Veikliosios medžiagos: metotreksatas
METHOTREXATE 50 mg milteliai injekciniam tirpalui
METHOTREXATE 500 mg milteliai injekciniam tirpalui
METHOTREXATE 1 g milteliai injekciniam tirpalui
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekcinis tirpalas
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injekcinis tirpalas
METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekcinis tirpalas
METHOTREXATE 5 g / 50 ml injekcinis tirpalas
Galimi metotreksato pakuotės dydžiai: - METHOTREXATE 50 mg milteliai injekciniam tirpalui, METHOTREXATE 500 mg milteliai injekciniam tirpalui, METHOTREXATE 1 g milteliai injekciniam tirpalui, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekcinis tirpalas, 500 mg / 20 ml injekcinis tirpalas, METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekcinio tirpalo, METHOTREXATE 5 g / 50 ml injekcinio tirpalo
- METHOTREXATE 2,5 mg tabletės, METHOTREXATE 5 mg milteliai injekciniam tirpalui, METHOTREXATE 7,5 mg / ml injekcinis tirpalas, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injekcinis tirpalas, 15 mg / 2 ml injekcinis tirpalas, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml injekcinio tirpalo.
Kodėl vartojamas metotreksatas? Kam tai?
FARMAKOTERAPEUTINĖ KATEGORIJA
Antineoplastinis.
GYDYMO INDIKACIJOS
Metotreksatas skirtas šių formų priešnavikiniam chemoterapiniam gydymui: krūties karcinoma, choriocarcinoma ir panašios trofoblastinės ligos, ūminė ir poūmė limfinė ir meninginė leukemija, limfosarkoma, mikozės fungoidai.
Klinikiniai tyrimai parodė, kad jis yra daug veiksmingesnis sergant vaikų leukemija nei suaugusiųjų leukemija, o kai kuriais ūminės leukemijos atvejais klinikinis pagerėjimas ir ilgesnis išgyvenamumas trunka nuo kelių savaičių iki 2 metų.Hematologinis vaizdas, gautas atlikus kraujo tyrimus ir kaulų čiulpų tepinėlius, pavartojus metotreksato, gali būti beveik niekuo nesiskiriantis nuo įprasto. Geriausias poveikis pastebėtas sergant ūmine leukemija, kuriai būdingos labai nesubrendusios formos kaulų čiulpuose. ir kraujyje Pranešta apie teigiamus rezultatus, gautus gydant metotreksatu sergant choriocarcinoma.
Metotreksatas ypač skirtas monoterapijai arba polikemoterapijai, gydant: osteogeninę sarkomą, ūminę leukemiją, bronchogeninę karcinomą, galvos ir kaklo epidermoidinę karcinomą.
Kontraindikacijos Metotreksato vartoti negalima
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Nėštumo metu metotreksato vartoti draudžiama.
Vartojimas nėščioms moterims gali sukelti teratogeninį poveikį, vaisiaus mirtį, toksiškumą embrionui ir abortą. Neoplastinių ligų gydymui jis turėtų būti vartojamas tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už riziką vaisiui.
Vaisingo amžiaus moterys neturėtų pradėti gydymo metotreksatu, kol neatmetamas nėštumas; jie turi būti visiškai informuoti apie rimtą pavojų vaisiui, jei gydymo metotreksatu metu atsiranda nėštumas. Jei kuris nors iš partnerių gydomas metotreksatu, reikia vengti nėštumo. Optimalus laiko tarpas tarp gydymo partneriu metotreksatu nutraukimo ir pastojimo dar nėra aiškiai nustatytas (žr. „Specialūs įspėjimai“). Rekomendacijos dėl laiko intervalų, paimtos iš paskelbtos literatūros, svyruoja nuo 3 mėnesių iki vienerių metų.
Metotreksato patenka į motinos pieną. Žindančioms moterims metotreksato vartoti draudžiama, nes jis gali sukelti rimtų nepageidaujamų reakcijų kūdikiams.
Didžiausias metotreksato koncentracijos motinos piene ir plazmos santykis buvo 0,08: 1. Metotreksato preparatų ir skiediklių, kurių sudėtyje yra konservantų, negalima vartoti intratekaliai arba didelėms metotreksato dozėms gydyti.
Sunkus inkstų nepakankamumas
Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant metotreksatą
Metotreksatas gali sukelti sunkių toksinių reakcijų, dažniausiai susijusių su dozavimu.
Pacientus, kuriems taikomas gydymas metotreksatu, reikia atidžiai stebėti, kad kuo greičiau būtų galima nustatyti ir įvertinti galimo toksinio ar šalutinio poveikio požymius ir simptomus. Norint gydyti metotreksatą chemoterapijoje, būtina atlikti išankstinį patikrinimą ir periodinius hematologinius tyrimus dėl galimo slopinančio vaisto kraujodaros funkciją slopinančio poveikio.
Tai gali atsirasti staiga bet kuriuo metu ir net mažomis dozėmis.
Bet koks staigus kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas rodo, kad vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti tinkamą gydymą. Pacientams, sergantiems vėžiu ir jau buvusia kaulų čiulpų aplazija, leukopenija, trombocitopenija ar anemija, vaistą reikia vartoti atsargiai ir tik būtinai Metotreksatas daugiausia išsiskiria per inkstus. Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, gydymą metotreksatu reikia pradėti labai atsargiai ir mažesnėmis dozėmis, nes sutrikusi inkstų funkcija sumažina metotreksato eliminaciją. Esant sutrikusiai inkstų funkcijai, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai ir mažesnėmis dozėmis, nes dėl susilpnėjusios inkstų funkcijos metotreksatas pašalinamas lėtai. Prieš pradedant gydymą metotreksatu ir jo metu reikia nustatyti paciento inkstų funkciją, labai atsargiai, jei nustatomas sunkus inkstų nepakankamumas. Tokiu atveju dozę reikia sumažinti arba sustabdyti vaisto vartojimą, kol pagerės inkstų funkcija.
Metotreksatas sukelia toksinį poveikį kepenims, kepenų fibrozę ir cirozę, bet paprastai tik ilgai vartojant.
Dažnai stebimas ūmus kepenų fermentų padidėjimas; paprastai jie yra laikini ir besimptomiai, taip pat neatrodo, kad jie prognozuotų vėlesnę kepenų ligą. Po ilgo vartojimo kepenų biopsija dažnai rodo histologinius pokyčius ir pranešta apie fibrozę ir cirozę; prieš pastarąjį taip pat gali nebūti simptomų ar nenormalių kepenų funkcijos tyrimų psoriazės populiacijoje.
Psoriaze sergantiems pacientams, kurie ilgai gydomi, paprastai rekomenduojama periodiškai atlikti kepenų biopsiją. Nuolatiniai kepenų funkcijos tyrimų sutrikimai gali atsirasti prieš fibrozės ar cirozės atsiradimą reumatoidinio artrito populiacijoje.
Dėl metotreksato hepatito B infekcija vėl suaktyvėjo arba hepatito C infekcija pablogėjo, o kai kuriais atvejais baigėsi mirtimi. Kai kurie hepatito B reaktyvacijos atvejai atsirado nutraukus metotreksato vartojimą. Klinikinis ir laboratorinis įvertinimas turi būti atliktas, siekiant įvertinti kepenų ligą pacientams, sergantiems hepatito B ir C infekcijomis. Remiantis šiais vertinimais, kai kuriems pacientams gydymas metotreksatu gali būti neskiriamas.
Prieš kraujo perpylimą ar operaciją reikia nustatyti kraujavimo laiką, krešėjimo laiką ir kraujo grupę.
Metotreksatas turi būti skiriamas asmeniškai ir atidžiai prižiūrint gydytojui, kuris neturėtų skirti pacientui per vieną kartą didesnių kiekių nei reikia 6-7 gydymo dienoms. Visą kraujo tyrimą reikia atlikti kas savaitę. Pasireiškus pirmiesiems išopėjimo, kraujavimo, viduriavimo ar sunkios depresijos požymiams, vaisto vartojimą reikia nutraukti arba sumažinti.
Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, gresia reumatoidinio artrito plaučių liga, dažnai susijusi su intersticine plaučių liga.
Metotreksatas, kaip ir dauguma priešvėžinių ir imunosupresinių vaistų, tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis parodė kancerogenines savybes gyvūnams. Metotreksato gali vartoti tik gydytojai, turintys patirties antimetabolitų srityje.
Pacientus reikia įspėti apie galimą metotreksato vartojimo riziką ir naudą (įskaitant pradinius simptomus ir toksiškumo požymius), būtinybę prireikus skubiai pasikonsultuoti su gydytoju ir būtinybę atidžiai stebėti, įskaitant medicininius tyrimus. toksiškumas Poveikio reprodukcinei galiai riziką reikia aptarti su metotreksatu gydomais pacientais - moterimis ir vyrais.
Folio rūgšties trūkumo būsenos gali padidinti metotreksato toksiškumą
Tolerancija
Virškinimo trakto sistema
Jei atsiranda vėmimas, viduriavimas, stomatitas, sukeliantis dehidrataciją, reikia pradėti palaikomąjį gydymą ir nutraukti metotreksato vartojimą, kol simptomai išnyks.
Kraujo sistema
Metotreksatas gali slopinti kraujodarą ir sukelti anemiją, aplastinę anemiją, pancitopeniją, leukopeniją, neutropeniją ir (arba) trombocitopeniją. Metotreksato reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems jau yra kraujodaros nepakankamumas (žr. 4.5 skyrių). trombocitų kiekis paprastai pasiekiamas praėjus 5-13 dienų po IV boliuso dozės (atsigauna per 14-28 dienas). Leukocitų ir neutrofilų kiekis kartais gali sumažėti du kartus: pirmasis per 4-7 dienas, o antrasis mažiausias po 12-21 dienų su vėlesniu atsigavimu. Gali atsirasti klinikinių pasekmių, tokių kaip karščiavimas, infekcijos ir kraujavimas iš įvairių vietų. Gydant piktybinius navikus, metotreksato galima tęsti tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už sunkios mielosupresijos riziką Psoriazės ir reumatoidinio artrito atveju metotreksatą reikia gydyti tuoj pat sustojo, jei labai sumažėjo kraujo kiekis. kraujo ląstelių.
Kepenų sistema
Metotreksatas sukelia ūminį hepatitą ir lėtinį toksinį poveikį kepenims (fibrozę ir cirozę). Lėtinis toksiškumas yra pavojingas gyvybei ir paprastai pasireiškė po ilgo vartojimo (paprastai 2 metų ar ilgesnio) ir bendros ne mažesnės kaip 1,5 gramo dozės. Tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys psoriaze, toksinis poveikis kepenims, atrodo, yra visos bendros dozės funkcija ir padidės alkoholizmas, nutukimas, diabetas ir senatvė. Pavartojus metotreksato, dažnai pastebimi laikini kepenų parametrų sutrikimai ir paprastai tai nėra priežastis keisti gydymą. Nuolatiniai kepenų sutrikimai ir (arba) albumino sumažėjimas serume gali rodyti sunkų kepenų toksiškumą.
Psoriazės atveju prieš vartojant reikia pakartotinai atlikti kepenų funkcijos ir kepenų pažeidimo tyrimus, įskaitant serumo albumino matavimą ir protrombino laiką. Kepenų funkcijos tyrimų rodmenys dažnai būna normalūs vystantis fibrozei ar cirozei.
Šiuos pažeidimus galima aptikti tik atlikus biopsiją. Rekomenduojama atlikti kepenų biopsiją:
- prieš pradedant gydymą arba iškart po gydymo (2–4 mėnesiai);
- pasiekus bendrą bendrą 1,5 g dozę;
- po kiekvienos papildomos 1,0–1,5 g dozės.
Esant vidutinei fibrozei ar bet kokiai cirozei, gydymą reikia nutraukti. Dėl lengvos fibrozės biopsiją paprastai siūloma kartoti po 6 mėnesių. Lengvesni histologiniai pokyčiai, tokie kaip riebalinės kepenys ir žemo laipsnio vartų uždegimas, yra gana dažni prieš pradedant gydymą. Nors šie nedideli pokyčiai paprastai nėra priežastis nutraukti gydymą metotreksatu arba neskirti jo, vaistą reikia vartoti atsargiai.
Sergant reumatoidiniu artritu, paciento amžius pirmą kartą skiriant metotreksatą ir gydymo trukmė buvo nurodyti kaip hepatotoksiškumo rizikos veiksniai. Nuolatiniai kepenų funkcijos tyrimų sutrikimai gali atsirasti prieš fibrozės ar cirozės atsiradimą reumatoidinio artrito populiacijoje. Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, gydomiems metotreksatu, kepenų funkciją reikia tirti pradžioje ir kas 4–8 savaites.
Pacientams, kurie anksčiau vartojo per daug alkoholio, prieš pradedant gydymą reikia atlikti kepenų biopsiją; Nuolat nenormalių kepenų funkcijos tyrimų arba lėtinio B arba C tipo hepatito pradinės vertės. Gydymo metu reikia atlikti kepenų biopsiją, jei kepenų funkcijos tyrimo sutrikimai išlieka nenormalūs arba jei albumino koncentracija serume nukrenta žemiau normos („ gerai kontroliuojamo „reumatoidinio artrito“ kontekste).
Jei kepenų biopsijos rezultatai rodo nedidelius pokyčius (Roenigko skalė I, II, IIIa), gydymą metotreksatu galima tęsti stebint pacientą pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas. Gydymą metotreksatu reikia nutraukti visiems pacientams, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys yra nenormalūs ir kurie nenori atlikti kepenų biopsijos, ir visiems pacientams, kuriems kepenų biopsija rodo vidutinio sunkumo ar sunkius pokyčius (Roenigk IIIb skalė arba IV skalė).
Imunologinės būsenos
Esant aktyvioms infekcijoms, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai, todėl jis paprastai yra draudžiamas pacientams, kuriems yra akivaizdžių ar laboratoriškai patvirtintų imunodeficito sindromų.
Imunizacija
Gydymo metotreksatu metu skiepai gali būti mažiau imunogeniški. Paprastai nerekomenduojama skiepyti gyvų virusų vakcinomis.Buvo pranešta apie paskleistos vakcinos infekcijos atvejus po imunizacijos raupų virusu pacientams, gydomiems metotreksatu.
Infekcijos
Gali atsirasti pneumonija (kuri kai kuriais atvejais gali sukelti kvėpavimo nepakankamumą). Gydant metotreksatu, gali atsirasti gyvybei pavojingų oportunistinių infekcijų, ypač Pneumocystis carinii pneumonija. Kai pacientui pasireiškia plaučių simptomai, visada reikia atsižvelgti į Penumocystis carinii pneumonijos galimybę.
Nervų sistema
Buvo pranešta apie leukoencefalopatijos atvejus pacientams, kuriems buvo švirkščiamas kraniospinalinis švirkščiamas intraveninis metotreksatas. Buvo pranešta apie sunkų neurotoksiškumą, dažnai pasireiškiantį židininiais ar generalizuotais traukuliais, netikėtai padažnėjusį vaikų, sergančių ūmine limfoblastine leukemija, gydymą, vartojusį tarpines metotreksato dozes į veną (1 g / m2). Simptominiais pacientais atliekant tyrimus, kuriuose buvo naudojami diagnostiniai vaizdavimo metodai, dažniausiai buvo pastebėta mikroangiopatinė leukoencefalopatija ir (arba) kalcifikacija. Taip pat buvo pranešta apie lėtinę leukoencefalopatiją pacientams, kurie pakartotinai vartojo dideles metotreksato dozes, gelbėdami kalcio folinatą, net ir neapšvitinus kaukolės. Taip pat buvo leukoencefalopatijos atvejų pacientams, vartojantiems geriamąjį metotreksatą. Metotreksato nutraukimas ne visada lemia visišką pasveikimą.
Pacientams, gydomiems didelėmis dozėmis, buvo nustatytas laikinas ūminis neurologinis sindromas. Šio neurologinio sindromo pasireiškimai gali apimti elgesio sutrikimus, židininius jutimo-motorinius požymius, įskaitant laikiną aklumą, ir nenormalius refleksus. Tiksli priežastis nežinoma. Intratekaliai vartojant metotreksatą, toksiškumas, kuris gali pasireikšti centrinėje nervų sistemoje, gali būti klasifikuojamas taip: ūminis cheminis arachnoiditas, pasireiškiantis tokiais simptomais kaip galvos skausmas, nugaros skausmas, kaklo sustingimas ir karščiavimas; poūmė mielopatija, kuriai būdingas, pvz., Paraparezė / paraplegija kai yra viena ar daugiau stuburo nervų šaknų; lėtinė leukoencefalopatija, pasireiškianti, pvz., sumišimu, dirglumu, mieguistumu, ataksija, demencija, traukuliais ir koma. centrinė nervų sistema gali būti progresuojanti ir net mirtina. po intratekalinio metotreksato vartojimo reikia stebėti neurotoksiškumo požymius (smegenų dangalų dirginimą, nuolatinę ar laikiną parezę, encefalopatiją).
Intratekalinis ir intraveninis metotreksato vartojimas gali sukelti ūminį encefalitą ir ūminę encefalopatiją, kurios baigtis gali būti mirtina.
Buvo pranešimų apie pacientus, sergančius periventrikuline centrinės nervų sistemos limfoma, kuriems išsivysto smegenų išvarža vartojant intratekaliai metotreksato.
Sunkių neurologinių nepageidaujamų reakcijų, pradedant galvos skausmu, paralyžiumi, koma ir į insultą panašių epizodų, atvejų buvo pranešta daugiausia jauniems žmonėms ir paaugliams, kurie vartojo metotreksato kartu su citarabinu.
Kvėpavimo sistema
Plaučių požymiai ir simptomai, pvz., Sausas neproduktyvus kosulys, karščiavimas, kosulys, krūtinės skausmas, dusulys, hipoksemija ir krūtinės ląstos infiltratas, arba nespecifinė pneumonija, atsirandantys gydymo metotreksatu metu, gali rodyti galimą žalingą sužalojimą, todėl gydymą reikia nutraukti ir atidžiai stebint. Plaučių pažeidimai gali atsirasti bet kokiomis dozėmis. Infekcija (įskaitant pneumoniją) turi būti atmesta.
Plaučių funkcijos tyrimai gali būti naudingi, jei įtariama plaučių liga, ypač jei yra pradinių duomenų.
Šlapimo organų sistema
Metotreksatas gali pažeisti inkstus ir sukelti ūminį inkstų nepakankamumą. Rekomenduojama ypatingą dėmesį skirti inkstų funkcijai, įskaitant tinkamą hidrataciją, šlapimo šarminimą, metotreksatos dozavimą ir inkstų funkcijos įvertinimą.
Jei įmanoma, reikia vengti kartu vartoti protonų siurblio inhibitorius (PPI) ir dideles metotreksato dozes, o pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia būti atsargiems.
Oda
Buvo pranešta apie sunkias, kartais mirtinas odos reakcijas, tokias kaip Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas) ir daugiaformė eritema.
Reakcijos pasireiškė per kelias dienas išgėrus, į raumenis, į veną arba į intratekaliai sušvirkštus metotreksato. Nutraukus gydymą buvo pranešta apie išgijimą
Laboratoriniai tyrimai
Generolas
Pacientus, gydomus metotreksatu, reikia atidžiai stebėti, kad būtų galima nedelsiant aptikti bet kokį toksinį poveikį.
Norint tinkamai įvertinti klinikinį pacientų, kuriems bus atliekamas ar gydomas metotreksatu, klinikinius įvertinimus reikia atlikti šiuos laboratorinius tyrimus: išsamų kraujo tyrimą su trombocitų skaičiumi, hematokritą, šlapimo tyrimą, inkstų funkcijos tyrimą ir kepenų funkcijos tyrimą, "hepatito B ir hepatito C infekcija. Turi būti atlikta ir rentgeno nuotrauka.Šių tyrimų tikslas-nustatyti, ar nėra sutrikimų, ir juos būtina atlikti prieš gydymą, jo metu ir jo pabaigoje.Dažnesnis stebėjimas taip pat gali būti nurodytas gydymo pradžioje arba keičiant dozę arba padidėjus metotreksato koncentracijos kraujyje padidėjimo rizikai (pvz., Dehidratacijai). Pirmą gydymo mėnesį reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą kiekvieną dieną. ir po to 3 kartus per savaitę. Gali būti naudinga arba svarbu atlikti kepenų biopsiją ar kaulų čiulpų biopsiją ilgalaikio gydymo metu arba didelėmis dozėmis.
Plaučių funkcijos tyrimas
Plaučių funkcijos tyrimai gali būti naudingi, jei įtariama plaučių liga, ypač jei yra pradinių duomenų.
Metotreksato koncentracija serume
Metotreksato koncentracijos serume stebėjimas gali žymiai sumažinti jo toksiškumą ir mirtingumą. Pacientams, sergantiems šiomis ligomis, gali padidėti ar užsitęsti metotreksato koncentracija ir jiems bus naudinga reguliariai tirti: pleuros efuzija, ascitas, virškinimo trakto okliuzija, ankstesnis gydymas cisplatina, dehidracija, acidurija, inkstų funkcijos sutrikimas.
Kai kurių pacientų metotreksato klirensas gali pailgėti, jei nėra šių savybių. Svarbu, kad pacientai būtų nustatyti per 48 valandas, nes metotreksato toksiškumas gali būti negrįžtamas, jei kalcio folinato gelbėjimas vėluoja ilgiau nei 42–48 valandas.
Metotreksato koncentracijos stebėjimo metodas įvairiuose centruose skiriasi.
Stebint metotreksato koncentraciją, reikia nustatyti metotreksato koncentraciją po 24, 48 ar 72 valandų ir įvertinti metotreksato koncentracijos sumažėjimo greitį (arba nustatyti, kiek laiko tęsti gelbėjimą naudojant kalcio folinatą).
Sąveika Kokie vaistai ar maisto produktai gali keisti metotreksato poveikį
Pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei neseniai vartojote kitų vaistų, net ir be recepto.
Salicilatai, kai kurie sulfonamidai, para-amino-benzenkarboksirūgštis (PABA), fenilbutazonas, difenilhidantoinas, tetraciklinai ir chloramfenikolis gali išstumti metotreksatą nuo prisijungimo prie plazmos baltymų. plazmos baltymams, tokiems kaip salicilatai, fenilbutazonas, fenitoinas ir sulfonamidai, ir kai kuriems antibiotikams, tokiems kaip penicilinai, tetraciklinas, pristinamicinas, probenecidas ir chloramfenikolis
Kadangi metotreksatas pašalinamas nepakitęs, išsiskyrus pro inkstus po glomerulų filtracijos, aktyvios kanalėlių sekrecijos ir pasyvios kanalėlių reabsorbcijos, bet koks nefrotoksinis vaistas gali sumažinti metotreksato išsiskyrimą pro inkstus. Todėl gydymo metotreksatu metu šių vaistų nerekomenduojama vartoti. Probenecidas sumažina metotreksato transportavimą per inkstus, todėl reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su šiuo vaistu. Fenilbutazonas kartu su metotreksatu kai kuriais atvejais sukėlė toksiškumą: karščiavimą ir odos išopėjimą, kaulų čiulpų slopinimą ir mirtį nuo septicemijos. Šio veikimo mechanizmas yra trejopas: metotreksato pasislinkimas nuo prisijungimo prie plazmos baltymų, inkstų kanalėlių sekrecijos slopinimas ir kaulų čiulpų slopinimas. Be to, fenilbutazonas taip pat gali pažeisti inkstus, dėl kurių gali kauptis metotreksatas.
Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) negalima skirti prieš arba kartu su didelėmis metotreksato dozėmis, pvz., Vartojamomis osteosarkomai gydyti. Buvo pranešta, kad kartu su didelėmis dozėmis vartojami NVNU. gydymas metotreksatu padidina ir pailgina metotreksato koncentraciją serume laikui bėgant, dėl to miršta dėl sunkaus hematologinio ir virškinimo trakto toksiškumo (žr. toksiškumą didinant metotreksatemiją Todėl atsargiai reikia vartoti kartu vartojant NVNU arba salicilatus su mažesnėmis metotreksato dozėmis (žr. „SPECIALIEJI ĮSPĖJIMAI“).
Pastebėta, kad vartojant kartu su potencialiai nefrotoksinėmis chemoterapinėmis medžiagomis (pvz., Cisplatina), padidėjo nefrotoksiškumas, kurį sukėlė didelės metotreksato dozės. Metotreksatas kartu su leflunomidu gali padidinti pancitopenijos riziką.
Gydant osteosarkoma sergančius pacientus, atsargiai reikia skirti dideles metotreksato dozes kartu su potencialiai nefrotoksiniu chemoterapiniu preparatu (pvz., Cisplatina).
Vartojant dideles metotreksato dozes kartu su potencialiai nefrotoksinėmis chemoterapinėmis medžiagomis (pvz., Cisplatina), gali padidėti nefrotoksiškumas. Cisplatina sumažina metotreksato klirensą. Geriamieji antibiotikai, tokie kaip tetraciklinai, chloramfenikolis ir plataus veikimo spektro virškinimo trakto (neabsorbuojami) antibiotikai, gali slopinti metotreksato absorbciją žarnyne arba sutrikdyti enterohepatinę kraujotaką, slopindami žarnyno florą ir slopindami vaisto metabolizmą.
Penicilinai ir sulfonamidai gali sumažinti metotreksato inkstų klirensą; Pastebėta, kad vartojant mažas ir dideles dozes, padidėjo metotreksato koncentracija serume, kartu pasireiškė hematologinis ir virškinimo trakto toksiškumas. Todėl reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su penicilinais.Galimas toksinio poveikio kepenims padidėjimas, susijęs su metotreksato vartojimu kartu su kitais hepatotoksiniais preparatais, nebuvo įvertintas. Tačiau tokiais atvejais buvo pranešta apie toksinį poveikį kepenims.
Todėl pacientus, vartojančius metotreksato, vartojančius kitus potencialiai hepatotoksinius vaistus (pvz., Leflunomidą, azatiopriną, retinoidus, sulfasalaziną), reikia atidžiai stebėti, ar nėra padidėjusios toksinio poveikio kepenims rizikos.
Buvo pranešta, kad retais atvejais trimetoprimas / sulfametoksazolas padidina kaulų čiulpų slopinimą pacientams, gydomiems metotreksatu, galbūt dėl sumažėjusios kanalėlių sekrecijos ir (arba) papildomo antifolinio poveikio.
Kartu vartojant antiprotozinį pirimetaminą, gali padidėti toksinis metotreksato poveikis dėl kaupiamojo antifolio poveikio.
Metotreksatas padidina merkaptopurinų koncentraciją plazmoje. Todėl metotreksato ir merkaptopurino derinį gali reikėti koreguoti.
Vitaminų preparatai, kurių sudėtyje yra folio rūgšties ar darinių, gali sumažinti atsaką į sistemingai vartojamą metotreksatą, tačiau folio trūkumo būsenos gali padidinti metotreksato toksiškumą. Didelės leukovorino dozės gali sumažinti intratekaliai vartojamo metotreksato veiksmingumą.
Metotreksatas, vartojamas kartu su radioterapija, gali padidinti minkštųjų audinių nekrozės ir osteonekrozės riziką.
Metotreksatas, vartojamas intratekaliai kartu su intraveniniu citarabinu, gali padidinti sunkių neurologinių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant galvos skausmą, paralyžių, komą ir į insultą panašių epizodų, riziką (žr. „ATSARGUMO PRIEMONĖS“).
Koncentruoti eritrocitai (supakuoti raudonieji kraujo kūneliai)
Kartu vartojant koncentruotų raudonųjų kraujo kūnelių ir metotreksato, reikia būti atsargiems. Pacientams, kurie gavo 24 valandų metotreksato infuziją ir po to perpylė, padidėjo toksiškumas, galbūt dėl ilgesnės ir padidėjusios metotreksato koncentracijos serume.
Psoraleno ir UVA spindulinė terapija (PUVA)
Buvo pranešta apie odos vėžį kai kuriems pacientams, sergantiems psoriaze ar mikoze fungoidais (odos T ląstelių limfoma), kurie buvo gydomi kartu su metotreksatu ir PUVA (ksantotoksinu ir ultravioletine spinduliuote).
Protonų siurblio inhibitoriai
Kartu vartojant protonų siurblio inhibitorius (PPI) ir metotreksatą, gali sumažėti metotreksato klirensas, todėl gali padidėti metotreksato koncentracija plazmoje, pasireiškiant toksiškumo metotreksatui klinikinių požymių ir simptomų. Jei įmanoma, reikia vengti kartu vartoti PSI ir dideles metotreksato dozes, o pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia būti atsargiems.
Azoto oksido anestezija
Azoto oksidas, naudojamas kaip anestetikas, sustiprina metotreksato poveikį folio metabolizmui, dėl kurio atsiranda sunkus ir nenuspėjamas stomatitas ir mielosupresija. Šį poveikį galima sumažinti naudojant gelbstinčią folio rūgštį.Metotreksatas gali sumažinti teofilino klirensą; kartu su metotreksatu reikia stebėti teofilino koncentraciją.
Diuretikai
Buvo pranešta apie kaulų čiulpų slopinimą ir sumažėjusį folio rūgšties kiekį kartu vartojant triamtereno ir metotreksato.
Amiodaronas
Amiodarono skyrimas pacientams, gydomiems metotreksatu nuo psoriazės sukeltų opinių odos pažeidimų.
L-asparaginazė
Pranešta, kad L-asparaginazės vartojimas prieštarauja metotreksato poveikiui.
Ciprofloksacinas
Ciprofloksacinas sumažina transportavimą į inkstų kanalėlius; reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su šiuo vaistu.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl intraveninių ir intratekalinių dozių apskaičiavimo klaidų. Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas dozės apskaičiavimui.
Dėl galimų sunkių toksinių reakcijų (kurios gali būti mirtinos) metotreksato galima vartoti tik gyvybei pavojingoms neoplastinėms ligoms gydyti. Buvo pranešta apie mirties atvejus, kai metotreksatas buvo naudojamas gydant neoplazmas.Dėl rimtų toksinių reakcijų tikimybės gydytojas turi informuoti pacientą apie riziką ir turi būti nuolat prižiūrimas gydytojo.
Gauta pranešimų apie mirties atvejus gydant metotreksatą piktybiniams navikams gydyti. Ypatingą dėmesį reikia skirti didelėms metotreksato dozėms, rekomenduojamoms osteosarkomai gydyti. Didelės kitų piktybinių navikų dozavimo schemos laikomos eksperimentinėmis ir nėra terapinis pranašumas. nustatyta, kad metotreksato preparatų ir skiediklių, kurių sudėtyje yra konservantų, negalima vartoti intratekaliai arba didelėms metotreksato dozėms gydyti.
Metotreksatas sukelia toksinį poveikį kepenims, kepenų fibrozę ir cirozę, bet paprastai tik ilgai vartojant. Dažnai stebimas ūmus kepenų fermentų padidėjimas; paprastai jie yra laikini ir besimptomiai, taip pat neatrodo, kad jie prognozuoja vėlesnę kepenų ligą. Kepenų biopsija po ilgo vartojimo dažnai rodo histologinius pokyčius ir pranešta apie fibrozę ir cirozę.
Dėl metotreksato hepatito B infekcija vėl suaktyvėjo arba hepatito C infekcija pablogėjo, o kai kuriais atvejais baigėsi mirtimi. Kai kurie hepatito B reaktyvacijos atvejai atsirado nutraukus metotreksato vartojimą.Klinikinis ir laboratorinis įvertinimas turi būti atliktas, siekiant įvertinti kepenų ligą pacientams, sergantiems hepatito B ir C infekcijomis. Remiantis šiais vertinimais, kai kuriems pacientams gydymas metotreksatu gali būti neskiriamas.
Po absorbcijos metotreksatas yra iš dalies susietas su serumo albuminu, o jo toksiškumas gali padidėti, kai tam tikri vaistai, tokie kaip salicilatai, sulfonamidai, difenilhidantoinas ir įvairūs antibakteriniai preparatai, tokie kaip tetraciklinai, chloramfenikolis ir para rūgštis, sukelia aminobenzoinį poveikį. . Šių vaistų, ypač salicilatų ir sulfonamidų, antibakterinių, hipoglikeminių ar diuretikų, negalima vartoti kartu su metotreksatu, kol nebus įrodyta šių klinikinių duomenų svarba ir reikšmė. Vitaminų preparatai, kurių sudėtyje yra folio rūgšties arba jos darinių, gali pakeisti atsaką į metotreksatą. visiškas neutralizavimas.
Metotreksato pašalinimas iš trečiosios erdvės (pvz., Pleuros efuzija ar ascitas) vyksta lėtai, todėl pailgėja galutinis pusinės eliminacijos laikas plazmoje ir atsiranda netikėtas toksiškumas. Pacientams, kuriems daug skysčių kaupiasi trečiojoje erdvėje, patartina išsiurbti efuziją prieš gydymą metotreksatu ir stebėti jo koncentraciją plazmoje.
Esant infekcijoms, pepsinei opai, opiniam kolitui, silpnumui ir labai jauniems ar labai senyviems pacientams, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai. Viduriavimą ir opinį stomatitą reikia nutraukti, kitaip gali atsirasti hemoraginis enteritas ir mirtis po žarnyno perforacijos.
Esant esamoms infekcijoms, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai, ir paprastai jis yra draudžiamas pacientams, kuriems yra akivaizdus ar laboratoriškai patvirtintas imunodeficito sindromas.
Jei gydymo metu pasireiškia sunki leukopenija, gali atsirasti bakterinė infekcija; tokiu atveju patartina nutraukti vaisto vartojimą ir pradėti tinkamą gydymą antibiotikais. Esant sunkiai kaulų čiulpų veiklos depresijai, reikia perpilti kraują ar trombocitus.
Pacientams, vartojantiems mažą metotreksato dozę, gali atsirasti piktybinių limfomų, kurios nutraukus gydymą metotreksatu gali susilpnėti, todėl gydymo citotoksiniu būdu nereikia. Pirmiausia nutraukite metotreksato vartojimą ir, jei limfoma neatsinaujina, pradėkite tinkamą gydymą.
Metotreksatas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, gali sukelti „naviko lizės sindromą“ pacientams, sergantiems sparčiai augančiais navikais. Tinkamos palaikomosios ir farmakologinės priemonės gali užkirsti kelią šiai komplikacijai arba ją palengvinti.
Buvo pranešta apie netikėtai stiprų (kartais mirtiną) kaulų čiulpų veiklos slopinimą, aplazinę anemiją ir toksiškumą virškinimo traktui, kai kartu vartojama metotreksato (dažniausiai didelių dozių) ir NVNU.
Metotreksato sukelta plaučių liga, įskaitant ūminę ar lėtinę intersticinę pneumoniją ir pleuros efuziją, gali atsirasti bet kuriuo gydymo metu; buvo pranešta apie mažas dozes. Tai ne visada visiškai grįžtama ir pranešta apie mirtinus padarinius.
Dėl plaučių simptomų (ypač sauso, neproduktyvaus kosulio) gali tekti nutraukti gydymą ir atidžiai ištirti.
Nustatyta, kad metotreksatas turi imunosupresinį poveikį; į šį poveikį reikia atsižvelgti vertinant vaisto vartojimą, kai paciento imuninis atsakas gali būti svarbus ar būtinas.
Gydant metotreksatu, gali pasireikšti gyvybei pavojingos oportunistinės infekcijos, ypač Pneumocystis carinii pneumonija. Kai pacientui pasireiškia plaučių simptomai, visada reikia atsižvelgti į Penumocystis carinii pneumonijos galimybę. Reikėtų nepamiršti, kad gydymo metotreksatu didelėmis dozėmis metu būtina užtikrinti mažiausiai 2 litrų diurezę per 24 valandas ir šlapimo pH ne mažesnį kaip 6,5.
Metotreksatas gali sukelti sunkią kraujodaros audinių depresiją, todėl jį reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas ir kurie anksčiau arba kartu vartojo plataus spektro spindulinę terapiją. Visus pacientus, kuriems skiriamas gydymas metotreksatu, reikia atidžiai stebėti ir pažymėti, kad šie toksiškumo požymiai yra šie: virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas, įskaitant stomatitą, kaulų čiulpų slopinimas, daugiausia veikiantis baltosios serijos elementus, ir alopecija. Paprastai kiekvieno individo toksiškumas tiesiogiai priklauso nuo dozės.
Metotreksatas, vartojamas kartu su radioterapija, gali padidinti minkštųjų audinių nekrozės ir osteonekrozės riziką.
Toje pačioje infuzijoje metotreksato negalima vartoti kartu su kitais vaistais.
Todėl vaistas, kurio sudėtyje yra natrio, netinka tiriamiesiems, kurie turi laikytis dietos, kurioje mažai natrio.
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Prieš vartodami bet kokį vaistą, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Vaisingumas
Buvo pranešta, kad metotreksatas gali sutrikdyti vaisingumą, oligospermiją ir sutrikdyti menstruacijas žmonėms gydymo metu ir trumpą laiką po jo.
Nėštumas
Reprodukcinio poveikio riziką reikia aptarti su abiejų lyčių pacientais, vartojančiais metotreksato.
Nėštumo metu metotreksato vartoti draudžiama. Vartojimas nėščioms moterims gali sukelti teratogeninį poveikį, vaisiaus mirtį, toksiškumą embrionui ir abortą.Neoplastinių ligų gydymui jis turėtų būti vartojamas tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už riziką vaisiui
Vaisingo amžiaus moterys neturėtų pradėti gydymo metotreksatu, kol neatmetamas nėštumas; jie turi būti visiškai informuoti apie rimtą pavojų vaisiui, jei gydymo metotreksatu metu atsiranda nėštumas. Jei kuris nors iš partnerių gydomas metotreksatu, reikia vengti nėštumo. Optimalus laiko tarpas tarp gydymo partneriu metotreksatu nutraukimo ir pastojimo dar nėra aiškiai nustatytas (žr. „Kontraindikacijos“). Rekomendacijos dėl laiko intervalų, paimtos iš paskelbtos literatūros, svyruoja nuo 3 mėnesių iki vienerių metų.
Maitinimo laikas
Metotreksato patenka į motinos pieną. Žindančioms moterims metotreksato vartoti draudžiama, nes jis gali sukelti rimtų nepageidaujamų reakcijų kūdikiams.
Didžiausias metotreksato koncentracijos motinos piene ir plazmos santykis buvo 0,08: 1.
Jei žindymo laikotarpiu būtina vartoti vaistą, jį reikia nutraukti prieš pradedant gydymą.
Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Kai kurie skyriuje „Nepageidaujamas poveikis“ paminėti reiškiniai, tokie kaip galvos svaigimas ir nuovargis, gali turėti įtakos gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.
Vartojimas senyviems pacientams
Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl klaidingo paros, o ne savaitės vartojimo, ypač senyviems pacientams. Pacientams reikia pabrėžti, kad rekomenduojama dozė turi būti vartojama kas savaitę gydant reumatoidinį artritą ir psoriazę (žr. „Atsargumo priemonės“).
Dėl senyvo amžiaus pacientų kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimo ir sumažėjusio folio rūgšties kiekio, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti dozę ir atidžiai stebėti šiuos pacientus, ar neatsiranda pirmųjų toksiškumo požymių.
Vartojimas vaikams
Saugumas ir veiksmingumas vaikams nustatytas tik priešvėžinės chemoterapijos ir poliartikulinio jaunatvinio idiopatinio artrito atvejais.
Paskelbti klinikiniai tyrimai, kuriuose buvo vertinamas metotreksato vartojimas vaikams ir paaugliams (ty pacientams nuo 2 iki 16 metų), sergantiems jaunatviniu idiopatiniu artritu, parodė saugumą, panašų į tą, kuris buvo pastebėtas suaugusiesiems, sergantiems reumatoidiniu artritu.
Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl intraveninių ir intratekalinių dozių apskaičiavimo klaidų. Perdozavimas įvyko dėl klaidų apskaičiuojant intraveninę ir intratekalinę dozę (ypač jauniems žmonėms). Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas dozės apskaičiavimui (žr. „Atsargumo priemonės“).
Todėl vaistas, kurio sudėtyje yra natrio, netinka tiriamiesiems, kurie turi laikytis dietos, kurioje mažai natrio.
Benzilo alkoholio konservantas buvo susijęs su sunkiais nepageidaujamais reiškiniais, įskaitant „dusulio sindromą“ ir vaikų mirtį. Simptomai yra žiaurus agoninio kvėpavimo pradžia, hipotenzija, bradikardija ir širdies ir kraujagyslių sistemos kolapsas. Nors įprastos terapinės šio produkto dozės paprastai išskiria žymiai mažesnius benzilo alkoholio kiekius, nei buvo pranešta apie „dusulio sindromą“, minimalus benzilo alkoholio kiekis, prie kurio gali atsirasti toksinis poveikis, nėra žinomas. Benzilo alkoholio toksiškumo rizika priklauso nuo suvartoto kiekio ir kepenų gebėjimo pašalinti chemines medžiagas. Neišnešioti ir mažo svorio kūdikiai gali būti labiau linkę į toksiškumą.
Buvo pranešta apie sunkų neurotoksiškumą, dažnai pasireiškiantį kaip generalizuotus ar židininius traukulius, vaikams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija, gydomiems intraveniniu metotreksatu (1 g / m2).
Dozavimas ir vartojimo metodas Kaip vartoti metotreksatą: Dozavimas
Naudojamos dozavimo schemos labai skiriasi kiekvienam tyrėjui ir priklauso nuo ligos pobūdžio bei sunkumo. Naujausia literatūra ir gydytojo patirtis atspindi kai kuriuos veiksnius, galinčius turėti įtakos pasirenkant dozę ir gydymo trukmę.
Keletą metų ir kai kurioms neoplastinėms formoms buvo naudojama didelė metotreksato dozė kartu su kalcio folinato „gelbėjimu“. Tačiau reikia nepamiršti, kad didelių dozių režimų naudojimas gydant neoplastines ligas, išskyrus osteosarkomą, turi būti svarstomas eksperimentiniame etape, o šio metodo terapinis pranašumas nenustatytas. Didelės dozės turėtų būti naudojamos tik kvalifikuotiems gydytojams ir ligoninėje (geriausia vėžio skyriuose).
„Išgelbėjimas“ naudojant kalcio folinatą gydant didelėmis metotreksato dozėmis.
Remiantis naujausiais įsigijimais, siekiant pagerinti terapinį metotreksato indeksą, kalcio folinatas yra naudojamas nuosekliam priešnuodiniam gydymui („gelbėjimas“ naudojant kalcio folinatą). „Gelbėjimas“ naudojant kalcio folinatą, iš tikrųjų įmanoma geriau kontroliuoti naviko formas tuo pačiu metu neįrašius reikšmingo toksiškumo padidėjimo. "Gelbėjimas" numato kalcio folinato vartojimą parenteriniu būdu pirmoje fazėje, atitinkančioje antidotizmą konkurencijai; žodžiu antrajame etape, kuriame daugiausia dalyvauja biocheminis-metabolinis komponentas. „Gelbėjimo“ dozės ir tvarkaraščiai skiriasi priklausomai nuo pasirinkto požiūrio.Žemiau pateikiamos kai kurios gydymo metotreksatu toleravimo profilio, susijusio su „gelbėjimu“ su kalcio folinatu, toleravimo profiliai ir lentelė su bendromis kalcio folinato dozavimo gairėmis, atsižvelgiant į metotreksato koncentraciją serume. Taip pat patartina susipažinti su naujausia literatūra.
APSAUGOS METOTREKSATO APSAUGOS SU KALCIUMO FOLINATU DIDELIŲ DOZAVIMŲ TERAPIJOS GAIRĖS
1. Metotreksato vartojimą reikia atidėti (kol normalus toliau nurodytų parametrų diapazonas bus atkurtas), jei:
- baltųjų kraujo kūnelių skaičius yra mažesnis nei 1500 / mikrolitras
- neutrofilų skaičius yra mažesnis nei 200 / mikrolitras
- trombocitų skaičius yra mažesnis nei 75 000 / mikrolitras
- bilirubino kiekis serume yra didesnis nei 1,2 mg / dl
- SGPT lygis yra didesnis nei 450U
- yra gleivinės uždegimas (ir kol gijimo procesas bus akivaizdus)
- yra nuolatinis pleuros efuzija; ši infuzija turi būti išsiurbta prieš infuziją
2. Tinkama inkstų funkcija turi būti dokumentuota:
- Kreatinino kiekis serume turi būti normalus, o kreatinino klirensas - didesnis nei 60 ml / min. prieš pradedant gydymą.
- Prieš kiekvieną kitą gydymo kursą reikia išmatuoti kreatinino koncentraciją serume. Jei kreatinino koncentracija serume padidėjo 50% ar daugiau, palyginti su ankstesne verte, reikia įvertinti kreatinino klirensą ir įsitikinti, kad jis vis dar yra didesnis nei 60 ml / min (net jei kreatinino kiekis serume vis dar yra normos ribose).
3. Pacientai turi būti gerai hidratuoti ir gydyti natrio bikarbonatu, kad šarmintų šlapimą.
- Likus 6 valandoms iki metotreksato infuzijos, į veną sušvirkškite 1000 ml / m2 skysčio. Toliau hidratuokite pacientą 125 ml / m2 / h (3 litrai / m2 / per dieną) metotreksato infuzijos metu ir dvi dienas po infuzijos.
- Šarminkite šlapimą, kad pH būtų didesnis nei 7,0 metotreksato infuzijos ir gydymo kalcio folinatu metu. Tai galima pasiekti švirkščiant natrio bikarbonatą per burną arba į veną atskiru tirpalu.
4. Išmatuokite kreatinino koncentraciją serume ir metotreksato koncentraciją serume praėjus 24 valandoms nuo metotreksato infuzijos pradžios ir bent kartą per dieną, kol metotreksato kiekis nukris žemiau 0,05 mikromolio.
5. Šioje lentelėje pateikiamos bendros kalcio folinato dozavimo gairės, atsižvelgiant į metotreksato koncentraciją serume (žr. Toliau pateiktą lentelę).
Pacientams, kuriems ankstyvoji metotreksato eliminacijos fazė vėluoja, yra didesnė tikimybė, kad atsiras negrįžtamas oligurinis inkstų nepakankamumas. Be tinkamo kalcio folinato gydymo, šiems pacientams reikia nuolat drėkinti ir šarminti šlapimą, atidžiai stebėti skysčių ir elektrolitų būklę, kol metotreksato koncentracija serume nukris žemiau 0,05 mikromolio. Ir inkstų nepakankamumas neišspręs. šiems pacientams gali būti naudingas didelio srauto dializatorius.
6. Kai kuriems pacientams po metotreksato vartojimo pasitaiko metotreksato pašalinimo ar inkstų funkcijos sutrikimų, kurie yra reikšmingi, bet ne tokie sunkūs, kaip žemiau esančioje lentelėje aprašyti sutrikimai. Šie sutrikimai gali būti arba gali būti nesusiję su reikšmingu klinikiniu toksiškumu . Jei pasireiškia didelis klinikinis toksiškumas, vėlesnius gydymo kursus reikia tęsti dar 24 valandas (iš viso 14 dozių per 84 valandas). Galimybė, kad pacientas vartoja kitų vaistų, sąveikaujančių su metotreksatu (pvz. jei pastebimi nenormalūs laboratoriniai tyrimai arba klinikinis toksiškumas, visada reikia apsvarstyti vaistus, kurie gali trukdyti metotreksato prisijungimui prie kraujo serumo albumino ar jo eliminacijai).
ĮSPĖJIMAS: NENAUDOKITE KALCIJO FOLINATO INTRATEKALO.
GALIMYBĖS DĖL KALCIUMO FOLINATO DUOMENŲ, KURIŲ GELBĖJIMO TERAPIJA TAIKOMA METOTREKSATO „DIDESNIŲ DOZIŲ NAUDOJIMAS“
Naudojimo instrukcijos:
Žmonės, kurie turi sąlytį su vaistais nuo vėžio arba dirba tose vietose, kur šie vaistai yra naudojami, gali būti veikiami šių agentų kontaktuojant su oru arba tiesiogiai kontaktuojant su užterštais objektais.Galimą poveikį sveikatai galima sumažinti laikantis institucinių procedūrų, paskelbtų gairių ir vietinių taisyklių, susijusių su pavojingų vaistų paruošimu, administravimu, transportavimu ir šalinimu. Nėra bendro sutarimo, kad visos gairėse rekomenduojamos procedūros yra būtinos ir tinkamos.
Metotreksato milteliai injekciniam tirpalui:
Prieš vartojimą 500 mg metotreksato ir 1 g miltelių injekciniam tirpalui reikia ištirpinti atitinkamai 10 ml ir 20 ml injekcinio vandens arba fiziologinio tirpalo arba 5% dekstrozės tirpalo, kuriame nėra konservantų. / ml, buteliuką, kuriame yra 1 g metotreksato, ištirpinkite 19,4 ml skysčio.
Prieš vartojimą 50 mg metotreksato miltelių injekciniam tirpalui reikia ištirpinti 20 ml vandens.
Į veną infuzuojant dideles metotreksato dozes, praskieskite visą dozę 5% dekstrozės tirpalu.
Intratekaliam vartojimui ištirpinkite iki 1 mg / ml koncentracijos, naudodami tinkamą sterilų tirpalą, kuriame nėra konservantų, tokių kaip fiziologinis tirpalas.
Metotreksato tirpalas
Jei reikia, prieš pat vartojimą tirpalą galima dar praskiesti fiziologiniu tirpalu arba 5% dekstrozės tirpalu, kuriame nėra konservantų.
Buteliai skirti tik vienkartiniam naudojimui.
Jei susidaro nuosėdos, tirpalą reikia išmesti.
Nevartokite metotreksato kartu su kitais vaistais toje pačioje infuzijoje.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę metotreksato dozę
Po vaistinio preparato patekimo į rinką metotreksato perdozavimo atvejų dažniausiai pasitaikė vartojant per burną ir intratekaliai, nors buvo pranešta apie perdozavimo atvejus į veną ir į raumenis.
Literatūroje yra perdozavimo atvejų, kai metotreksato klirensui paspartinti buvo naudojamas intraveninis ir intratekalinis karboksipeptidazės G2 gydymas.
Sumažinkite arba sumažinkite dozę, kai atsiranda pirmieji išopėjimo ar kraujavimo požymiai, viduriavimas ar ryški kraujodaros sistemos depresija.
Intratekalinio metotreksato perdozavimo simptomai paprastai yra neurologiniai, įskaitant galvos skausmą, pykinimą ir vėmimą, traukulius ar traukulius ir ūminę toksinę encefalopatiją. Kai kuriais atvejais nebuvo pranešta apie simptomus.
Buvo pranešimų apie mirtis dėl intratekaliai vartojamų perdozavimo atvejų. Šiais atvejais taip pat buvo pranešta apie smegenų išvaržą, susijusią su padidėjusiu intrakranijiniu spaudimu ir ūmine toksine encefalopatija.
Kalcio folinatas skirtas toksiškumui mažinti ir netyčia vartojamo metotreksato perdozavimo poveikiui neutralizuoti. Kalcio folinato vartojimą reikia pradėti kuo greičiau. Didėjant intervalui tarp metotreksato vartojimo ir gydymo kalcio folinatu pradžios, jo aktyvumas neutralizuojant toksiškumą mažėja.
Kalcio folinatas, specifinis priešnuodis metotreksatui, leidžia neutralizuoti toksinį antimetabolito poveikį kraujodaros sistemai ir virškinimo sistemos gleivinei. Kalcio folinatas, kaip priešnuodis, vartojamas skirtingomis dozėmis, priklausomai nuo to, kokį poveikį reikia gauti. Atsitiktinai perdozavus, norint pasiekti konkurencinį poveikį, rekomenduojama į veną infuzuoti (iki 100 mg per 12 valandų). norint gauti metabolinį biocheminį poveikį, kalcio folinatą rekomenduojama vartoti į raumenis (10–12 mg kas 6 valandas 4 dozėms) arba per burną (15 mg kas 6 valandas 4 dozėms).
Atsitiktinai pavartojus, pirmą valandą kalcio folinato reikia suvartoti lygiomis ar didesnėmis nei metotreksato dozėmis; vėlesnis kalcio folinato vartojimas yra mažiau veiksmingas. Norint nustatyti optimalią dozę ir gydymo kalcio folinatu trukmę, būtina stebėti metotreksato koncentraciją serume.
Esant dideliam perdozavimui, gali prireikti šlapimo ir šarminti šlapimą, kad būtų išvengta metotreksato ir (arba) jo metabolitų nusėdimo inkstų kanalėliuose. Nei hemodializė, nei peritoninė dializė nepagerina metotreksato pašalinimo. Tačiau buvo pranešta apie veiksmingą metotreksato klirensą, naudojant pertraukiamą hemodializę su didelio srauto dializatoriumi.
Atsitiktinio intratekalinio perdozavimo atveju gali prireikti intensyvios sisteminės paramos, didelių kalcio folinato dozių, šarminės diurezės ir greito CSF nutekėjimo bei ventrikulinės ir apatinės dalies perfuzijos.
Atsitiktinai nurijus / išgėrus per didelę metotreksato dozę, nedelsdami praneškite gydytojui arba vykite į artimiausią ligoninę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl metotreksato vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Šalutinis poveikis Koks yra metotreksato šalutinis poveikis
Metotreksatas, kaip ir visi kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas, susijusias su metotreksatu, rasite atitinkamuose skyriuose.
Dažniausi šalutiniai reiškiniai yra: opinis stomatitas, leukopenija, pykinimas ir diskomfortas pilve. Kitas dažnai pastebėtas šalutinis poveikis yra: negalavimas ir per didelis nuovargis, šaltkrėtis ir karščiavimas, galvos svaigimas, mažesnis atsparumas infekcijoms.
Pirmieji toksiškumo požymiai dažniausiai pasireiškia burnos gleivinės opomis.
Ūminio šalutinio poveikio sunkumas ir dažnis paprastai priklauso nuo dozės ir vartojimo dažnumo.
Toliau išvardytos kitos galimos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant metotreksatą pagal organų sistemas ir dažnį. Onkologinėje aplinkoje kartu vartojamas gydymas ir jau esamos ligos apsunkina metotreksato specifinės reakcijos priskyrimą. Konkrečias nuorodas į ilgalaikius ir mediciniškai svarbius įvykius, įskaitant įvykius po gydymo, žr. 4.4 skyriuje. dozės (pvz., toksinis poveikis kepenims).
Dažnio kategorijos apibrėžiamos taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100,
* tik injekcijoms
Pakuotės lapelyje nurodytų nurodymų laikymasis sumažina nepageidaujamo poveikio riziką.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie nepageidaujamą poveikį taip pat galima pranešti tiesiogiai per nacionalinę pranešimo sistemą adresu https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse “. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Metotreksato milteliai injekciniam tirpalui: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje. Saugoti nuo šviesos ir drėgmės.
Metotreksato injekcinis tirpalas: laikyti 15–22 ° C temperatūroje. Saugoti nuo šviesos.
Galiojimo laikas: žiūrėkite ant pakuotės nurodytą galiojimo datą.
Įspėjimas: pasibaigus ant pakuotės nurodytam tinkamumo laikui, vaisto vartoti negalima.
Tinkamumo laikas nurodytas, nepažeistoje pakuotėje. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės mėnesio dienos.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
VAISTINĮ PREPARATĄ SAUGOKITE, NEPASTEBITE VAIKŲ.
NENAUDOKITE METHOTREXATE, jei esate nėščia arba ketinate pastoti.
SUDĖTIS
Metotreksato 50 mg milteliai injekciniam tirpalui:
Viename buteliuke liofilizuotų miltelių yra:
Veiklioji medžiaga: 54,84 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 50 mg metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio chloridas, natrio hidroksidas. Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 500 mg milteliai injekciniam tirpalui:
Viename buteliuke liofilizuotų miltelių yra:
Veiklioji medžiaga: 548,4 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 500 mg metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio hidroksidas. Sudėtyje nėra konservantų.
1 g metotreksato miltelių injekciniam tirpalui:
Viename buteliuke liofilizuotų miltelių yra:
Veiklioji medžiaga: 1,097 g natrio metotreksato druskos, atitinkančios 1 g metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio hidroksidas. Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 50 mg / 2 ml injekcinis tirpalas:
50 mg buteliuke 2 ml yra:
Veiklioji medžiaga: 54,84 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 50 mg metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio hidroksidas, natrio chloridas, injekcinis vanduo. Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 500 mg / 20 ml injekcinis tirpalas:
500 mg buteliuke 20 ml yra:
Veiklioji medžiaga: 548,4 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 500 mg metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio hidroksidas, natrio chloridas, injekcinis vanduo.Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 1 g / 10 ml injekcinis tirpalas:
1 g buteliuke 10 ml yra:
Veiklioji medžiaga: 1,097 g natrio metotreksato druskos, atitinkančios 1 g metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio hidroksidas, injekcinis vanduo. Sudėtyje nėra konservantų.
Metotreksato 5 g / 50 ml injekcinis tirpalas:
5 g buteliuke 50 ml yra:
Veiklioji medžiaga: 5,484 g metotreksato natrio druskos, atitinkančios 5 g metotreksato.
Pagalbinės medžiagos: natrio hidroksidas, injekcinis vanduo. Sudėtyje nėra konservantų.
FARMACINĖ FORMA IR TURINYS
Metotreksato 50 mg milteliai injekciniam tirpalui:
1 buteliukas 50 mg liofilizuotų miltelių
Metotreksato 500 mg milteliai injekciniam tirpalui:
1 buteliukas 500 mg liofilizuotų miltelių
1 g metotreksato miltelių injekciniam tirpalui:
1 butelis 1 g liofilizuotų miltelių
Metotreksato 50 mg / 2 ml injekcinis tirpalas:
1 buteliukas po 50 mg 2 ml
Metotreksato 500 mg / 20 ml injekcinis tirpalas:
1 buteliukas po 500 mg 20 ml
Metotreksato 1 g / 10 ml injekcinis tirpalas:
1 buteliukas po 1 g 10 ml
Metotreksato 5 g / 50 ml injekcinis tirpalas:
1 butelis po 5 g 50 ml.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
AUKŠTOS Dozavimo metotreksatas
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Metotreksato 50 mg milteliai injekciniam tirpalui:
Viename buteliuke liofilizuotų miltelių yra:
Veiklioji medžiaga: 54,84 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 50 mg metotreksato.
Metotreksato 500 mg milteliai injekciniam tirpalui:
Viename buteliuke liofilizuotų miltelių yra:
Veiklioji medžiaga: 548,4 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 500 mg metotreksato.
1 g metotreksato miltelių injekciniam tirpalui:
Viename buteliuke liofilizuotų miltelių yra:
Veiklioji medžiaga: 1,097 g natrio metotreksato druskos, atitinkančios 1 g metotreksato.
Metotreksato 50 mg / 2 ml injekcinis tirpalas:
50 mg buteliuke 2 ml yra:
Veiklioji medžiaga: 54,84 mg natrio metotreksato druskos, atitinkančios 50 mg metotreksato.
Metotreksato 500 mg / 20 ml injekcinis tirpalas:
500 mg buteliuke 20 ml yra:
Veiklioji medžiaga: metotreksato natrio druska mg 548,4 (atitinka 500 mg metotreksato).
Metotreksato 1 g / 10 ml injekcinis tirpalas:
1 g buteliuke 10 ml yra:
Veiklioji medžiaga: 1,097 g natrio metotreksato druskos, atitinkančios 1 g metotreksato.
Metotreksato 5 g / 50 ml injekcinis tirpalas:
5 g buteliuke 50 ml yra:
Veiklioji medžiaga: 5,484 g metotreksato natrio druskos, atitinkančios 5,0 g metotreksato.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje
03.0 FARMACINĖ FORMA
- Milteliai injekciniam tirpalui
- Injekcinis tirpalas.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Metotreksatas skirtas šių formų priešnavikiniam chemoterapiniam gydymui: krūties karcinoma, choriocarcinoma ir panašios trofoblastinės ligos, ūminė ir poūmė limfinė ir meninginė leukemija, limfosarkoma, mikozės fungoidai.
Klinikiniai tyrimai parodė, kad jis yra daug veiksmingesnis sergant vaikų leukemija nei suaugusiųjų leukemija. Kai kuriais ūminės leukemijos atvejais klinikinis pagerėjimas ir ilgesnis išgyvenamumas trunka nuo kelių savaičių iki 2 metų. kraujo tyrimas ir kaulų čiulpų tepinėliai po metotreksato vartojimo gali būti beveik niekuo nesiskiriantys nuo įprasto. Geriausias poveikis pastebėtas sergant ūminėmis leukemijomis, kurioms būdingas labai nesubrendusių formų buvimas kaulų čiulpuose ir kraujyje. Buvo pranešta apie teigiamus rezultatus, gautus gydant metotreksatu sergant choriocarcinoma.
Metotreksatas ypač skirtas monoterapijai arba polikemoterapijai, gydant: osteogeninę sarkomą, ūminę leukemiją, bronchogeninę karcinomą, galvos ir kaklo epidermoidinę karcinomą.
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Naudojamos dozavimo schemos labai skiriasi kiekvienam tyrėjui ir priklauso nuo ligos pobūdžio ir sunkumo.Naujausia literatūra ir gydytojo patirtis atspindi kai kuriuos veiksnius, galinčius turėti įtakos dozės pasirinkimui ir gydymo trukmei.
Keletą metų ir kai kurioms neoplastinėms formoms buvo naudojama didelė metotreksato dozė kartu su kalcio folinato „gelbėjimu“. Tačiau reikia nepamiršti, kad didelių dozių režimų naudojimas gydant neoplastines ligas, išskyrus osteosarkomą, turi būti svarstomas eksperimentiniame etape, o šio metodo terapinis pranašumas nenustatytas. Didelės dozės turėtų būti naudojamos tik kvalifikuotiems gydytojams ir ligoninėje (geriausia vėžio skyriuose).
'Išgelbėjimas "naudojant kalcio folinatą gydant didelėmis metotreksato dozėmis.
Remiantis naujausiais įsigijimais, siekiant pagerinti terapinį metotreksato indeksą, kalcio folinatas yra naudojamas nuosekliam priešnuodiniam gydymui („gelbėjimas“ naudojant kalcio folinatą). „Gelbėjimas“ naudojant kalcio folinatą, iš tikrųjų įmanoma geriau kontroliuoti naviko formas tuo pačiu metu neįrašius reikšmingo toksiškumo padidėjimo. „Išgelbėjimas“ apima kalcio folinato vartojimą parenteriniu būdu pirmoje fazėje, atitinkančioje priešnuodį konkurencijai; žodžiu antrajame etape, kuriame daugiausia dalyvauja biocheminis-metabolinis komponentas. „Gelbėjimo“ dozės ir tvarkaraščiai skiriasi priklausomai nuo pasirinkto metodo. Žemiau pateikiamos kelios gairės, susijusios su terapijos didelėmis metotreksato dozėmis toleravimu, susijusios su „gelbėjimu“ su kalcio folinatu, ir lentelė su bendromis kalcio folinato dozavimo metotreksatu gairėmis. serumo lygis Taip pat patartina susipažinti su naujausia literatūra.
APSAUGOS METOTREKSATO APSAUGOS SU KALCIUMO FOLINATU DIDELIŲ DOZAVIMŲ TERAPIJOS GAIRĖS
Metotreksato vartojimą reikia atidėti (kol normalus toliau nurodytų parametrų diapazonas bus atkurtas), jei:
• baltųjų kraujo kūnelių skaičius yra mažesnis nei 1500 / mikrolitras
• neutrofilų skaičius yra mažesnis nei 200 / mikrolitras
• trombocitų skaičius yra mažesnis nei 75 000 / mikrolitras
• bilirubino kiekis serume yra didesnis nei 1,2 mg / dl
• SGPT lygis yra didesnis nei 450 U
• yra gleivinės uždegimas (ir kol gijimo procesas bus akivaizdus)
• yra nuolatinis pleuros efuzija; ši infuzija turi būti išsiurbta prieš infuziją
Tinkama inkstų funkcija turi būti dokumentuota:
Kreatinino kiekis serume turi būti normalus, o kreatinino klirensas - didesnis nei 60 ml / min. prieš pradedant gydymą.
Prieš kiekvieną kitą gydymo kursą reikia išmatuoti kreatinino koncentraciją serume. Jei kreatinino koncentracija serume padidėjo 50% ar daugiau, palyginti su ankstesne verte, reikia įvertinti kreatinino klirensą ir įsitikinti, kad jis vis dar yra didesnis nei 60 ml / min (net jei kreatinino kiekis serume vis dar yra normos ribose).
Pacientai turi būti gerai hidratuoti ir gydomi natrio bikarbonatu, kad šarmintų šlapimą.
Likus 6 valandoms iki metotreksato infuzijos, į veną sušvirkškite 1000 ml / m2 skysčio. Toliau hidratuokite pacientą 125 ml / m2 / h (3 litrai / m2 / per dieną) metotreksato infuzijos metu ir dvi dienas po infuzijos.
Šarminkite šlapimą, kad pH būtų didesnis nei 7,0 metotreksato infuzijos ir gydymo kalcio folinatu metu. Tai galima pasiekti švirkščiant natrio bikarbonatą per burną arba į veną atskiru tirpalu.
Išmatuokite kreatinino koncentraciją serume ir metotreksato koncentraciją serume praėjus 24 valandoms nuo metotreksato infuzijos pradžios ir bent kartą per dieną, kol metotreksato kiekis nukris žemiau 0,05 mikromolio.
Šioje lentelėje pateikiamos bendros kalcio folinato dozavimo gairės, atsižvelgiant į metotreksato koncentraciją serume (žr. Žemiau esančią lentelę).
Pacientams, kuriems ankstyvoji metotreksato eliminacijos fazė vėluoja, yra didesnė tikimybė, kad atsiras negrįžtamas oligurinis inkstų nepakankamumas. Be tinkamo kalcio folinato gydymo, šiems pacientams reikia nuolat drėkinti ir šarminti šlapimą, atidžiai stebėti skysčių ir elektrolitų būklę, kol metotreksato koncentracija serume nukris žemiau 0,05 mikromolio. Ir inkstų nepakankamumas neišspręs. šiems pacientams gali būti naudingas didelio srauto dializatorius.
Kai kuriems pacientams po metotreksato vartojimo pasitaiko metotreksato pašalinimo ar inkstų funkcijos sutrikimų, kurie yra reikšmingi, bet ne tokie sunkūs, kaip žemiau esančioje lentelėje aprašyti sutrikimai. Šie sutrikimai gali būti arba gali būti nesusiję su reikšmingu klinikiniu toksiškumu. esant reikšmingam klinikiniam toksiškumui, vėlesnius gydymo kursus reikia tęsti dar 24 valandas (iš viso 14 dozių per 84 valandas). Galimybė, kad pacientas vartoja kitų vaistų, sąveikaujančių su metotreksatu (p. jei pastebimi nenormalūs laboratoriniai tyrimai arba klinikinis toksiškumas, visada reikia apsvarstyti vaistus, kurie gali trukdyti metotreksato prisijungimui prie kraujo serumo albumino ar jo eliminacijai).
ĮSPĖJIMAS: NENAUDOKITE KALCIJO FOLINATO INTRATEKALO.
GALIMYBĖS DĖL KALCIUMO FOLINATO DUOMENŲ, KURIŲ GELBĖJIMO TERAPIJA TAIKOMA METOTREKSATO „DIDESNIŲ DOZIŲ NAUDOJIMAS“
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Nėštumo metu metotreksato vartoti draudžiama. Vartojimas nėščioms moterims gali sukelti teratogeninį poveikį, vaisiaus mirtį, toksiškumą embrionui ir abortą. Neoplastinių ligų gydymui jis turėtų būti vartojamas tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už riziką vaisiui.
Vaisingo amžiaus moterys neturėtų pradėti gydymo metotreksatu, kol neatmetamas nėštumas; jie turi būti visiškai informuoti apie rimtą pavojų vaisiui, jei gydymo metotreksatu metu atsiranda nėštumas. Jei kuris nors iš partnerių gydomas metotreksatu, reikia vengti nėštumo. Optimalus laiko tarpas tarp gydymo partneriu metotreksatu nutraukimo ir pastojimo dar nėra aiškiai nustatytas (žr. 4.4 skyrių). Rekomendacijos dėl laiko intervalų, paimtos iš paskelbtos literatūros, svyruoja nuo 3 mėnesių iki vienerių metų.
Metotreksato patenka į motinos pieną. Žindančioms moterims metotreksato vartoti draudžiama, nes jis gali sukelti rimtų nepageidaujamų reakcijų kūdikiams.
Didžiausias metotreksato koncentracijos motinos piene ir plazmos santykis buvo 0,08: 1.
Metotreksato preparatų ir skiediklių, kurių sudėtyje yra konservantų, negalima vartoti intratekaliai arba didelėms metotreksato dozėms gydyti.
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Generolas
Metotreksatas gali sukelti sunkių toksinių reakcijų, dažniausiai susijusių su dozavimu.
Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl intraveninių ir intratekalinių dozių apskaičiavimo klaidų. Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas dozės apskaičiavimui.
Dėl sunkių toksinių reakcijų (kurios gali būti mirtinos) metotreksato galima vartoti tik vėžiu sergantiems pacientams, kuriems yra mirties rizika.
Gauta pranešimų apie mirties atvejus, kai metotreksatas buvo naudojamas piktybiniams navikams gydyti.Dėl sunkių toksinių reakcijų galimybės pacientas turi būti informuotas gydytojo apie riziką ir turi būti nuolat prižiūrimas gydytojo.
Nėštumo metu metotreksato vartoti draudžiama. Vartojimas nėščioms moterims gali sukelti teratogeninį poveikį, vaisiaus mirtį, toksiškumą embrionui ir abortą. Gydant neoplastines ligas, jis gali būti vartojamas tik tuo atveju, jei galima nauda yra didesnė už riziką vaisiui. jie turi būti visiškai informuoti apie rimtą pavojų vaisiui, jei gydymo metotreksatu metu atsiranda nėštumas. Jei kuris nors iš partnerių gydomas metotreksatu, reikia vengti nėštumo. Optimalus laiko tarpas tarp gydymo partneriu metotreksatu nutraukimo ir pastojimo dar nėra aiškiai nustatytas (žr. 4.3 skyrių). Rekomendacijos dėl laiko intervalų, paimtos iš paskelbtos literatūros, svyruoja nuo 3 mėnesių iki vienerių metų. Ypatingą dėmesį reikia skirti didelėms metotreksato dozėms, rekomenduojamoms osteosarkomai gydyti. Metotreksatas gali pažeisti inkstus ir sukelti ūminį inkstų nepakankamumą. Rekomenduojama ypatingą dėmesį skirti inkstų funkcijai, įskaitant tinkamą hidrataciją, šlapimo šarminimą, metotreksatemijos dozavimą ir inkstų funkcijos įvertinimą.
Didelės kitų piktybinių navikų dozavimo schemos laikomos eksperimentinėmis ir terapinis pranašumas nenustatytas. Metotreksato preparatų ir skiediklių, kurių sudėtyje yra konservantų, negalima vartoti intratekaliai arba didelėms metotreksato dozėms gydyti.
Gydytojas turi būti gerai informuotas apie įvairias vaisto savybes ir jo klinikinį naudojimą.
Pacientus, kuriems taikomas gydymas metotreksatu, reikia atidžiai stebėti, kad kuo greičiau būtų galima nustatyti ir įvertinti galimo toksinio ar šalutinio poveikio požymius ir simptomus. Norint gydyti metotreksatą chemoterapijoje, būtina atlikti išankstinio gydymo stebėseną ir periodinius hematologinius tyrimus, nes šis vaistas gali slopinti kraujodaros funkciją. Jis gali atsirasti staiga bet kuriuo metu ir net vartojant mažas dozes.
Bet koks staigus kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas rodo, kad vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti tinkamą gydymą. Pacientams, sergantiems vėžiu ir jau buvusia kaulų čiulpų aplazija, leukopenija, trombocitopenija ar anemija, vaistą reikia vartoti atsargiai ir tik griežtai. Metotreksatas išsiskiria daugiausia per inkstus. Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, gydymas metotreksatu turi būti atliekamas labai atsargiai ir mažesnėmis dozėmis, nes sutrikusi inkstų funkcija sumažina metotreksato eliminaciją. Jo vartojimas, jei yra sutrikusi inkstų funkcija, gali sukelti pavojingą vaisto koncentracijos serume padidėjimą ir dėl to dar labiau pabloginti esamą inkstų pažeidimą. Prieš nustatant sunkų inkstų nepakankamumą, prieš pradedant gydymą metotreksatu ir jo metu reikia nustatyti paciento inkstų būklę. Tokiu atveju dozę reikia sumažinti arba sustabdyti vaisto vartojimą, kol pagerės inkstų funkcija.
Metotreksatas sukelia toksinį poveikį kepenims, kepenų fibrozę ir cirozę, bet paprastai po ilgo vartojimo.
Dažnai stebimas ūmus kepenų fermentų padidėjimas; paprastai jie yra laikini ir besimptomiai, taip pat neatrodo, kad jie prognozuoja vėlesnę kepenų ligą. Kepenų biopsija po ilgo vartojimo dažnai rodo histologinius pokyčius ir pranešta apie fibrozę ir cirozę.
Prieš kraujo perpylimą ar operaciją reikia nustatyti kraujavimo laiką, krešėjimo laiką ir kraujo grupę.
Po absorbcijos metotreksatas yra iš dalies susietas su serumo albuminu, o jo toksiškumas gali padidėti, kai tam tikri vaistai, tokie kaip salicilatai, sulfonamidai, difenilhidantoinas ir įvairūs antibakteriniai preparatai, tokie kaip tetraciklinai, chloramfenikolis ir para rūgštis, sukelia aminobenzoinį poveikį. . Šių vaistų, ypač salicilatų ir sulfonamidų, antibakterinių, hipoglikeminių ar diuretikų, negalima vartoti kartu su metotreksatu, kol nebus įrodyta šių klinikinių duomenų svarba ir reikšmė. Vitaminų preparatai, kurių sudėtyje yra folio rūgšties arba jos darinių, gali pakeisti atsaką į metotreksatą. visiškas jo neutralizavimas.
Metotreksatas pašalinamas iš „trečiosios erdvės“ (pvz., Pleuros ertmės ar ascito) lėtai, todėl pailgėja galutinis pusinės eliminacijos laikas plazmoje ir atsiranda netikėtas toksiškumas. Pacientams, kuriems daug skysčių kaupiasi trečiojoje erdvėje, patartina išsiurbti efuziją prieš gydymą metotreksatu ir stebėti jo koncentraciją plazmoje.
Esant infekcijoms, pepsinei opai, opiniam kolitui, silpnumui ir labai jauniems ar labai seniems pacientams, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai. Viduriavimą ir opinį stomatitą reikia nutraukti, kitaip gali atsirasti hemoraginis enteritas ir mirtis po žarnyno perforacijos.
Jei gydymo metu pasireiškia sunki leukopenija, gali atsirasti bakterinė infekcija; tokiu atveju patartina nutraukti vaisto vartojimą ir pradėti tinkamą gydymą antibiotikais. Esant sunkiai kaulų čiulpų veiklos depresijai, reikia perpilti kraują ar trombocitus.
Metotreksatas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, gali sukelti „naviko lizės sindromą“ pacientams, sergantiems sparčiai augančiais navikais. Tinkamos bendrosios ir farmakologinės palaikomosios priemonės gali užkirsti kelią šiai komplikacijai arba ją palengvinti.
Buvo pranešta apie netikėtai stiprų (kartais mirtiną) kaulų čiulpų veiklos slopinimą, aplazinę anemiją ir toksiškumą virškinimo traktui, kai kartu vartojama metotreksato (dažniausiai didelių dozių) ir NVNU.
Metotreksato sukelta plaučių liga, įskaitant ūminę ar lėtinę intersticinę pneumoniją, gali atsirasti bet kuriuo gydymo metu; buvo pranešta apie mažas dozes. Tai ne visada visiškai grįžtama ir pranešta apie mirtinus padarinius. Dėl plaučių simptomų (ypač sauso, neproduktyvaus kosulio) gali tekti nutraukti gydymą ir atidžiai ištirti.
Nustatyta, kad metotreksatas gali turėti imunosupresinį poveikį; į šį poveikį reikia atsižvelgti vertinant vaisto vartojimą, kai paciento imunologinis atsakas gali būti svarbus ar būtinas.
Pacientus, vartojančius metotreksatą, reikia atidžiai stebėti. Metotreksatas gali sukelti sunkų toksiškumą. Bet kuriuo atveju, kai metotreksatas naudojamas chemoterapijoje, gydytojas turi įvertinti preparato būtinumą ir naudingumą, atsižvelgdamas į toksinio poveikio ar šalutinio poveikio riziką. Toksinis poveikis gali būti susijęs su dažniu ir sunkumu, atsižvelgiant į dozę ar vartojimo dažnumas, tačiau toksiškumas buvo pastebėtas visomis dozėmis ir gali atsirasti bet kuriuo gydymo metu. Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos, jei jos nustatomos anksti. Atsiradus tokioms reakcijoms, dozę reikia sumažinti arba gydymą nutraukti. vaistus ir tinkamai gydyti Jei reikia, toks gydymas gali apimti kalcio folinato vartojimą ir (arba) protarpinę hemodializę su didelio srauto dializatoriumi. Jei gydymas metotreksatu atnaujinamas, tai reikia daryti labai atsargiai, tinkamai atsižvelgiant į tolesnį būtinumą. narkotikų ir daugiau dėmesio skiriant galimybei tulžies toksiškumo pasikartojimas.
Reikėtų nepamiršti, kad gydymo metotreksatu didelėmis dozėmis metu būtina užtikrinti mažiausiai 2 litrų diurezę per 24 valandas ir šlapimo pH ne mažesnį kaip 6,5.
Metotreksatas gali sukelti sunkią kraujodaros audinių depresiją, todėl jį reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas ir kurie anksčiau arba kartu vartojo plataus spektro spindulinę terapiją. Visus pacientus, kuriems skiriamas gydymas metotreksatu, reikia atidžiai stebėti ir pažymėti, kad šie toksiškumo požymiai yra šie: virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas, įskaitant stomatitą, kaulų čiulpų slopinimas, daugiausia veikiantis baltosios serijos elementus, ir alopecija. Paprastai kiekvieno individo toksiškumas tiesiogiai priklauso nuo dozės.
Pacientams, vartojantiems mažą metotreksato dozę, gali atsirasti piktybinių limfomų, kurios nutraukus gydymą metotreksatu gali susilpnėti, todėl gydymo citotoksiniu būdu nereikia. Pirmiausia nutraukite metotreksato vartojimą ir, jei limfoma neatsinaujina, pradėkite tinkamą gydymą.
Metotreksatas, vartojamas kartu su radioterapija, gali padidinti minkštųjų audinių nekrozės ir osteonekrozės riziką.
Metotreksatas turi būti skiriamas asmeniškai ir atidžiai prižiūrint gydytojui, kuris neturėtų skirti pacientui per vieną kartą didesnių kiekių nei reikia 6-7 gydymo dienoms. Visą kraujo tyrimą reikia atlikti kas savaitę. Pasireiškus pirmiesiems išopėjimo, kraujavimo, viduriavimo ar sunkios depresijos požymiams, vaisto vartojimą reikia nutraukti arba sumažinti.
Metotreksatas, kaip ir dauguma priešvėžinių ir imunosupresinių vaistų, tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis parodė kancerogenines savybes gyvūnams. Metotreksato gali vartoti tik gydytojai, turintys patirties antimetabolitų srityje.
Pacientus reikia informuoti apie galimą metotreksato vartojimo riziką ir naudą (įskaitant pradinius simptomus ir toksiškumo požymius), būtinybę prireikus skubiai pasikonsultuoti su gydytoju ir būtinybę atidžiai stebėti, įskaitant medicininius tyrimus. toksiškumas Poveikio reprodukcinei funkcijai riziką reikia aptarti su metotreksatu gydomais pacientais, tiek moterimis, tiek vyrais.
Folio rūgšties trūkumo būsenos gali padidinti metotreksato toksiškumą.
Tolerancija
Virškinimo trakto sistema
Jei atsiranda vėmimas, viduriavimas, stomatitas, sukeliantis dehidrataciją, metotreksato vartojimą reikia nutraukti, kol simptomai išnyks.
Hematopoetinė sistema
Metotreksatas gali slopinti kraujodarą ir sukelti anemiją, aplazinę anemiją, pancitopeniją, leukopeniją, neutropeniją ir (arba) trombocitopeniją. Metotreksato reikia vartoti atsargiai, ypač pacientams, sergantiems piktybinėmis ligomis ir jau esant kraujodaros nepakankamumui. Metotreksato galima tęsti tik tuo atveju, jei galima nauda. didesnė už sunkios mielosupresijos riziką.
Kepenų sistema
Metotreksatas sukelia ūminį hepatitą ir lėtinį toksiškumą kepenims (fibrozę ir cerrozę). Lėtinis toksiškumas yra potencialiai mirtinas ir dažniausiai pasireiškia po ilgo vartojimo (paprastai 2 metų ar daugiau) ir bendros ne mažesnės kaip 1,5 gramo dozės. Atrodo, kad toksinis poveikis kepenims priklauso nuo bendros dozės ir padidėja dėl alkoholizmo, nutukimo, diabeto ir senatvės. Pavartojus metotreksato, dažnai pastebimi laikini kepenų parametrų sutrikimai, kurie paprastai nėra gydymo pakeitimo priežastis. Nuolatiniai kepenų sutrikimai ir (arba) albumino sumažėjimas serume gali rodyti sunkų kepenų toksiškumą.
Jei kepenų biopsijos rezultatai rodo nedidelius pokyčius (Roenigko skalė I, II, IIIa), gydymą metotreksatu galima tęsti stebint pacientą pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas. Gydymą metotreksatu reikia nutraukti visiems pacientams, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys yra nenormalūs ir kurie nenori atlikti kepenų biopsijos, ir visiems pacientams, kuriems kepenų biopsija rodo vidutinio sunkumo ar sunkius pokyčius (Roenigk IIIb skalė arba IV skalė).
Imunologinės būsenos
Esant aktyvioms infekcijoms, metotreksato reikia vartoti labai atsargiai, todėl jis paprastai yra draudžiamas pacientams, kuriems yra akivaizdžių ar laboratoriškai patvirtintų imunodeficito sindromų.
Imunizacija
Gydymo metotreksatu metu imunizacija gali būti neveiksminga. Buvo pranešta apie paskleistos vakcinos infekcijos atvejus po imunizacijos raupų virusu pacientams, gydomiems metotreksatu.
Infekcijos
Gali atsirasti pneumonija (kuri kai kuriais atvejais gali sukelti kvėpavimo nepakankamumą). Gydant metotreksatu, gali pasireikšti gyvybei pavojingos oportunistinės infekcijos, ypač pneumonija Pneumocystis carinii. Kai pacientui pasireiškia plaučių simptomai, visada reikia atsižvelgti į Penumocystis carinii pneumonijos galimybę.
Nervų sistema
Buvo pranešta apie leukoencefalopatijos atvejus pacientams, kuriems buvo švirkščiamas kraniospinalinis švirkščiamas intraveninis metotreksatas. Buvo pranešta apie sunkų neurotoksiškumą, dažnai pasireiškiantį židininiais ar generalizuotais traukuliais, netikėtai padažnėjusį vaikų, sergančių ūmine limfoblastine leukemija, gydymą, vartojusį tarpines metotreksato dozes į veną (1 g / m2). Simptominiais pacientais atliekant tyrimus, kuriuose buvo naudojami diagnostiniai vaizdavimo metodai, dažniausiai buvo pastebėta mikroangiopatinė leukoencefalopatija ir (arba) kalcifikacija. Taip pat buvo pranešta apie lėtinę leukoencefalopatiją pacientams, kurie pakartotinai vartojo dideles metotreksato dozes, gelbėdami kalcio folinatą, net ir neapšvitinus kaukolės. Taip pat buvo leukoencefalopatijos atvejų pacientams, vartojantiems geriamąjį metotreksatą. Metotreksato nutraukimas ne visada lemia visišką pasveikimą.
Pacientams, gydomiems didelėmis dozėmis, buvo nustatytas laikinas ūminis neurologinis sindromas. Šio neurologinio sindromo pasireiškimai gali apimti elgesio sutrikimus, židininius jutimo-motorinius požymius, įskaitant laikiną aklumą, ir nenormalius refleksus. Tiksli priežastis nežinoma.
Intratekaliai vartojant metotreksatą, toksiškumas, kuris gali pasireikšti centrinėje nervų sistemoje, gali būti klasifikuojamas taip: ūminis cheminis arachnoiditas, pasireiškiantis tokiais simptomais kaip galvos skausmas, nugaros skausmas, kaklo sustingimas ir karščiavimas; poūmė mielopatija, kuriai būdingas, pvz., Paraparezė / paraplegija kai yra viena ar daugiau stuburo nervų šaknų; lėtinė leukoencefalopatija, pasireiškianti, pvz., sumišimu, dirglumu, mieguistumu, ataksija, demencija, traukuliais ir koma. centrinė nervų sistema gali būti progresuojanti ir net mirtina. po intratekalinio metotreksato vartojimo reikia stebėti neurotoksiškumo požymius (smegenų dangalų dirginimą, nuolatinę ar laikiną parezę, encefalopatiją).
Intratekalinis ir intraveninis metotreksato vartojimas gali sukelti ūminį encefalitą ir ūminę encefalopatiją, kurios baigtis gali būti mirtina.
Buvo pranešimų apie pacientus, sergančius periventrikuline centrinės nervų sistemos limfoma, kuriems išsivysto smegenų išvarža vartojant intratekaliai metotreksato.
Kvėpavimo sistema
Plaučių požymiai ir simptomai, pvz., Sausas neproduktyvus kosulys, karščiavimas, kosulys, krūtinės skausmas, dusulys, hipoksemija ir krūtinės ląstos infiltratas, arba nespecifinė pneumonija, atsirandantys gydymo metotreksatu metu, gali rodyti galimą žalą, todėl gydymą reikia nutraukti ir atidžiai stebėti Plaučių pažeidimai gali atsirasti bet kokiomis dozėmis. Infekcijos (įskaitant pneumoniją) negalima.
Plaučių funkcijos tyrimai gali būti naudingi, jei įtariama plaučių liga, ypač jei yra pradinių duomenų.
Šlapimo organų sistema
Metotreksatas gali pažeisti inkstus ir sukelti ūminį inkstų nepakankamumą. Rekomenduojama ypatingą dėmesį skirti inkstų funkcijai, įskaitant tinkamą hidrataciją, šlapimo šarminimą, metotreksatemijos dozavimą ir inkstų funkcijos įvertinimą.
Oda
Buvo pranešta apie sunkias, kartais mirtinas odos reakcijas, tokias kaip Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas) ir daugiaformė eritema.
Reakcijos pasireiškė per kelias dienas išgėrus, į raumenis, į veną arba į intratekaliai sušvirkštus metotreksato. Nutraukus gydymą buvo pranešta apie išgijimą.
Laboratoriniai tyrimai
Generolas
Norint tinkamai įvertinti klinikinį pacientų, kuriems atliekama metotreksato terapija ar atliekamas gydymas, reikia atlikti šiuos laboratorinius tyrimus: pilnas kraujo tyrimas, trombocitų skaičius, hematokritas, šlapimo tyrimas, inkstų funkcijos tyrimas ir kepenų funkcijos tyrimas. Be to, reikia atlikti krūtinės ląstos rentgeno nuotrauką. Šių tyrimų tikslas - nustatyti, ar nėra sutrikimų, ir juos būtina atlikti prieš gydymą, jo metu ir jo pabaigoje. Dažnesnis stebėjimas taip pat gali būti nurodytas gydymo pradžioje arba keičiant dozę arba padidėjus metotreksato koncentracijos kraujyje padidėjimo rizikai (pvz., Dehidratacijai). Pirmą gydymo mėnesį reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą kiekvieną dieną. ir po to 3 kartus per savaitę. Gali būti naudinga arba svarbu atlikti kepenų biopsiją ar kaulų čiulpų biopsiją ilgalaikio gydymo metu arba didelėmis dozėmis.
Plaučių funkcijos tyrimas
Plaučių funkcijos tyrimai gali būti naudingi, jei įtariama plaučių liga, ypač jei yra pradinių duomenų
Metotreksato koncentracija serume
Metotreksato koncentracijos serume stebėjimas gali žymiai sumažinti jo toksiškumą ir mirtingumą. Pacientams, sergantiems šiomis ligomis, gali padidėti ar užsitęsti metotreksato koncentracija ir jiems bus naudinga reguliariai tirti: pleuros efuzija, ascitas, virškinimo trakto okliuzija, ankstesnis gydymas cisplatina, dehidracija, acidurija, inkstų funkcijos sutrikimas.
Kai kurių pacientų metotreksato klirensas gali pailgėti, jei nėra šių savybių. Svarbu, kad pacientai būtų nustatyti per 48 valandas, nes metotreksato toksiškumas gali būti negrįžtamas, jei kalcio folinato gelbėjimas vėluoja ilgiau nei 42–48 valandas.
Metotreksato koncentracijos stebėjimo metodas įvairiuose centruose skiriasi.
Stebint metotreksato koncentraciją, reikia nustatyti metotreksato koncentraciją po 24, 48 ar 72 valandų ir įvertinti metotreksato koncentracijos sumažėjimo greitį (arba nustatyti, kiek laiko tęsti gelbėjimą naudojant kalcio folinatą).
Vartojimas senyviems pacientams:
Dėl senyvo amžiaus pacientų kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimo ir sumažėjusio folio rūgšties kiekio, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti dozę ir atidžiai stebėti šiuos pacientus, ar neatsiranda pirmųjų toksiškumo požymių.
Saugumas ir veiksmingumas vaikams buvo nustatytas tik priešvėžinei chemoterapijai. Buvo pranešta apie mirtiną toksiškumą dėl klaidų apskaičiuojant intravenines ir intratekalines dozes.Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas dozės apskaičiavimui.
Todėl vaistas, kurio sudėtyje yra natrio, netinka tiriamiesiems, kurie turi laikytis dietos, kurioje mažai natrio.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Salicilai, kai kurie sulfonamidai, para-amino-benzenkarboksirūgštis (PABA), fenilbutazonas, difenilhidantoinas, tetraciklinai ir chloramfenikolis gali išstumti metotreksatą nuo prisijungimo prie plazmos baltymų.
Metotreksatas iš dalies prisijungia prie serumo albumino, todėl toksiškumą gali padidinti kitų plazmos baltymų stipriai jungiančių vaistų, pvz., Salicilatų, fenilbutazono, fenitoino ir sulfonamidų, išstūmimas.
Kadangi metotreksatas pašalinamas nepakitęs, išsiskyrus pro inkstus po glomerulų filtracijos, aktyvios kanalėlių sekrecijos ir pasyvios kanalėlių reabsorbcijos, bet koks nefrotoksinis vaistas gali sumažinti metotreksato išsiskyrimą pro inkstus. Todėl gydymo metotreksatu metu šių vaistų negalima vartoti. Probenecidas sumažina metotreksato transportavimą per inkstus, todėl reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su šiuo vaistu. Fenilbutazonas kartu su metotreksatu kai kuriais atvejais sukėlė toksiškumą: karščiavimą ir odos išopėjimą, kaulų čiulpų slopinimą ir mirtį nuo septicemijos. Šio veikimo mechanizmas yra trejopas: metotreksato pasislinkimas nuo prisijungimo prie plazmos baltymų, inkstų kanalėlių sekrecijos slopinimas ir kaulų čiulpų slopinimas. Be to, fenilbutazonas taip pat gali pažeisti inkstus, dėl kurių gali kauptis metotreksatas.
Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) negalima skirti prieš arba kartu su didelėmis metotreksato dozėmis, pvz., Vartojamomis osteosarkomai gydyti. Buvo pranešta, kad kartu vartojant NVNU ir vartojant dideles dozes Metotreksatas laikui bėgant padidina ir pailgina metotreksato koncentraciją serume, dėl to miršta dėl sunkaus hematologinio ir virškinimo trakto toksiškumo (žr. 4.4 skyrių).
Metotreksatas kartu su leflunomidu gali padidinti pancitopenijos riziką
Buvo pranešta, kad NVNU ir salicilatai mažina metotreksato sekreciją kanalėliuose pagal gyvūnų modelį ir gali sustiprinti jo toksiškumą didindami metotreksatemiją. Todėl kartu su NVNU arba salicilatais kartu su mažesnėmis metotreksato dozėmis reikia būti atsargiems (žr. 4.4 skyrių).
Gydant osteosarkoma sergančius pacientus, atsargiai reikia skirti dideles metotreksato dozes kartu su potencialiai nefrotoksiniu chemoterapiniu preparatu (pvz., Cisplatina). Cisplatina sumažina metotreksato klirensą.
Geriamieji antibiotikai, tokie kaip tetraciklinai, chloramfenikolis ir plataus veikimo spektro virškinimo trakto (neabsorbuojami) antibiotikai, gali slopinti metotreksato absorbciją žarnyne arba sutrikdyti enterohepatinę kraujotaką, slopindami žarnyno florą ir slopindami vaisto metabolizmą.
Penicilinai ir sulfonamidai gali sumažinti metotreksato inkstų klirensą; Pastebėta, kad vartojant mažas ir dideles dozes, padidėjo metotreksato koncentracija serume, kartu pasireiškė hematologinis ir virškinimo trakto toksiškumas. Todėl reikia atidžiai stebėti metotreksato vartojimą kartu su penicilinais.
Galimas toksinio poveikio kepenims padidėjimas, susijęs su metotreksato vartojimu kartu su kitais hepatotoksiniais preparatais, nebuvo įvertintas. Tačiau tokiais atvejais buvo pranešta apie toksinį poveikį kepenims. Todėl pacientus, vartojančius metotreksato, vartojančius kitus potencialiai hepatotoksinius vaistus (pvz., Leflunomidą, azatiopriną, retinoidus, sulfasalaziną), reikia atidžiai stebėti, ar nėra padidėjusios toksinio poveikio kepenims rizikos.
Metotreksatas gali sumažinti teofilino klirensą; vartojant kartu su metotreksatu, reikia stebėti teofilino koncentraciją.
Buvo pranešta, kad retais atvejais trimetoprimas / sulfametoksazolas padidina kaulų čiulpų slopinimą pacientams, gydomiems metotreksatu, galbūt dėl sumažėjusios kanalėlių sekrecijos ir (arba) papildomo antifolinio poveikio.
Metotreksatas padidina merkaptopurinų koncentraciją plazmoje. Todėl metotreksato ir merkaptopurino derinį gali reikėti koreguoti.
Vitaminų preparatai, kurių sudėtyje yra folio rūgšties ar darinių, gali sumažinti atsaką į sistemingai vartojamą metotreksatą, tačiau folio trūkumo būsenos gali padidinti metotreksato toksiškumą. Didelės leukovorino dozės gali sumažinti intratekaliai vartojamo metotreksato veiksmingumą.
Metotreksatas, vartojamas kartu su radioterapija, gali padidinti minkštųjų audinių nekrozės ir osteonekrozės riziką.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Žr. 4.3 ir 4.4 skyrius.
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Kai kurie 4.8 skyriuje paminėti reiškiniai, tokie kaip galvos svaigimas ir nuovargis, gali turėti įtakos gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Dažniausi šalutiniai reiškiniai yra: opinis stomatitas, leukopenija, pykinimas ir diskomfortas pilve. Kitas dažnai pastebėtas šalutinis poveikis yra: negalavimas ir per didelis nuovargis, šaltkrėtis ir karščiavimas, galvos svaigimas, mažesnis atsparumas infekcijoms. Ūminio šalutinio poveikio sunkumas ir dažnis paprastai priklauso nuo dozės ir vartojimo dažnumo.
Kitas galimas šalutinis poveikis išvardytas žemiau. Onkologinėje nuotraukoje kartu vartojamas gydymas ir anksčiau buvęs sutrikimas apsunkina specifinės reakcijos priskyrimą metotreksatui.
Oda: eriteminis bėrimas, daugiaformė eritema, toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas), Stivenso-Džonsono sindromas, odos nekrozė, eksfoliacinis dermatitas, odos išopėjimas, niežulys, dilgėlinė, jautrumas šviesai, pigmentacijos pokyčiai, alopecija, ekchimozė, telangiektazija, spuogai, furunkuliozė mazgeliai.
Limfinės sistemos ir kraujo sutrikimai: kaulų čiulpų veiklos slopinimas, kraujodaros slopinimas, leukopenija, pancitopenija, neutropenija, trombocitopenija, agranulocitozė, eozinofilija, anemija, hipogamaglobulinemija, kraujavimai įvairiose vietose, septicemija, aplazinė anemija, grįžtama limfadenopatija ir limfoproliferaciniai sutrikimai (įskaitant limfoproliferaciją).
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: diabetas.
Virškinimo sistema: pankreatitas, enteritas, gingivitas, faringitas, stomatitas, anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, hematemezė, melaena, virškinimo trakto opa ir kraujavimas, toksiškumas kepenims, dėl kurio atsiranda ūminė kepenų atrofija, nekrozė, riebalų degeneracija, lėtinė fibrozė arba cirozė, ūminis hepatitas, sumažėjęs serumas albumino koncentracija, padidėjęs kepenų fermentų kiekis, kepenų nepakankamumas.
Urogenitalinė sistema: sunki nefropatija / inkstų nepakankamumas, azotemija, cistitas, hematurija, ovogenezės ar spermatogenezės pokyčiai, laikina oligospermija, menstruacijų sutrikimai, leukorėja, išskyros iš makšties, dizurija, nevaisingumas, abortas, vaisiaus apsigimimai, libido praradimas, impotencija, nevaisingumas.
Nervų sistemos sutrikimai: galvos skausmas, mieguistumas, neryškus matymas, kalbos sutrikimai, įskaitant dizartriją ir afaziją, leukoencefalopatija (išgėrus), hemiparezė, parezė ir traukuliai (tik vartojant parenteraliai). Vartojant mažas dozes, buvo pranešta apie laikinus kognityvinius sutrikimus, nuotaikos pokyčius, neįprastus galvos pojūčius, leukoencefalopatijos / encefalopatijos epizodus (tik po parenteralinio vartojimo). Afazija, hemiparezė, parezė ir traukuliai, jei jie randami, dažniausiai yra susiję su kraujavimu ar komplikacijomis. -arterinė kateterizacija Po intratekalinio vartojimo buvo nustatyti traukuliai, parezė, padidėjęs smegenų skysčio slėgis.
Imuninės sistemos sutrikimai: anafilaktoidinės reakcijos, hipogamaglobulinemija.
Širdies ir kraujagyslių sistema: perikarditas, perikardo efuzija, hipotenzija ir tromboemboliniai reiškiniai (įskaitant arterijų trombozę, smegenų trombozę, giliųjų venų trombozę, tinklainės venų trombozę, tromboflebitą ir plaučių emboliją), vaskulitas.
Infekcijos ir infestacijos: Buvo pranešta apie oportunistinių infekcijų, įskaitant mirtinas, atvejus pacientams, gydomiems metotreksatu gydant neoplastines ir neoplastines ligas. Dažniausia infekcija buvo pneumonija, įskaitant Pneumocystis carinii pneumoniją. Kitos praneštos infekcijos yra nokardiozė, histoplazmozė, kriptokokozė, herpes zoster, herpes simplex hepatitas ir išplitęs herpes simplex; mirtinas sepsis, citomegalovirusinės infekcijos, įskaitant citomegalovirusinę pneumoniją.
Psichikos sutrikimai: nuotaikos pokyčiai, laikini pažinimo sutrikimai.
Akių aparatas: konjunktyvitas, sunkūs nežinomos etiologijos regėjimo pokyčiai,
laikinas aklumas / regėjimo praradimas, neryškus matymas.
Gerybiniai ir piktybiniai navikai (įskaitant cistines formas ir polipus): limfomos, įskaitant grįžtamąją limfomą, naviko lizės sindromą (tik po parenterinio vartojimo).
Nėštumas, perinatalinis laikotarpis ir laikotarpis po gimdymo: vaisiaus anomalijos, vaisiaus mirtis, abortas.
Kvėpavimo sistema: plaučių fibrozė; pasireiškė intersticinė pneumonija, įskaitant mirtis ir kartais lėtinė obstrukcinė plaučių liga, alveolitas, intersticinis, faringitas.
Kitas šalutinis poveikis: artralgija / mialgija, medžiagų apykaitos sutrikimai, diabetas, osteoporozė, proteinurija, naviko lizės sindromas, minkštųjų audinių nekrozė ir osteonekrozė, įvairių audinių ląstelių atipija, skausmingos psoriazinių plokštelių erozijos, įtampos lūžiai. Taip pat buvo pranešta apie anafilaktoidines reakcijas ir staigias mirtis.
04.9 Perdozavimas
Po vaistinio preparato patekimo į rinką metotreksato perdozavimo atvejų dažniausiai pasitaikė vartojant per burną ir intratekaliai, nors buvo pranešta apie perdozavimo atvejus į veną ir į raumenis.
Intratekalinio metotreksato perdozavimo simptomai paprastai yra neurologiniai, įskaitant galvos skausmą, pykinimą ir vėmimą, traukulius ar traukulius ir ūminę toksinę encefalopatiją. Kai kuriais atvejais nebuvo pranešta apie simptomus. Buvo pranešimų apie mirtis dėl intratekaliai vartojamų perdozavimo atvejų. Šiais atvejais taip pat buvo pranešta apie smegenų išvaržą, susijusią su padidėjusiu intrakranijiniu spaudimu ir ūmine toksine encefalopatija.
Literatūroje yra perdozavimo atvejų, kai metotreksato klirensui paspartinti buvo naudojamas intraveninis ir intratekalinis karboksipetidazės G2 gydymas.
Sumažinkite arba sumažinkite dozę, kai atsiranda pirmieji išopėjimo ar kraujavimo požymiai, viduriavimas ar ryški kraujodaros sistemos depresija.
Kalcio folinatas skirtas toksiškumui mažinti ir netyčia suvartoto metotreksato perdozavimo poveikiui neutralizuoti. Kalcio folinato vartojimą reikia pradėti kuo greičiau. Didėjant intervalui tarp metotreksato vartojimo ir gydymo kalcio folinatu pradžios, jo aktyvumas neutralizuojant toksiškumą mažėja.
Kalcio folinatas, specifinis priešnuodis metotreksatui, leidžia neutralizuoti toksinį antimetabolito poveikį kraujodaros sistemai ir virškinimo sistemos gleivinei. Kalcio folinatas, kaip priešnuodis, naudojamas skirtingomis dozėmis, atsižvelgiant į klinikinį poveikį.Atsitiktinai perdozavus, norint pasiekti konkurencinį poveikį, rekomenduojama į veną infuzuoti kalcio folinatą (iki 100 mg per 12 valandų); norint gauti metabolinį biocheminį poveikį, kalcio folinatą rekomenduojama vartoti į raumenis (10-12 mg kas 6 valandas 4 dozėms) arba per burną (15 mg kas 6 valandas 4 dozėms).
Atsitiktinai pavartojus, pirmą valandą kalcio folinato reikia suvartoti lygiomis ar didesnėmis nei metotreksato dozėmis; vėlesnis kalcio folinato vartojimas yra mažiau veiksmingas. Norint nustatyti optimalią dozę ir gydymo kalcio folinatu trukmę, būtina stebėti metotreksato koncentraciją serume.
Esant dideliam perdozavimui, gali prireikti šlapimo ir šarminti šlapimą, kad būtų išvengta metotreksato ir (arba) jo metabolitų nusėdimo inkstų kanalėliuose. Nei hemodializė, nei peritoninė dializė nepagerina metotreksato pašalinimo. Tačiau buvo pranešta apie veiksmingą metotreksato klirensą, naudojant pertraukiamą hemodializę su didelio srauto dializatoriumi.
Atsitiktinio intratekalinio perdozavimo atveju gali prireikti intensyvios sisteminės paramos, didelių kalcio folinato dozių, šarminės diurezės ir greito CSF nutekėjimo bei ventrikulinės-juosmeninės dalies perfuzijos.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: priešvėžiniai vaistai
ATC kodas: L01BA01
Metotreksatas yra konkurencinis folio rūgšties antagonistas.Metotreksato veikimo mechanizmas molekuliniu lygmeniu yra trejopas: tarpląstelinės folio rūgšties išeikvojimas inaktyvuojant dihidrofolicoreduktazę; tiesioginis timidilalatosintetazės slopinimas; nuo folio priklausomų fermentų, dalyvaujančių purino neosintezėje, slopinimas. Jis stipriai, bet grįžtamai jungiasi su dihidrofolikoreduktaze, taip slopindamas folio rūgšties fermentinį virsmą tetrahidrofoliu. Dėl šio fermentinio sustojimo sumažėja sumažėjusių folio rūgščių, reikalingų mono-anglies vienetams pernešti daugelyje biocheminių reakcijų, įskaitant timidilo rūgšties biosintezę ( nukleotidas, būdingas DNR) ir purinų inozino rūgšties pirmtakas, būtinas tiek DNR, tiek RNR sintezei.Tačiau timidilo rūgšties sintezės slopinimas yra svarbiausias metotreksato citotoksiškumo mechanizmas. Todėl metotreksatas trukdo DNR sintezei ir remontui bei ląstelių replikacijai.
Metotreksato veikimo mechanizmas yra glaudžiai susijęs su ląstelių ciklu, visų pirma veikiant DNR sintezei S fazėje; Tiesą sakant, tos greitai besidauginančios ląstelės, turinčios didelę augimo frakciją (ląstelės cikle), yra jautriausios citotoksiniam metotreksato poveikiui.
Aktyviai daugėjantys audiniai, tokie kaip vėžinės ląstelės, kaulų čiulpų ląstelės, embrioninės ląstelės, burnos ir žarnyno gleivinė bei šlapimo pūslės ląstelės, paprastai yra jautresni šiam poveikiui nei metotreksatas. Kai ląstelių proliferacija naviko audiniuose yra didesnė nei daugumoje normalių audinių, metotreksatas gali sutrikdyti naviko augimą, nesukeldamas negrįžtamos žalos normaliems audiniams.
Didelės metotreksato dozės, po to išgelbėtas kalcio folinatas, yra naudojamos pacientams, sergantiems nemetastazavusia osteosarkoma, gydyti. Pradinis gydymo didelėmis dozėmis metotreksatu pagrindas buvo selektyvus kalcio folinato, normalių audinių, išgelbėjimas. Naujausi įrodymai rodo, kad didelės metotreksato dozės taip pat gali įveikti atsparumą metotreksatui, kurį sukelia sutrikę aktyvūs transporto mechanizmai, sumažėjęs dihidrofolato reduktazės afinitetas metotreksatui, padidėjęs dihidrofolato reduktazės kiekis dėl „genų amplifikacijos“ arba sumažėjęs metotreksato poligliutacija. Dabartinis veikimo mechanizmas nežinomas.
Mažos metotreksato dozės gali sustabdyti S fazės leukeminius mieloblastus maždaug 20 valandų, kol jie nėra aktyvūs G1, G2 ar M fazės ląstelėse. Didesnės metotreksato dozės (> 30 mg / m2) stabdo S fazės mieloblastus daugiau nei 48 valandas ir sulėtinti ląstelių perėjimą iš G2 fazės į S fazę.
Metotreksatas taip pat slopina baltymų sintezę, nes redukuoti folatai veikia kaip kofaktoriai, keičiantys aminorūgštis gliciną į seriną ir homocisteiną į metioniną. Tai gali būti mechanizmas, paaiškinantis didelės dozės metotreksato poveikį stabdant G1 fazės ląsteles. Folicoreduktazė yra antrinis taikinys, kai didelė ląstelės metotreksato koncentracija; Tiesą sakant, šiomis konkrečiomis sąlygomis timidilalatosintezės ir purino neosintezė tampa pagrindiniais taikiniais, ir būtent šis cheminis pažeidimas yra atsakingas už neatidėliotiną citolizę.
Tiesą sakant, folicoreduktazė yra „didelio afiniteto receptorius“ metotreksatui, o fermentai, dalyvaujantys purino biosintezėje ir timidilatozintetazėje, veikia kaip „mažo afiniteto receptoriai“.
05.2 Farmakokinetinės savybės
Suleidus dideles metotreksato dozes nuo 50 iki 200 mg / kg, vidutinės plazmos smailės, svyruojančios nuo 0,14 mM iki 1 mM, priklausomai nuo dozės tendencijos, pasiekiamos 6 valandų infuzijos metu. „naudojant įprastines dozes, yra trijų fazių tendencija, kurios pusinės eliminacijos periodas pirmajame etape yra apie 45“, atitinkantis pasiskirstymo fazę; „antrosios fazės pusinės eliminacijos laikas kinta nuo 2 iki 3 valandų ir atitinka inkstų klirensą; galutinės fazės pusinės eliminacijos laikas yra 8–12 valandų; šios fazės pailgėjimas reiškia bendrą išsiskyrimo iš ląstelių skyrių, iš kepenų ir kepenų cirkuliacijos ir reabsorbcijos iš inkstų kanalėlių poveikį. kraujo pikas įvyksta 15-30 ". Kai vaistas vartojamas intratekaliai, jis lėtai palieka smegenų skystį, o jo koncentracija plazmoje išlieka 2–3 kartus ilgesnė nei po IV. Todėl intratekalinis vartojimas gali sukelti didesnį toksiškumą nei parenteralinis.
Vartojant 30 mg / m2 ar mažesnes dozes, metotreksatas paprastai gerai absorbuojamas, vidutinis biologinis prieinamumas yra maždaug 60%. Didesnių nei 80 mg / m2 dozių absorbcija yra žymiai mažesnė, tikriausiai dėl soties poveikio.
Pririšimas prie plazmos baltymų:
Nuo 50% iki 70% pavartoto metotreksato grįžtamai jungiasi su plazmos baltymais, daugiausia su albuminu. Kita vertus, tarpląsteliniuose skysčiuose prisijungimas prie baltymų yra mažas-nuo 0 iki 17%. turi įtakos laisvojo (ekstraląstelinio) metotreksato kiekiui, taigi ir įsiskverbimui į ląstelę, taip pat inkstų klirensui. Daugelis vaistų, tokių kaip salicilatai, sulfonamidai, PABA, fenilbutazonas ir kt., konkuruoja dėl šios sąsajos.
Matomo pasiskirstymo tūriai, audinių difuzija:
Sušvirkštus į veną, metotreksatas greitai pasiskirsto 18% kūno svorio, atitinkančio tarpląstelinę erdvę, ir todėl 76% kūno svorio, atitinkančio bendrą organizmo vandenį. kepenų ir plazmos santykis 4 po 3 valandų ir 8 po 24 valandų 80 mg / m2. Vaistas yra koncentruotas tulžies pūslėje iki> 1000 kartų plazmos lygio, išsiskiria su tulžimi ir galiausiai iš dalies absorbuojamas žarnyno gleivinės. Metotreksato difuzija subarachnoidinėse erdvėse, pleuros ir pilvaplėvės ertmėse vyksta lėtai ir pasižymi panašiomis savybėmis kaip pasyvus transportas. Jei šios „trečiosios erdvės“ yra patologiškai išsiplėtusios, pvz., Esant ascitinei ar pleuros ertmei, jos gali veikti kaip rezervas ir prailginti metotreksato patvarumą plazmos skyriuje. Metotreksato koncentracijos santykis plazmoje, palyginti su: pienu, ašaromis, skysčiu ir seilėmis, yra atitinkamai 20/1, 33/1, 300/1. Audiniai, kuriuose metotreksatas yra daugiausia lokalizuotas, yra: proksimalinis nefrono kanalėlis, žarnyno epitelis ir hepatocitai. Metotreksato įsiskverbimo į normalias ir neoplastines ląsteles mechanizmas yra aktyvus, tarpininkaujantis membranos nešikliui, taigi ir su energijos sąnaudomis. Metotreksatas konkuruoja su sumažėjusiu folio rūgštis, skirta aktyviam transportavimui per ląstelės membraną, vykstant vienam aktyviam transporteriui. Kai koncentracija serume didesnė nei 100 mikromolių, pasyvi difuzija tampa pagrindiniu keliu, per kurį jos gali būti veiksmingos pasiektos intracelulinės koncentracijos. Vaisto įsisavinimas sveikiems asmenims ir sergantiems leukemija pasireiškia šiek tiek lėčiau ir užtrunka nuo 1 iki 4 valandų, kol atsiranda pusiausvyra.
Kraujo ir smegenų barjero praėjimo kinetika:
Kraujo ir smegenų barjeras neleidžia sistemingai vartojamam metotreksatui patekti į CNS. Terapiškai dozuojamas metotreksatas neprasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą, kai jis vartojamas per burną arba parenteraliai. Didelę metotreksato koncentraciją smegenų skystyje galima gauti intratekaliai. CSF ir plazmos santykis koncentracija yra 0,02 - 0,05. Didelėmis dozėmis, 50 mg / kg metotreksato, CSF koncentracija pasiekia 7 x 10-6M / L (po 6 valandų infuzijos), o 100 mg / kg dozėms - 3 x 10 -6 M / l. Sušvirkštus intratekaliai metotreksato, vaistas lėtai palieka šį skyrių ir patenka į apyvartą pagal bimodalinę kinetiką: du pusinės eliminacijos periodai a ir b yra atitinkamai 1,7 ir 6,6 valandos. Antrasis pusinės eliminacijos periodas b pailgėja iki 7,3 valandų, kai acetazolamidas vartojamas vienu metu, iki 7,7 valandų, kai skiriamas probenekas id (2500 mg) arba 7,9 valandos, esant intrakranijinei hipertenzijai.
Pašalinimo būdas ir kinetika:
Metotreksatas pašalinamas su šlapimu, išmatomis ir tulžimi; metotreksato klirensas iš plazmos yra maždaug 110 mg / min / m2, iš kurių daugiau kaip 90% atsiranda dėl inkstų emuncijos (kai inkstų funkcija nepakitusi). Maždaug 43% suvartotos dozės šlapime atsiranda per pirmąją valandą. Beveik pusė IV dozės nepakitęs išsiskiria su šlapimu per 6 valandas po vartojimo; šis procentas padidėja iki 90% per 24 valandas ir 95% per 30 valandų. . Mažiau nei 2% dozės, skiriamos į veną. išsiskiria su išmatomis. Pavėluotas vaisto klirensas gali atsirasti esant „atsargoms iš trečiųjų erdvių“, pavyzdžiui, esant dideliems pleuros ar pilvaplėvės išsiliejimams.
Išsiskyrimas pro inkstus yra pagrindinis šalinimo būdas ir priklauso nuo dozės ir vartojimo būdo.Vartojant į veną, 80-90% suvartotos dozės nepakitęs išsiskiria su šlapimu per 24 valandas. Išsiskyrimas su tulžimi yra ribotas, kuris sudaro maždaug 10% ar mažiau suvartotos dozės. Buvo hipotezė apie enterohepatinę metotreksato cirkuliaciją.
Inkstai išsiskiria per glomerulų filtraciją ir aktyvią kanalėlių sekreciją. Sutrikusi inkstų funkcija ir kartu vartojami vaistai, pvz., Silpnos organinės rūgštys, kurios taip pat išsiskiria iš kanalėlių, gali žymiai padidinti metotreksato koncentraciją serume. Puiki koreliacija tarp metotreksato klirenso ir pranešta apie endogeninį kreatinino klirensą. Metotreksato klirensas labai skiriasi ir paprastai mažėja vartojant dideles dozes. Pavėluotas vaisto klirensas buvo nustatytas kaip vienas iš pagrindinių veiksnių, lemiančių metotreksato toksiškumą.Buvo keliama hipotezė, kad metotreksato toksiškumas normaliems audiniams labiau priklauso nuo vaisto poveikio trukmės, o ne nuo maksimalios koncentracijos. ar dėl kitų priežasčių, metotreksato koncentracija serume gali išlikti padidėjusi ilgą laiką.
Galimas toksiškumas vartojant dideles dozes arba uždelstas išsiskyrimas sumažėja vartojant kalcio folinatą paskutiniame metotreksato pašalinimo iš plazmos etape.
Metabolizmas:
Po absorbcijos metotreksatas metabolizuojamas ląstelėse ir kepenyse į poliglutamato formas, kurios vėliau hidralazės būdu vėl gali būti paverstos metotreksatu. Šie poliglutamatai veikia kaip dihidrofolato reduktazės ir timidilato sintetazės inhibitoriai. Nedidelis kiekis poliglutamato Metotreksatas gali likti audiniuose ilgą laiką. Šių aktyvių metabolitų sulaikymas ir ilgalaikis farmakologinis poveikis skiriasi priklausomai nuo skirtingų ląstelių tipų, audinių ir navikų. Vartojant paprastai nustatytas dozes, gali šiek tiek virsti 7-hidroksimetotreksatu. Šio metabolito kaupimasis gali būti reikšmingas vartojant dideles dozes, naudojamas osteogeninei sarkomai gydyti. 7-hidroksimetotreksato tirpumas vandenyje yra 3-5 kartus mažesnis nei metotreksato.
Maždaug 6% suleistos dozės i.v. ir 35% išgertos dozės enterohepatinėje kraujotakoje metabolizuojama į 7-hidroksi-metotreksatą, veikiant aldehido oksidazei, ir 2,4 diamino-N10-metilpptero rūgštimi (DAMPA) veikiant žarnyno bakterinei florai . Šie metabolitai buvo išskirti ir nustatyti pacientų plazmoje ir šlapime, o metotreksato poliglutamato dariniai - kepenyse. 7-hidroksi-metotreksatas būtų atsakingas už vaisto, vartojamo didelėmis dozėmis, nefrotoksiškumą dėl jo prasto tirpumo vandenyje.
Pusinės eliminacijos laikas: galutinis metotreksato pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 3–10 valandų pacientams, gydomiems reumatoidiniu artritu arba gydant mažomis vėžio dozėmis (mažiau nei 30 mg / m2). Pacientams, vartojantiems dideles metotreksato dozes, galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 8–15 valandų.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
LD50 pelėms buvo 94 ± 9 mg / kg ip. vietoj to, vartojant per burną, jis buvo lygus 180 ± 45 mg / kg. Žiurkėms LD50 kinta nuo 6 iki 25 mg / kg ip.
Kai metotreksatas skiriamas žiurkėms nuo 14 iki 18 nėštumo dienos, jis gali sukelti: motinos svorio kritimą, rezorbciją, abortą ar vaisiaus hipotrofiją. Šis vaistas gali sukelti nėštumo nutraukimą įvairioms gyvūnų rūšims, tokioms kaip: pelėms, žiurkėms, triušiams. Anoreksija, vandeningas viduriavimas ir kraujavimas iš makšties kartais pastebėti gyvūnams, vartojantiems vaistą kartotinėmis didesnėmis nei 0,5 mg / kg dozėmis, o vartojant vienkartines dozes. 1,6 mg / kg tokio poveikio nerasta.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
METHOTREXATE 50 mg milteliai injekciniam tirpalui:
Natrio chloridas, natrio hidroksidas. Sudėtyje nėra konservantų.
METHOTREXATE 500 mg milteliai injekciniam tirpalui:
Natrio hidroksidas. Sudėtyje nėra konservantų.
METHOTREXATE 1 g milteliai injekciniam tirpalui:
Natrio hidroksidas. Sudėtyje nėra konservantų.
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekcinis tirpalas:
Natrio hidroksidas, natrio chloridas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injekcinis tirpalas:
Natrio hidroksidas, natrio chloridas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekcinis tirpalas:
Natrio hidroksidas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
METHOTREXATE 5 g / 50 ml injekcinis tirpalas:
Natrio hidroksidas, injekcinis vanduo.
Sudėtyje nėra konservantų.
06.2 Nesuderinamumas
Metotreksatas yra suderinamas su: dekstroze Ringerio laktate, dekstroze Ringerio dekstroze, natrio chlorido dekstroze, dekstroze vandenyje, Ringerio laktatu, natrio chloridu.
Toje pačioje infuzijoje metotreksato negalima vartoti kartu su kitais vaistais.
06.3 Galiojimo laikas
Milteliai injekciniam tirpalui: 3 metai.
Injekcinis tirpalas: 2 metai.
Tinkamumo laikas nurodo produktą nepažeistoje pakuotėje, tinkamai laikomą.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Metotreksato milteliai injekciniam tirpalui: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje.
Saugoti nuo šviesos ir drėgmės.
Paruoštą vaistą reikia vartoti iš karto; nesuvartotą tirpalą reikia išmesti.
Metotreksato injekcinis tirpalas: laikyti 15–22 ° C temperatūroje. Saugoti nuo šviesos.
Po pirmojo pašalinimo produkto negalima pakartotinai naudoti; nesuvartotą tirpalą reikia išmesti.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
Metotreksato milteliai injekciniam tirpalui:
I ar III tipo stiklo butelis - Guminis liofilizato kamštis su aliuminio sandarikliu.
- 50 mg buteliukas
- butelis 500 mg
- 1 g butelis
Metotreksato injekcinis tirpalas:
I tipo stiklo butelis
Guminis dangtelis su aliuminio sandarikliu.
- butelis 50 mg / 2 ml
- butelis 500 mg / 20 ml
- 1 g / 10 ml buteliukas
- butelis po 5 g / 50 ml
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Kiekvieną buteliuką naudokite tik vieną kartą.
Jei susidaro nuosėdos, tirpalą reikia išmesti.
Nevartokite metotreksato kartu su kitais vaistais toje pačioje infuzijoje.
Žmonės, kurie turi sąlytį su vaistais nuo vėžio arba dirba tose vietose, kur šie vaistai yra naudojami, gali būti veikiami šių agentų kontaktuojant su oru arba tiesiogiai kontaktuojant su užterštais objektais. Galimą poveikį sveikatai galima sumažinti laikantis institucinių procedūrų, paskelbtų gairių ir vietinių taisyklių, susijusių su pavojingų vaistų paruošimu, administravimu, transportavimu ir šalinimu. Nėra bendro sutarimo, kad visos gairėse rekomenduojamos procedūros yra būtinos ir tinkamos
Metotreksato milteliai injekciniam tirpalui:
Prieš vartojimą 500 mg metotreksato ir 1 g miltelių injekciniam tirpalui reikia ištirpinti 10 ml ir 20 ml injekcinio vandens arba atitinkamai 5% fiziologinio arba dekstrozės tirpalo, kuriame nėra konservantų. 50 mg / ml, buteliuką, kuriame yra 1 g metotreksato, ištirpinkite 19,4 ml skysčio.
Prieš vartojimą 50 mg metotreksato miltelių injekciniam tirpalui reikia ištirpinti 20 ml vandens.
Į veną infuzuojant dideles metotreksato dozes, praskieskite visą dozę 5% dekstrozės tirpalu.
Intratekaliam vartojimui ištirpinkite iki 1 mg / ml koncentracijos, naudodami tinkamą sterilų tirpalą, kuriame nėra konservantų, tokių kaip fiziologinis tirpalas.
Metotreksato injekcinis tirpalas
Jei reikia, prieš pat vartojimą tirpalą galima dar praskiesti fiziologiniu tirpalu arba 5% dekstrozės tirpalu, kuriame nėra konservantų.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 „Aprilia“ (LT)
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
Metotreksatas 50 mg milteliai injekciniam tirpalui - A.I.C. Nr. 019888041
Metotreksatas 500 mg milteliai injekciniam tirpalui - A.I.C. Nr. 019888054
1 g metotreksato miltelių injekciniam tirpalui - A.I.C. Nr. 019888104
Metotreksato 50 mg / 2 ml injekcinis tirpalas - A.I.C. Nr. 019888080
Metotreksatas 500 mg / 20 ml injekcinis tirpalas - A.I.C. Nr. 019888092
Metotreksato 1 g / 10 ml injekcinis tirpalas - A.I.C. Nr. 019888066
Metotreksato 5 g / 50 ml injekcinis tirpalas - A.I.C. Nr. 019888078
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Metotreksato 50 mg milteliai injekciniam tirpalui - 1963 m. Rugsėjo mėn. / 2005 m. Birželio mėn
500 mg metotreksato milteliai tirpiai. švirkščiamas: 1984 m. rugsėjo mėn. / 2005 m. birželio mėn
1 g metotreksato miltelių injekciniam tirpalui: 2000 m. Balandis / 2005 m. Birželio mėn
Metotreksato 50 mg / 2 ml injekcinis tirpalas: 2000 m. Balandžio mėn. / 2005 m. Birželio mėn
Metotreksato 500 mg / 20 ml injekcinis tirpalas: 2000 m. Balandžio mėn. / 2005 m. Birželio mėn
Metotreksato 1 g / 10 ml injekcinis tirpalas: 2000 m. Balandžio mėn. / 2005 m. Birželio mėn
Metotreksato 5 g / 50 ml injekcinis tirpalas: 2000 m. Balandžio mėn. / 2005 m. Birželio mėn
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
2009 m. Kovo mėn
