Endotelinas

Biologinis vaidmuo

Kaip rodo pats terminas, endotelinas yra peptidų šeima, kurią išskiria endotelio ląstelės. Jų poveikis yra vazokonstrikcinis ir ryškiai hipertenzinis.

Endotelio fiziologija

Kartu endotelio ląstelės sudaro vidinį kraujagyslių pamušalą, todėl jos yra kontaktinis elementas tarp kraujo ir arterijos sienelės. Ši sąsaja, kadaise laikyta tik danga, šiuo metu apibūdinama kaip tikras organas, dinamiškas ir sudėtingas. Tarp geriausiai žinomų medžiagų, kurias išskiria apie 3 kg vidutiniame organizme esančio endotelio, prisimename:

• Azoto oksidas: dujos greitai išsiskiria reaguojant į įvairius kraujagysles plečiančius dirgiklius, o po to inaktyvuojamos per kelias sekundes, todėl jos turi „kraujagysles plečiančių, todėl hipotenzinį poveikį ir slopina ET-1 gamybą“.
• Endotelinas (ET-1): peptidas, turintis vazokonstrikcinį poveikį, todėl hipertenzinis, kuris atsiranda lėtai ir trunka nuo kelių minučių iki kelių valandų. Jo sintezė taip pat padidina azoto oksido sintezę, o tai savo ruožtu sumažina endotelino sukeltą kraujagyslių susiaurėjimą ir subalansuoja poveikį
• Prostaciklinai (PGI2): slopina trombocitų agregaciją ir veikia kaip vazodilatatoriai

Paprastai yra pusiausvyra tarp vazokonstrikcinių ir kraujagysles plečiančių veiksnių, tačiau kai endotelinai sintezuojami per dideliais kiekiais, jie prisideda prie hipertenzijos ir širdies ligų atsiradimo.

Šiuo metu žinomos trys endotelino izoformos:

Endotelinas-1 (ET-1) yra 21 aminorūgščių peptidas: tai vienintelė arba bet kokiu atveju pagrindinė endotelio sintezuota izoforma, kurią 1988 m. Pirmą kartą išskyrė Yanagisawa; ji taip pat sintetinama mažesniu mastu iš lygiųjų raumenų, iš žarnyno ir antinksčių, o dideliais kiekiais - ir iš inkstų bei smegenų

ET-2 ir ET-3 endotelinai yra peptidai, visada sudaryti iš 21 aminorūgščių, sintetinami kitose kūno vietose: ET-2 yra daug mažiau paplitęs ir daugiausia yra inkstuose ir žarnyne; ET-3 koncentruotas smegenyse, plaučiuose, žarnyne ir antinksčiuose

Sintezė ir biologinės funkcijos

ET-1 sintezė, schemiškai parodyta paveikslėlyje, yra labai sudėtinga: ji prasideda nuo didelės pirmtako molekulės, preproendotelinas, kuri vėliau patiria daugybę fermentinių intervencijų, kurios pirmiausia sumažina jį iki „didelio endotelino“ (didelio ET), o paskui - veikiant „endotelino konversijos fermentui (ECE -1 arba Endoteliną konvertuojantis fermentas) - į Endoteliną 1 (ET -1).

Endotelino-1 sintezę skatina daugybė kraujagyslių susitraukiančio poveikio veiksnių, išsiskiriančių traumų ar uždegiminių būsenų metu

trombinas, angiotenzinas II, katecholaminai, vazopresinas, bradikininas, hipoksija, priešuždegiminiai citokinai (interleukinas-1, naviko nekrozės faktorius α)

kol jį slopina:

azoto oksidas, natriuretiniai peptidai, heparinas, PGE2, PGI2, didelis šliaužimo stresas

Funkcijos

Be galingų vazokonstrikcinių savybių, ypač nukreiptų į vainikines, inkstų ir smegenų kraujagysles, kurių „intensyvumas yra 10 kartų didesnis nei angiotenzino, endotelinas 1 taip pat atlieka:

• teigiamas inotropinis poveikis širdžiai (padidina susitraukimo jėgą)
• ląstelių proliferacijos stimuliavimas, turintis mitogeninį poveikį kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms
• simpatinės sistemos ir renino angiotenzino sistemos veiklos moduliatorius

Klinikinė reikšmė

Esant fiziologinėms sąlygoms, ET-1 koncentracija kraujyje yra gana maža ir bet kokiu atveju mažesnė už tą, kuri gali sukelti vazokonstrikcinį poveikį. Todėl endotelinas atlieka pagrindinį vaidmenį palaikant bazinį kraujagyslių tonusą, veikiant sinergijoje su kitais veiksniais. .

Be to, kad didėja kraujospūdis, entotelinas-1 vaidina svarbų vaidmenį uždegime ir aterogenezėje. Tiesą sakant, labai padidėja endotelino kiekis plazmoje esant sunkiems širdies ir kraujagyslių reiškiniams, tokiems kaip kardiogeninis šokas, ūminis širdies priepuolis, miokardo, didelės operacijos ir. kepenų transplantacija.

• ET koncentracija plazmoje yra didžiausia ankstyvoje ūminio miokardo infarkto stadijoje ir palaipsniui mažėja per kitas valandas
• komplikuoto ūminio miokardo infarkto atveju endotelino kiekis išlieka padidėjęs net kelias dienas.

Todėl, kaip laboratorinis žymeklis, endotelino-1 lygis atrodo atvirkščiai proporcingas paciento išgyvenimo laikui (kuo didesnis ir patvaresnis, tuo sunkesnė paciento būklė):

Endotelino-1 lygis taip pat padidėja esant:

• plaučių hipertenzija
• širdies nepakankamumas
• inkstų nepakankamumas
• inkstų išemija
• cirozė ir ascitas

o esant arterinei hipertenzijai, eksperimentiniai duomenys atrodo šiek tiek prieštaringi, todėl apskritai endotelino koncentracija yra panaši į normalią hipertenziją turinčių pacientų. Tačiau paprastai hipertenzija sergantiems žmonėms, sergantiems pažengusia liga, ET-1 lygis yra didesnis, tikriausiai dėl kraujagyslių komplikacijų, susijusių su hipertenzija.

Endotelino receptoriai

Norėdami atlikti savo veiksmus, endotelinas sąveikauja su mažiausiai dviem skirtingais receptorių potipiais:

• AMŽIUS:
  • HIPERTENSINIS POVEIKIS → kraujagyslių susiaurėjimas, padidėjusi širdies susitraukimo jėga ir aldosterono koncentracija kraujyje, dėl to sulaikomas natris
  • didelis afinitetas ET-1 ir mažesniu mastu ET-2
  • daugiausia išreikštas kraujagyslių lygiųjų raumenų lygiu
• ET-B:
  • HIPOTENZIJAS POVEIKIS → šių receptorių stimuliacija - dėl padidėjusio azoto oksido gamybos - sukelia kraujagyslių išsiplėtimą, siekiant modifikuoti (slopinti) vazokonstrikcinį ir mitogeninį endotelino poveikį
  • vienodas afinitetas trims izoformoms
  • daugiausia išreikšta endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelėse

Taip pat buvo pasiūlyta trečiojo tipo receptorių egzistavimas

• ET-C:
  • HIPOTENZYVUS POVEIKIS
  • didelis afinitetas ET-3
  • daugiausia išreikšta nervų sistemoje

Endotelinas ir antihipertenziniai vaistai

Išsiaiškinę bent jau biologinį endotelino vaidmenį, mokslininkų pastangos buvo sutelktos į vaistų, galinčių blokuoti jų prisijungimą prie ET-A receptorių, sintezę arba jų sintezės mažinimą blokuojant fermento ECE-1 aktyvumą. (Endoteliną konvertuojantis fermentas); abiem atvejais vaisto tikslas buvo panaikinti vazokonstriktorių, taigi ir hipertenzinį, endotelino poveikį, taip gaunant labai naudingų vaistų hipertenzijai gydyti ir jos komplikacijų prevencijai, ypač inkstų lygiu.

Neseniai į gydymą pradėtas vaistas yra bozentanas, dvigubas ETa ir ETB receptorių antagonistas, vartojamas per burną ir vartojamas plaučių arterinei hipertenzijai gydyti. Kiti vaistai, tokie kaip ambrisentanas ir sitaksentanas, veikia kaip selektyvūs receptorių antagonistai.