000 mg du kartus per parą, 1500 mg du kartus per parą ir atitinkamu placebu.Visomis tirtomis dozėmis Ranexa buvo žymiai pranašesnis už placebą pratęsiant pratimų trukmę, laiką iki krūtinės anginos ir iki 1 mm ST segmento depresijos; pastebėta koreliacija tarp dozės ir atsako. Pratimų trukmės pagerėjimas buvo statistiškai reikšmingas, lyginant su placebu, vartojant visas tris ranolazino dozes - nuo 24 sekundžių, vartojant 500 mg du kartus per parą, iki 46 sekundžių, vartojant 1500 mg du kartus per parą, parodant atsaką, priklausantį nuo dozės. Šiame tyrime maksimali pratimo trukmė buvo pasiekta 1500 mg grupėje; tačiau dėl to labai padidėjo nepageidaujamas poveikis, todėl 1500 mg dozė nebuvo toliau tiriama.
Atliekant didelį tyrimo rezultatą (MERLIN-TIMI 36), 6560 pacientų, sergančių ACS UA / NSTEMI, mirtingumo dėl visų priežasčių (santykinė rizika ranolazinas: placebas 0,99), staigios širdies mirties (santykinė ranolazino rizika: placebas) rizikos skirtumas nesiskyrė. 0,87) arba dokumentuotų simptominių aritmijų dažnumas (3,0%, palyginti su 3,1%) tarp Ranexa ir placebo, kai jis pridedamas prie standartinės medicininės terapijos (beta adrenoblokatoriai, kalcio kanalų blokatoriai, nitratai, antitrombocitiniai vaistai, lipidų kiekį mažinantys vaistai ir AKF inhibitoriai). . MERLIN-TIMI 36 tyrimo duomenimis, maždaug pusei pacientų anksčiau buvo krūtinės angina.Rezultatai parodė, kad mankštos trukmė buvo 31 sekundė ilgesnė pacientams, vartojantiems ranolaziną, nei pacientams, vartojusiems placebą (p = 0,002). Sietlo krūtinės anginos klausimynas parodė didelį poveikį keliems aspektams, įskaitant krūtinės anginos dažnį (p
Kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose ne baltaodžiai buvo atstovaujami ribotai, todėl negalima daryti išvadų apie veiksmingumą ir saugumą šios kategorijos pacientams.
05.2 Farmakokinetinės savybės
Išgėrus, didžiausia Ranexa koncentracija (Cmax) paprastai stebima 2-6 valandas. Pastovi būsena paprastai pasiekiama per 3 dienas, vartojant du kartus per parą.
Absorbcija
Išgėrus greito atpalaidavimo ranolazino tablečių, vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas buvo nuo 35 iki 50%, o „didelis individualus kintamumas“. Ranexa ekspozicija padidėja daugiau nei proporcinga dozei. Padidinus dozę nuo 500 mg iki 1000 mg du kartus per parą, pusiausvyrinė AUC padidėjo 2,5–3 kartus. Farmakokinetikos tyrime, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, pavartojus 500 mg du kartus per parą, pusiausvyros būsenos Cmax vidutiniškai buvo 1770 (SD 1040) ng / ml ir pusiausvyros būsenos AUC0-12 vidutiniškai buvo 13 700 (SD 8290) ng xh / ml. Maistas neturi įtakos ranolazino absorbcijos greičiui ir apimčiai.
Paskirstymas
Maždaug 62% ranolazino prisijungia prie plazmos baltymų, daugiausia su alfa-1 rūgšties glikoproteinu ir silpnai su albuminu. Vidutinis pasiskirstymo tūris pusiausvyrinėje būsenoje (Vss) yra maždaug 180 litrų.
Eliminavimas
Ranolazinas daugiausia pašalinamas metabolizmo būdu. Mažiau nei 5% dozės nepakitęs išsiskiria su šlapimu ir išmatomis. Sveikiems savanoriams išgėrus vieną 500 mg [14C] -ranolazino dozę, 73% radioaktyvumo buvo nustatyta šlapime ir 25% -išmatose.
Ranolazino klirensas priklauso nuo dozės ir „didėjant“ mažėja. Pusinės eliminacijos laikas, sušvirkštus į veną, yra maždaug 2–3 valandos, o galutinis pusinės eliminacijos periodas pusiausvyrinės koncentracijos metu, išgėrus ranolazino, yra maždaug 7 valandos, nes eliminaciją riboja absorbcijos greitis.
Biotransformacija
Ranolazinas greitai ir intensyviai metabolizuojamas. Sveikiems jauniems suaugusiesiems ranolazinas sudaro maždaug 13% radioaktyvumo plazmoje, išgėrus 500 mg [14C] -ranolazino vieną kartą. Žmonėms plazmoje, šlapime (daugiau kaip 100) ir išmatose nustatyti keli metabolitai. Nustatyti 14 pagrindinių būdų, iš kurių svarbiausi yra O-demetilinimas ir N-dealkilinimas. In vitro Tyrimai su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad ranolaziną daugiausia metabolizuoja CYP3A4, bet ir CYP2D6. Skiriant 500 mg dozę du kartus per parą, tiriamieji, kurių CYP2D6 aktyvumas silpnas (silpni metabolizatoriai, ML), pranešė apie 62% didesnį AUC, nei tiriamųjų, kurie gerai metabolizuoja CYP2D6 (intensyviai metabolizuoja, MR). Atitinkamas skirtumas vartojant 1000 mg du kartus per parą dozę buvo 25 %.
Tam tikros pacientų grupės
Kelių veiksnių įtaka ranolazino farmakokinetikai buvo tirta, įvertinus populiacijos farmakokinetiką 928 pacientams, sergantiems krūtinės angina, ir sveikiems asmenims.
Tipas: lytis kliniškai reikšmingo poveikio farmakokinetikos parametrams neparodė.
Senyvi pacientai: Amžius pats savaime kliniškai reikšmingo poveikio farmakokinetikos parametrams neparodė, tačiau dėl senyvo amžiaus inkstų funkcijos sumažėjimo ranolazino ekspozicija vyresnio amžiaus žmonėms gali padidėti.
Kūno svoris: Palyginti su tiriamaisiais, kurių kūno svoris 70 kg, ekspozicija buvo maždaug 1,4 karto didesnė asmenims, kurių kūno svoris 40 kg.
SCC: NYHA III ir IV klasės SCC koncentracija plazmoje buvo maždaug 1,3 karto didesnė.
Inkstų nepakankamumas: Tyrime, kuriame buvo įvertinta inkstų funkcijos įtaka ranolazino farmakokinetikai, tiriamiesiems, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, ranolazino AUC buvo vidutiniškai 1,7–2 kartus didesnis nei tiriamųjų, kurių inkstų funkcija normali. Inkstų nepakankamumu sergantiems asmenims buvo pastebėtas „didelis tarpasmeninis AUC kintamumas“. Metabolitų AUC padidėjo susilpnėjus inkstų funkcijai, o farmakologiškai aktyvaus ranolazino metabolito AUC padidėjo 5 kartus pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas.
Populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis, ranolazino ekspozicija padidėjo 1,2 karto asmenims, kuriems buvo vidutinio sunkumo sutrikimas (kreatinino klirensas 40 ml / min.). Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas 10–30 ml / min.), Ranolazino ekspozicija padidėjo 1,3–1,8 karto.
Dializės įtaka ranolazino farmakokinetikai nebuvo įvertinta.
Kepenų nepakankamumasRanolazino farmakokinetika buvo įvertinta pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, ranolazino AUC nepakito, tačiau pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo sutrikimas, padidėjo 1,8 karto. Šiems pacientams QT pailgėjimas buvo ryškesnis.
Vaikų populiacijaVaikų populiacijoje ranolazino farmakokinetikos parametrai netirti (
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
Nepageidaujamos reakcijos, kurios nebuvo pastebėtos klinikinių tyrimų metu, tačiau buvo pastebėtos gyvūnams, kurių koncentracija buvo panaši į klinikinės ekspozicijos koncentraciją, yra tokios: žiurkėms ir šunims ranolazinas buvo susijęs su traukuliais ir padidėjusiu mirtingumu, kai koncentracija plazmoje buvo maždaug 3 kartus didesnė nei didžiausia siūloma klinikinė dozę.
Lėtinio toksiškumo tyrimai su žiurkėmis parodė, kad gydymas yra susijęs su antinksčių pokyčiais, kai ekspozicija yra šiek tiek didesnė nei nustatyta pacientams. Šis poveikis yra susijęs su cholesterolio koncentracijos plazmoje padidėjimu. Žmogui nenustatyta panašių pakitimų ar poveikio antinksčių žievės ašiai.
Ilgalaikių kancerogeniškumo tyrimų metu pelėms pelėms ir ne didesnėms kaip 150 mg / kg per parą (900 mg / m2 per parą) žiurkėms ranolazino dozėmis iki 50 mg / kg per parą (150 mg / m2 per parą) reikšmingo padidėjimo nepastebėta buvo stebimas bet kokio tipo vėžio atvejų skaičius. mg / m
Vartojant ranolazino dozes iki 400 mg / kg per parą (2400 mg / m . m2 / dieną) triušiui. Šios dozės atitinkamai atitinka 2,7 ir 2 kartus didesnę už didžiausią rekomenduojamą žmogui dozę.
Tyrimai su gyvūnais nerodo tiesioginio ar netiesioginio žalingo ranolazino poveikio vyrų ar moterų vaisingumui.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Pagalbinės medžiagos visoms pailginto atpalaidavimo ranolazino tabletėms:
karnaubos vaškas
hipromeliozė
magnio stearatas
etilo akrilato ir metakrilo rūgšties kopolimeras (1: 1)
mikrokristalinė celiuliozė
natrio hidroksidas
titano dioksidas
Papildomos 375 mg tabletės pagalbinės medžiagos:
makrogolis
polisorbatas 80
mėlyna n. 2 / E132 indigo karmino aliuminio ežeras
06.2 Nesuderinamumas
Nėra svarbus.
06.3 Galiojimo laikas
Lizdinės plokštelės pakuotė: 5 metai.
Butelis: 4 metai.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
PVC / PVDC / aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 10 tablečių lizdinėje plokštelėje. Kartono dėžutėje yra 3, 6 arba 10 lizdinių plokštelių (30, 60 arba 100 tablečių) arba HDPE buteliukas su 60 tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Jokių specialių nurodymų
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
„Menarini International Operations Luxembourg S.A.“
1, Avenue de la Gare, L-1611 Liuksemburgas
Liuksemburgas
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
EU/1/08/462/001 60 tablečių lizdinėje plokštelėje - AIC: 038917011
EU/1/08/462/002 60 tablečių buteliuke - AIC: 038917023
EU/1/08/462/007 30 tablečių lizdinėje plokštelėje - AIC: 038917074
EU/1/08/462/008 100 tablečių lizdinėje plokštelėje - AIC: 038917086
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2008 m. Liepos 9 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2013 m. Kovo 6 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
2013 m. Balandžio mėn
