Veikliosios medžiagos: Entekaviras
Baraclude 0,05 mg / ml geriamasis tirpalas
Galimi „Baraclude“ pakuotės lapelių dydžiai:- Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės
- Baraclude 1 mg plėvele dengtos tabletės
- Baraclude 0,05 mg / ml geriamasis tirpalas
Indikacijos Kodėl vartojamas Baraclude? Kam tai?
Baraclude geriamasis tirpalas yra antivirusinis vaistas, vartojamas suaugusiesiems lėtinei (ilgalaikei) hepatito B viruso infekcijai gydyti. Baraclude galima vartoti žmonėms, kurių kepenys yra pažeistos, bet vis dar veikia tinkamai (kompensuojama kepenų liga). pažeista ir tinkamai neveikia (dekompensuota kepenų liga).
Baraclude geriamasis tirpalas taip pat vartojamas lėtinei (ilgalaikei) hepatito B viruso infekcijai gydyti vaikams ir paaugliams nuo 2 iki 18 metų. Baraclude galima vartoti vaikams, kurių kepenys yra pažeistos, bet vis dar veikia tinkamai (kompensuojama kepenų liga).
Hepatito B viruso infekcija gali pakenkti kepenims. Baraclude sumažina viruso kiekį organizme ir pagerina kepenų būklę.
Kontraindikacijos Baraclude vartoti negalima
Baraclude vartoti negalima, jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) entekavirui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
Atsargumo priemonės Ką reikia žinoti prieš vartojant Baraclude
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Baraclude
- jeigu turite inkstų sutrikimų, pasakykite gydytojui. Tai svarbu, nes Baraclude pašalinamas iš organizmo per inkstus, todėl gali reikėti koreguoti dozę ar tvarkaraštį.
- nenutraukite Baraclude vartojimo nepasitarę su gydytoju, nes nutraukus gydymą hepatitas gali pasunkėti. Nutraukus gydymą Baraclude, gydytojas ir toliau jus stebės ir keletą mėnesių atliks kraujo tyrimus.
- su gydytoju aptarkite, ar jūsų kepenys veikia tinkamai, o jei ne, kokį poveikį gali turėti gydymas Baraclude.
- jeigu esate užsikrėtęs ir ŽIV virusu (žmogaus imunodeficito virusu), pasakykite gydytojui. Baraclude negalima vartoti hepatito B infekcijai gydyti, nebent jau vartojate vaistus nuo ŽIV, nes būsimo gydymo nuo ŽIV veiksmingumas gali sumažėti. Baraclude nepatikrins savo ŽIV infekcijos.
- Baraclude vartojimas netrukdys jums užkrėsti kitus žmones hepatito B virusu (HBV) lytinių santykių ar kūno skysčių metu (įskaitant užteršimą krauju). Dėl šios priežasties svarbu imtis atsargumo priemonių, kad kiti neužsikrėstų virusu. hepatitas B (HBV). Yra vakcina, skirta apsaugoti tuos, kuriems gresia hepatito B viruso (HBV) infekcija.
- Baraclude priklauso vaistų klasei, kuri gali sukelti pieno rūgšties acidozę (pieno rūgšties perteklių kraujyje) ir kepenų padidėjimą. Tokie simptomai kaip pykinimas, vėmimas ir skrandžio skausmas gali rodyti pieno rūgšties acidozės išsivystymą. Šis retas, bet rimtas šalutinis poveikis kartais buvo mirtinas. Pieno rūgšties acidoze dažniau serga moterys, ypač jei jos turi didelį antsvorį. Gydydamasis Baraclude, gydytojas reguliariai tikrins.
- jeigu anksčiau buvote gydomas nuo lėtinio hepatito B, pasakykite gydytojui.
Vaikai ir paaugliai
Baraclude negalima skirti vaikams iki 2 metų arba sveriantiems mažiau nei 10 kg.
Sąveika Kurie vaistai ar maistas gali pakeisti Baraclude poveikį
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Baraclude vartojimas su maistu ir gėrimais
Daugeliu atvejų Baraclude galite vartoti valgant arba nevalgius. Tačiau jei anksčiau buvote gydomas vaistu, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos lamivudino, turėsite atsižvelgti į šiuos dalykus. Jei gydymas Baraclude buvo pakeistas dėl to, kad gydymas lamivudinu buvo nesėkmingas, Baraclude turėsite vartoti vieną kartą per parą tuščiu skrandžiu. Jei kepenų liga yra labai pažengusi, gydytojas nurodys vartoti Baraclude tuščiu skrandžiu. Tuščias skrandis apibrėžiamas kaip mažiausiai 2 valandos po valgio ir mažiausiai 2 valandos prieš kitą valgį.
Vaikai ir paaugliai (2–18 metų) gali vartoti Baraclude valgio metu arba nevalgius.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Pasakykite gydytojui, jei esate nėščia ar planuojate pastoti. Nebuvo įrodyta, ar Baraclude yra saugus vartoti nėštumo metu.Baraclude nėštumo metu vartoti negalima, nebent tai nurodė gydytojas. Svarbu, kad vaisingos moterys, gydydamos Baraclude, naudotų veiksmingą kontracepcijos metodą, kad išvengtų nėštumo.
Gydymo Baraclude metu žindyti negalima. Jeigu žindote kūdikį, pasakykite gydytojui. Nežinoma, ar entekaviras, Baraclude veiklioji medžiaga, išsiskiria į motinos pieną.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Galvos svaigimas, nuovargis ir mieguistumas yra dažnas šalutinis poveikis, dėl kurio gali sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Norėdami paaiškinti, pasitarkite su gydytoju.
Baraclude sudėtyje yra maltitolio, metilhidroksibenzoato (E218) ir propilhidroksibenzoato (E216).
Šio vaisto sudėtyje yra maltitolio. Jei gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
Šio produkto sudėtyje yra metilhidroksibenzoato (E218) ir propilhidroksibenzoato (E216), kurie gali sukelti alergines reakcijas (galbūt uždelstas).
Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Baraclude: Dozavimas
Ne visiems pacientams reikia vartoti tą pačią Baraclude dozę.
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Suaugusiesiems rekomenduojama dozė yra 0,5 mg arba 1 mg vieną kartą per parą per burną (per burną).
Jūsų dozė priklausys nuo:
- jeigu jau gavote hepatito B viruso (HBV) infekcijos gydymą ir kokiais vaistais buvote gydomas.
- jeigu sergate inkstų liga. Gydytojas gali paskirti mažesnę dozę arba liepti ją vartoti rečiau nei kartą per parą.
- Jūsų kepenų būklė.
Vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 18 metų), atsižvelgdamas į vaiko svorį, jūsų gydytojas parinks tinkamą dozę. Teisinga Baraclude geriamojo tirpalo dozė vaikams ir paaugliams apskaičiuojama atsižvelgiant į kūno svorį ir geriama vieną kartą per parą (per burną) taip:
Vaikams iki 2 metų ar sveriantiems mažiau nei 10 kg Baraclude dozavimo rekomendacijų nėra.
Gydytojas patars, kaip teisingai dozuoti. Kad vaistas būtų visiškai veiksmingas ir sumažintų atsparumo terapijai vystymąsi, visada vartokite gydytojo rekomenduojamą dozę. Baraclude vartokite tiek laiko, kiek nurodė gydytojas. Gydytojas pasakys, ar ir kada nutraukti gydymą.
Baraclude geriamasis tirpalas yra paruoštas naudoti. Šio tirpalo negalima skiesti ar maišyti su vandeniu ar bet kuo kitu.
Baraclude geriamasis tirpalas tiekiamas su matavimo šaukštu su žymėmis nuo 0,5 iki 10 mililitrų. Šaukštą naudokite taip:
- Laikykite šaukštą vertikaliai (į viršų) ir palaipsniui pripildykite jį iki žymos, atitinkančios nurodytą dozę Laikydami šaukštą su graduota puse į save, patikrinkite, ar jis užpildytas iki reikiamos žymės.
- Nurykite vaistą tiesiai iš matavimo šaukšto.
- Po kiekvieno naudojimo šaukštą nuplaukite vandeniu ir leiskite jam išdžiūti.
Kai kurie pacientai Baraclude turi vartoti tuščiu skrandžiu (žr. Baraclude su maistu ir gėrimais 2 skyriuje). Jei gydytojas liepė Baraclude vartoti tuščiu skrandžiu, tai reiškia, kad praėjus mažiausiai 2 valandoms po valgio ir mažiausiai 2 valandoms iki kito valgio.
Pamiršus pavartoti Baraclude
Svarbu nepraleisti nė vienos dozės. Jei praleidote Baraclude dozę, išgerkite ją kuo greičiau ir tada gerkite kitą dozę reikiamu laiku. Jei beveik laikas vartoti kitą dozę, praleiskite praleistą dozę. Palaukite ir išgerkite kitą dozę nustatytu laiku.
Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Nenutraukite Baraclude vartojimo nepasitarę su gydytoju
Nustojus vartoti Baraclude, daugeliui žmonių pasireiškia labai sunkūs hepatito simptomai. Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei nutraukę gydymą pastebėjote kokių nors simptomų pokyčių.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Baraclude dozę
Pavartojus per didelę Baraclude dozę, reikia nedelsiant kreiptis į gydytoją.
Šalutinis poveikis Koks yra Baraclude šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Baraclude gydomi pacientai pranešė apie tokį šalutinį poveikį:
- dažni (mažiausiai 1 iš 100 pacientų): galvos skausmas, nemiga (negalėjimas užmigti), nuovargis (per didelis nuovargis), galvos svaigimas, mieguistumas (mieguistumas), vėmimas, viduriavimas, pykinimas, dispepsija (nevirškinimas) ir didelis kepenų fermentų kiekis kraujo.
- nedažni (mažiausiai 1 iš 1000 pacientų): bėrimas (bėrimas), plaukų slinkimas.
- retas (mažiausiai 1 iš 10 000 pacientų): sunki alerginė reakcija.
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant buteliuko ar dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės mėnesio dienos.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Terminas "> Kita informacija
Baraclude sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra entekaviras. Kiekviename geriamojo tirpalo ml yra 0,05 mg entekaviro.
- Pagalbinės medžiagos yra bevandenė citrinos rūgštis, maltitolis (E965), metilhidroksibenzoatas (E218), propilhidroksibenzoatas (E216), apelsinų skonis (akacijos ir natūralūs skoniai), natrio citratas, natrio hidroksidas, druskos rūgštis ir išgrynintas vanduo.
Baraclude išvaizda ir pakuotės turinys
Geriamasis tirpalas yra skaidrus, bespalvis arba šviesiai gelsvas.
Baraclude 0,05 mg / ml geriamasis tirpalas tiekiamas buteliuke, kuriame yra 210 ml geriamojo tirpalo.
Kiekvienoje pakuotėje yra matavimo šaukštas (polipropilenas) su žymėmis nuo 0,5 ml iki 10 ml.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS -
BARAKLUDAS 0,05 MG / ML
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS -
Kiekviename geriamojo tirpalo ml yra 0,05 mg entekaviro (monohidrato pavidalu).
Pagalbinės medžiagos: 380 mg / ml maltitolio
1,5 mg / ml metilo hidroksibenzoato
0,18 mg / ml propilhidroksibenzoato
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA -
Geriamasis tirpalas
Skaidrus, bespalvis ar šviesiai gelsvas tirpalas
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA -
04.1 Terapinės indikacijos
Baraclude yra skirtas lėtinės hepatito B viruso (HBV) infekcijos gydymui suaugusiesiems, kuriems yra kompensuota kepenų liga ir yra aktyvios viruso replikacijos požymių, nuolat padidėjęs alanino aminotransferazės (ALT) kiekis serume ir histologiniai aktyvaus uždegimo ir (arba) fibrozės požymiai. Ši indikacija pagrįsta klinikinių duomenų apie pacientus, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais ir kuriems buvo HBeAg teigiamas ir HBeAg neigiamas hepatito B viruso infekcija. Apie lamivudinui atsparius hepatito B pacientus žr. 4.4 ir 5.1 skyrius.
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis lėtinio hepatito B viruso infekcijos gydymo patirties.
Baraclude reikia gerti vieną kartą per parą. Rekomenduojama matavimo šaukštą nuplauti vandeniu po kiekvieno vartojimo kiekvieną dieną.
Nukleozidų nevartoję pacientai: rekomenduojama dozė yra 0,5 mg vieną kartą per parą, valgio metu arba nevalgius.
Lamivudinui atsparūs pacientai (t. y. su gydymo virivemija požymiais gydymo lamivudinu metu arba esant mutacijų, kurios sukelia atsparumą lamivudinui [LVDr]) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius): rekomenduojama dozė yra 1 mg vieną kartą per parą, vartojama nevalgius (daugiau nei 2 valandą prieš valgį arba daugiau nei 2 valandas po valgio) (žr. 5.2 skyrių).
Terapijos trukmė: optimali gydymo trukmė nežinoma. Gydymą galima nutraukti:
Pacientams, kuriems nustatytas HBeAg, gydymas turi būti tęsiamas mažiausiai iki HBe serokonversijos (HBeAg praradimas ir HBV DNR neigiamumas, pasireiškiantis anti -HBe 2 kartus iš eilės kartojant serumo matavimus mažiausiai 3–6 mėnesių intervalu) arba iki HBs serokonversijos arba veiksmingumo praradimas (žr. 4.4 skyrių); HBeAg neigiamiems pacientams gydymas turi būti tęsiamas mažiausiai iki HBs serokonversijos arba jei yra veiksmingumo praradimo požymių. Jei gydymas tęsiamas ilgiau nei 2 metus, rekomenduojama koreguoti, kad būtų patvirtinta, jog pasirinktos terapijos tęsimas pacientui išlieka tinkamas.
Vaikai ir paaugliai: Baraclude nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes trūksta duomenų apie saugumą ir veiksmingumą.
Vyresnio amžiaus piliečiai: dozės koreguoti nereikia atsižvelgiant į amžių. Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją (žr. dozavimo rekomendacijas sergant inkstų nepakankamumu ir 5.2 skyrių)
Lytis ir rasė: nereikia koreguoti lyties ar rasės.
Inkstų nepakankamumas: entekaviro klirensas mažėja mažėjant kreatinino klirensui (žr. 5.2 skyrių). Dozę rekomenduojama koreguoti pacientams, kuriems atliekama hemodializė kreatinino klirensui arba kuriems atliekama nuolatinė ambulatorinė peritoninė dializė (CAPD). Vartojant Baraclude geriamąjį tirpalą, rekomenduojama sumažinti paros dozę, kaip aprašyta lentelėje. Arba, jei geriamojo tirpalo nėra, dozę galima koreguoti padidinant intervalą tarp dozių, taip pat aprašytą lentelėje. Siūlomi dozės pakeitimai grindžiami ribotų duomenų ekstrapoliacija, o jų saugumas ir veiksmingumas nebuvo kliniškai įvertintas, todėl reikia atidžiai stebėti virusologinį atsaką.
** hemodializės dienomis po hemodializės švirkškite entekaviro.
Kepenų ligos: pacientams, sergantiems kepenų liga, dozės koreguoti nereikia.
04.3 Kontraindikacijos -
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
04.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Inkstų nepakankamumas: Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, rekomenduojama koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Siūlomi dozės pakeitimai grindžiami ribotų duomenų ekstrapoliacija, o su jais susijęs saugumas ir veiksmingumas nebuvo kliniškai įvertinti. Todėl reikia atidžiai stebėti virusologinį atsaką.
Hepatito paūmėjimas: Paūmėjimai, kuriems būdingas laikinas ALT padidėjimas serume, yra gana dažni sergant lėtiniu hepatitu B. Pradėjus antivirusinį gydymą, kai kuriems pacientams gali padidėti ALT koncentracija serume ir sumažėti HBV DNR kiekis (žr. 4.8 skyrių). Entekaviru gydytų pacientų paūmėjimai gydymo pradžioje pasireiškė vidutiniškai 4–5 savaites. Pacientams, sergantiems kompensuota kepenų liga, šis ALT padidėjimas serume paprastai nėra susijęs su padidėjusia bilirubino koncentracija serume ar kepenų dekompensacija. Paūmėjus hepatitui, pacientams, sergantiems ciroze, gali būti didesnė kepenų dekompensacijos rizika, todėl gydymo metu juos reikės atidžiai stebėti.
Taip pat buvo pranešta apie ūminius hepatito paūmėjimus pacientams, kurie nutraukė gydymą hepatitu B. Po gydymo paūmėjimai paprastai yra susiję su padidėjusia HBV DNR, ir dauguma jų buvo savaime ribojami. Tačiau sunkūs paūmėjimai, įskaitant mirtį , buvo pastebėta.
Tarp entekaviru gydytų pacientų, kurie niekada negavo nukleozidų, paūmėjimai po gydymo pasireiškė vidutiniškai 23–24 savaites ir dažniausiai pasireiškė HBeAG neigiamiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Kepenų funkcija turi būti kartotinai stebima atliekant klinikinius ir laboratorinius tyrimus bent kas 6 mėnesius po gydymo hepatitu B. Jei reikia, gydymą hepatitu B galima atnaujinti.
Pacientai, sergantys dekompensuota ciroze: Pacientams, sergantiems dekompensuota ciroze, buvo pastebėtas didelis sunkių nepageidaujamų kepenų reiškinių dažnis, palyginti su pacientų, kurių kepenų funkcija išsaugota, procentine dalimi. Šis pastebėjimas pagrįstas "patirtimi, apsiribojančia 45 pacientais, kurių pradinis Child-Pugh rodiklis buvo ≥ 7. Gydymas entekaviru. Šiems pacientams gydymo metu ir, jei gydymas nutraukiamas, dar mažiausiai 6 mėnesius. Nuo pertraukos reikia reguliariai stebėti klinikinius, virusologinius ir serologinius parametrus, susijusius su hepatitu B, inkstų ir kepenų funkcija bei antivirusiniu atsaku. Pacientus, kuriems gydymo metu ar po jo pasireiškė kepenų nepakankamumo požymių, reikia tinkamai stebėti.
Pieno rūgšties acidozė ir sunki hepatomegalija su steatoze: vartojant nukleozidų analogus, buvo pranešta apie pieno rūgšties acidozę (nesant hipoksemijos), kartais mirtiną, dažniausiai susijusią su sunkia hepatomegalija ir kepenų steatoze. Kadangi entekaviras yra nukleozido analogas, šios rizikos atmesti negalima. Gydymas nukleozidų analogais nutraukus gydymą padidėjusiu aminotransferazės kiekiu, progresuojančia hepatomegalija ar nežinomos etiologijos metaboline / pieno rūgšties acidoze.
Gerybiniai virškinimo simptomai, tokie kaip pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas, gali rodyti pieno rūgšties acidozės išsivystymą. Sunkūs atvejai, kartais mirtini, buvo susiję su pankreatitu, kepenų nepakankamumu / riebaline kepenų liga, inkstų nepakankamumu ir padidėjusiu pieno rūgšties kiekiu serume. Pacientams (ypač nutukusioms), sergantiems hepatomegalija, hepatitu ar kitais žinomais kepenų ligų rizikos veiksniais, nukleozidų analogus reikia skirti atsargiai. Šie pacientai turi būti atidžiai stebimi.
Norėdami atskirti aminotransferazių padidėjimą dėl gydymo atsako nuo tų, kurie gali būti susiję su pieno rūgšties acidoze, gydytojai turėtų užtikrinti, kad ALT pokyčiai būtų susiję su kitų laboratorinių lėtinio hepatito B žymenų padidėjimu.
Atsparumas ir specialios atsargumo priemonės pacientams, atspariems lamivudinui: HBV polimerazės mutacijos, kurios dekoduoja atsparumo lamivudinui pakaitalus, vėliau gali sukelti antrinius pakeitimus, įskaitant tuos, kurie yra susiję su atsparumu entekavirui (ETVr). Nedidelei daliai pacientų, atsparių lamivudinui, ETVr mutacijos į likučius rtT184, rtS202 arba rtM250 buvo pacientams, kuriems yra atsparus lamivudinui HBV, yra didesnė rizika susirgti vėlesniu entekaviro atsparumu nei pacientams, kurie nėra atsparūs lamivudinui.Bendra tikimybė atsirasti entekavirui atsparių genotipų po 1, 2, 3, 4 ir 5 gydymo metų, atliekant lamivudino atsparius pacientams tyrimus, buvo atitinkamai 6%, 15%, 36%, 47%ir 51%. Lamivudinui atsparių pacientų populiacijoje reikia dažnai stebėti virusologinį atsaką ir atlikti atitinkamus atsparumo tyrimus. Pacientams, kuriems po 24 savaičių gydymo entekaviru viruso atsakas yra neoptimalus, reikia apsvarstyti gydymo koregavimą (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).
Kepenų transplantacija: duomenų apie entekaviro veiksmingumą ir saugumą kepenų transplantacijos gavėjams yra nedaug. Prieš gydant entekavirą ir jo metu kepenų funkciją persodinusiems pacientams, vartojantiems ciklosporino ar takrolimuzo, reikia atidžiai įvertinti inkstų funkciją (žr. 5.2 skyrių).
Bendra infekcija su hepatitu C arba D: nėra duomenų apie entekaviro veiksmingumą pacientams, kartu užsikrėtusiems hepatito C ar D virusais.
Žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) / HBV užsikrėtę pacientai, kurie kartu negauna antiretrovirusinio gydymo: entekaviras nebuvo įvertintas kartu užsikrėtusiems ŽIV / HBV pacientams, kurie tuo pačiu metu nebuvo veiksmingai gydomi ŽIV. Pastebėta atsparumo ŽIV atsiradimas, kai entekaviras buvo vartojamas lėtinei hepatito B infekcijai gydyti ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems nebuvo taikomas labai aktyvus antiretrovirusinis gydymas (HAART). (žr. 5.1 skyrių). Todėl gydymas entekaviru neturėtų būti naudojamas ŽIV / HBV infekuotiems pacientams, kurie nėra gydomi HAART. Entekaviras nebuvo tirtas ŽIV infekcijos gydymui ir nerekomenduojamas.
ŽIV / HBV infekuotiems pacientams, kurie kartu gydomi antiretrovirusiniais vaistais: entekaviras buvo tirtas su 68 ŽIV / HBV infekuotais suaugusiais žmonėmis, kurie vartojo lamivudino turinčio HAART (žr. 5.1 skyrių). Duomenų apie entekaviro veiksmingumą ŽIV infekuotiems pacientams, sergantiems HBeAg, nėra. Duomenų apie ŽIV infekuotus pacientus, kurių CD4 ląstelių skaičius (ląstelės / mm3) yra mažas, yra nedaug.
Bendra: pacientus reikia įspėti, kad entekaviro terapija nesumažina HBV perdavimo rizikos, todėl reikia ir toliau imtis tinkamų atsargumo priemonių.
Maltitolis: Baraclude geriamajame tirpale yra maltitolio. Pacientai, turintys retą paveldimą fruktozės netoleravimą, neturėtų vartoti šio vaisto. „Baraclude“ tabletėse nėra maltitolio ir jas gali vartoti pacientai, kurie netoleruoja fruktozės.
Parahidroksibenzoatai: Baraclude geriamajame tirpale yra konservantų metilo hidroksibenzoato ir propilo hidroksibenzoato, kurie gali sukelti alergines reakcijas (galbūt uždelstas).
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Kadangi entekaviras daugiausia pašalinamas per inkstus (žr. 5.2 skyrių), kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie silpnina inkstų funkciją arba konkuruoja su aktyvia kanalėlių sekrecija, abiejų vaistinių preparatų koncentracija serume gali padidėti. Išskyrus lamivudiną, adefoviro dipivoksilį ir tenofoviro dizoproksilio fumaratą, entekaviro vartojimo kartu su vaistiniais preparatais, kurie pašalinami per inkstus arba veikia inkstų funkciją, poveikis nebuvo įvertintas. Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl nepageidaujamo poveikio, kuris gali atsirasti vartojant entekaviro kartu su tokiais vaistiniais preparatais.
Farmakokinetinės sąveikos tarp entekaviro ir lamivudino, adefoviro ar tenofoviro nepastebėta.
Entekaviras nėra citochromo P450 (CYP450) fermentų substratas, induktorius ar inhibitorius (žr. 5.2 skyrių). Todėl mažai tikėtina, kad vartojant entekavirą atsiras vaistų sąveika, kurią sukelia CYP450.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis -
Tinkamų tyrimų, susijusių su entekaviro vartojimu nėščioms moterims, nėra. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad didelės dozės sukelia toksiškumą reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmonėms nežinomas. Baraclude nėštumo metu vartoti negalima, nebent tai yra absoliučiai būtina. Kadangi galimas pavojus vaisiaus vystymuisi nežinomas, vaisingo amžiaus moterys turėtų naudoti veiksmingą kontracepciją.
Duomenų apie entekaviro poveikį HBV perdavimui iš motinos į naujagimį nėra.
Todėl reikia imtis atitinkamų veiksmų, kad naujagimiai neužsikrėstų HBV.
Nežinoma, ar entekaviras išsiskiria į motinos pieną. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad entekaviro patenka į motinos pieną. Gydymo Baraclude metu žindyti nerekomenduojama.
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus -
Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Remiantis farmakodinaminiu entekaviro profiliu, poveikio šiai veiklai nesitikima. Galvos svaigimas, nuovargis ir mieguistumas yra dažnas nepageidaujamas poveikis, galintis sutrikdyti gebėjimą vairuoti transporto priemones ir valdyti mechanizmus.
04.8 Nepageidaujamas poveikis -
Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas keturiais klinikiniais tyrimais, kuriuose 1720 pacientų, sergančių lėtine hepatito B viruso infekcija, buvo gydomi 0,5 mg entekaviro per parą (n = 679), 1 mg entekaviro per parą (n = 183) arba lamivudinu (n = 858). ) iki 107 savaičių. Šių tyrimų metu entekaviro ir lamivudino saugumo charakteristikos, įskaitant laboratorinius sutrikimus, buvo panašios.
Dažniausios bet kokio sunkumo nepageidaujamos reakcijos, turinčios bent vieną galimą ryšį su entekaviru, buvo: galvos skausmas (9%), nuovargis (6%), galvos svaigimas (4%) ir pykinimas (3%).
Nepageidaujamos reakcijos, kurios bent jau gali būti susijusios su gydymu entekaviru, išvardytos pagal organų sistemų klases. Dažnis apibrėžiamas kaip labai dažnas (≥ 1/10); dažni (≥ 1/100,
Patirtis pacientams, kurie niekada nebuvo gydomi nukleozidais (teigiamas arba neigiamas HBeAg):
Saugumo profilis pagrįstas 0,5 mg entekaviro kartą per parą gydymu vidutiniškai 53 savaites.
Nervų sistemos sutrikimai: dažni: galvos skausmas, galvos svaigimas, mieguistumas
Virškinimo trakto sutrikimai: dažni: vėmimas, viduriavimas, pykinimas, dispepsija
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:
dažni: nuovargis
Psichikos sutrikimai: dažni: nemiga
Laboratoriniai anomalijos: 2% pacientų ALT padidėjo tiek> 10 kartų virš viršutinės normos ribos (VNR), tiek> 2 kartus daugiau nei pradinė, 5% pacientų ALT padidėjo> 3 kartus daugiau nei pradinė, ir 2x pradinio lygio, kai bendras bilirubinas buvo> 2 kartus didesnis už viršutinę normos ribą ir> 2x pradinis . Albumino amilazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę 2%, lipazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę 11% ir trombocitų
Gydymas ilgiau nei 48 savaites: tęsiant gydymą entekaviru vidutiniškai 96 savaites, naujų saugumo signalų nepastebėta. Patirtis gydant pacientus, atsparius lamivudinui:
Saugumo profilis pagrįstas 1 mg entekaviro vieną kartą per parą gydymu vidutiniškai 69 savaites.
Nervų sistemos sutrikimai: labai dažni: galvos skausmas
dažni: galvos svaigimas, mieguistumas
Virškinimo trakto sutrikimai: dažni: vėmimas, viduriavimas, pykinimas, dispepsija
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:
dažni: nuovargis
Psichikos sutrikimai: dažni: nemiga
Laboratoriniai anomalijos: 2% pacientų ALT padidėjo tiek> 10 kartų virš viršutinės normos ribos (VNR), tiek> 2 kartus daugiau nei pradinė, 4% pacientų ALT padidėjo> 3 kartus daugiau nei pradinė, ir 2 kartus daugiau nei pradinės vertės, kai bendras bilirubino kiekis> 2 kartų viršija viršutines normos ribas ir> 2 kartus viršija pradines vertes. Amilazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę reikšmę pasireiškė 2% pacientų, lipazės koncentracija> 3 kartus didesnė už pradinę 18%, o trombocitų
Gydymas ilgiau nei 48 savaites: tęsiant gydymą entekaviru vidutiniškai 96 savaites, naujų saugumo signalų nepastebėta.
Paūmėjimai gydymo metu: tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais, 2 % entekaviru gydytų pacientų ALT padidėjo> 10 kartų virš normos ribos ir> 2 kartus daugiau nei pradinė, palyginti su 4 % pacientų, gydytų lamivudinu. Tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, atsparūs lamivudinui, 2% entekaviru gydytų pacientų, palyginti su 11% lamivudinu gydytų pacientų, ALT padidėjo> 10 kartų virš normos ribos ir> 2 kartus daugiau nei pradinė.Tarp entekaviru gydytų pacientų ALT padidėjimas gydymo metu vidutiniškai padidėjo 4–5 savaites, paprastai išnyko tęsiant gydymą ir daugeliu atvejų buvo susijęs su sumažėjusia viruso apkrova. ≥ 2 log10 / ml, kuris buvo prieš arba sutapo padidėjęs ALT. Gydymo metu rekomenduojama periodiškai stebėti kepenų funkciją.
Paūmėjimai nutraukus gydymą. Buvo pranešta apie ūminį hepatito paūmėjimą pacientams, kurie nutraukė gydymą nuo hepatito B viruso, įskaitant gydymą entekaviru (žr. 4.4 skyrių). Nukleozidai, 6% entekaviru gydytų pacientų ir 10% lamivudinu gydytų pacientų ALT padidėjimas (> 10 kartų didesnis už viršutinę ribą ir> 2 kartus didesnis už pamatines vertes [minimalios vertės pradinėje vertėje arba matavimai „paskutinę vartojamą dozę“) stebint po gydymo. Tarp entekaviru gydytų pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydyti nukleozidais, vidutinis ALT padidėjimo laikas buvo 23–24 savaitės, o 86% (24/28) padidėjo ALT padidėjimas HBeAg neigiamiems pacientams. Tyrimai su lamivudinui atspariais pacientais, tik ribotas pacientų skaičius buvo stebimas, 11% entekaviru gydytų pacientų ir nė vienam iš lamivudinu gydytų pacientų ALT padidėjo stebint po gydymo.
Klinikinių tyrimų metu gydymas entekaviru buvo nutrauktas, jei pacientai pasiekė specifinį atsaką. Jei gydymas nutraukiamas, nepaisant atsako į gydymą, ALT koncentracijos padidėjimas po gydymo gali būti didesnis.
Patirtis su ŽIV infekuotais pacientais. Entekaviro saugumo profilis ribotam skaičiui ŽIV / HBV infekuotų pacientų, kuriems buvo taikomas gydymas HAART (labai aktyvus antiretrovirusinis gydymas), buvo panašus į pacientų, sergančių HBV, saugumo profilį (žr. 4.4 skyrių) Lytis / amžius: entekaviro saugumo charakteristikos akivaizdžiai nesiskyrė nuo lyties (≈ 25% moterų klinikinių tyrimų metu) ar amžiaus (≈ 5% vyresnių nei 65 metų pacientų).
Dekompensuota cirozė. Pacientams, sergantiems dekompensuota ciroze, buvo pastebėtas didesnis sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis, palyginti su pacientų, kurių kepenų funkcija išsaugota, procentine dalimi. Šis stebėjimas grindžiamas ribota patirtimi, susijusiai su 45 pacientais, kurių Child-Pugh rodikliai ≥ 7 gydymo entekaviru pradžioje.
Patirtis vaistui patekus į rinką. Be klinikinių tyrimų metu nustatytų nepageidaujamų reakcijų, vartojant entekavirą, gavus rinkodaros teisę, buvo pastebėtos šios nepageidaujamos reakcijos:
Imuninės sistemos sutrikimai: dažnis nežinomas: anafilaktoidinė reakcija
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: dažnis nežinomas: bėrimas, alopecija.
04.9 Perdozavimas -
Apie entekaviro perdozavimo atvejus pacientams pranešta nedaug. Sveikiems asmenims, kurie vartojo iki 20 mg per parą 14 dienų ir vienkartines iki 40 mg dozes, netikėtų nepageidaujamų reakcijų nebuvo.
Perdozavus, pacientas turi būti stebimas dėl toksiškumo požymių ir jam skiriamas tinkamas standartinis palaikomasis gydymas.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 "Farmakodinaminės savybės -
Farmakoterapinė grupė: nukleozidai ir atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai
ATC kodas: J05AF10
Veikimo mechanizmas: entekaviras, guanozino nukleozido analogas, aktyvus prieš HBV polimerazę, veiksmingai fosforilinamas į aktyvios trifosfato (TP) formą, kurios pusinės eliminacijos laikas ląstelėje yra 15 valandų. Konkuruoja su natūraliu substratu dezoksiguanozinu TP, funkciniu būdu jis slopina 3 viruso polimerazės aktyvumus: HBV polimerazės pradžią, neigiamos DNR grandinės atvirkštinę transkripciją, pradedant nuo pregemoninės pasiuntinio RNR, ir teigiamos HBV DNR grandinės sintezę. HBV DNR polimerazės entekaviro-TP Ki yra 0,0012 mcM. Entekaviras-TP yra silpnas ląstelių DNR polimerazės α, β ir δ inhibitorius, kurio Ki vertės yra nuo 18 iki 40 mcM. Be to, didelės entekaviro ekspozicijos nėra reikšmingas neigiamas poveikis γ polimerazėms arba mitochondrijų DNR sintezei HepG2 ląstelėse (Ki> 160 mcM).
Antivirusinis aktyvumas: entekaviras slopino HBV DNR sintezę (sumažėjo 50%, EC50), kai koncentracija buvo 0,004 μM žmogaus HepG2 ląstelėse, transfekuotose laukinio tipo HBV. Vidutinė entekaviro ir LVDr HBV (rtL 180M ir rtM204V) EC50 vertė buvo 0,026 μM (intervalas 0,010 - 0,059 μM) Rekombinantiniai virusai, turintys adefovirui atsparių pakaitų rtN236T arba rtA181V, išliko visiškai jautrūs entekavirui.
Analizuojant entekaviro slopinamąjį poveikį prieš laboratorinę grupę ir klinikinius ŽIV-1 izoliatus, atliktus naudojant skirtingas ląsteles ir metodus, buvo gautos EC50 vertės nuo 0,026 iki> 10 μM; mažiausios EC50 vertės buvo pastebėtos esant mažam Ląstelių kultūroje entekaviras pasirinko M184I pakaitalą esant mikromolinei koncentracijai, patvirtindamas didelės koncentracijos entekaviro slopinamąjį slėgį. ŽIV variantai, turintys M184V pakaitalą, sumažino jautrumą entekavirui (žr. 4.4 skyrių).
Atliekant HBV derinio tyrimą ląstelių kultūroje, abakaviras, didanozinas, lamivudinas, stavudinas, tenofoviras ar zidovudinas nebuvo entekaviro anti-HBV aktyvumo antagonistai didelėje koncentracijos dalyje. Atliekant antivirusinį ŽIV tyrimą, entekaviras, esant mikromolinei koncentracijai, nebuvo antagonistas prieš ŽIV aktyvumą ląstelių kultūroje iš šių šešių NRTI arba emtricitabino.
Atsparumas ląstelių kultūrai: palyginti su laukinio tipo HBV, LVDr virusai, turintys pakaitų rtM204V ir rtL180M atvirkštinėje transkriptazėje, jautrumą entekavirui sumažina 8 kartus. sumažina jautrumą entekavirui ląstelių kultūroje. Klinikiniuose izoliatuose (rtT184A, C, F, G, I, L, M arba S; rtS202 C, G arba I; ir (arba) rtM250I, L arba V) nustatyti pakeitimai sukėlė dar 16–741 kartus sumažėjęs jautrumas entekavirui, palyginti su laukinio tipo virusu. Vienkartiniai ETVr (atsparumo entekavirui) pakaitalai rtT184, rtS202 ir rtM250 daro tik nedidelį poveikį entekaviro jautrumui ir nebuvo pastebėti, nesant LVDr pakaitalų (atsparumas lamivudinui) daugiau nei 1000 pacientų mėginių. Atsparumą lemia sumažėjęs slopinamasis prisijungimas prie sutrikusios HBV ir atsparios HBV eilės rodo sumažėjusį replikacijos pajėgumą ląstelių kultūroje.
Klinikinė patirtis: nauda buvo parodyta remiantis histologiniais, virusologiniais, biocheminiais ir serologiniais atsakais po 48 gydymo savaičių aktyvių kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo 1633 suaugusieji, sergantys lėtine hepatito B infekcija, ir viruso replikacijos įrodymai.
Visuose tyrimuose histologinis pagerėjimas buvo apibrėžiamas kaip ≥ 2 taškų Knodell nekrouždegiminio indekso sumažėjimas nuo pradinio lygio, o Knodell fibrozės balas nepablogėjo.
Atsakymai pacientams, kurių Knodell fibrozės balas buvo 4 (cirozė), buvo panašūs į visus atsakymus į visus veiksmingumo rodiklius (visi pacientai sirgo kompensuota kepenų liga). histologiškai pagerėjo nukleozidų nevartojusių pacientų.
Nukleozidų nevartojusiems pacientams, kuriems HBeAg buvo teigiamas, pradinis ALT kiekis ≥ 2 x VNR ir pradinė HBV DNR ≤ 9,0 log 10 kopijų / ml buvo susiję su dideliu virusologinio atsako dažniu (48 savaitė HBV DNR
Patirtis pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais ir kuriems buvo kompensuota kepenų liga:
Toliau esančioje lentelėje pateikti 48 savaičių atsitiktinių imčių dvigubai aklų tyrimų, kuriuose buvo lyginamas entekaviras (ETV) ir lamivudinas (LVD) su HBeAg teigiamais ir HBeAg neigiamais pacientais, rezultatai:
* p-vertė, palyginti su lamivudinu
pacientams, kurių pradinė histologija yra vertinama (Knodell nekrozės uždegiminis balas ≥ 2)
b pagrindinis tikslas
c „Roche Cobas Amplicor“ PGR tyrimas (LLOQ = 300 kopijų / ml)
Patirtis gydant pacientus, atsparius lamivudinui:
Atliekant dvigubai aklą, atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo lamivudinui atsparūs HBeAg teigiami pacientai, 85% pacientų, kuriems pradinė LVDr mutacija, pacientai, vartoję lamivudiną tyrimo pradžioje, buvo pakeisti 1 mg entekaviro vieną kartą per parą be jokio praplovimo ar persidengimo laikotarpio (n = 141), arba toliau vartojant 100 mg lamivudino vieną kartą per parą (n = 145). 48 savaičių rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.
* p-vertė, palyginti su lamivudinu
pacientams, kurių pradinė histologija yra vertinama (Knodell nekrozės uždegiminis balas ≥ 2)
b pagrindinis tikslas
c „Roche Cobas Amplicor“ PGR tyrimas (LLOQ = 300 kopijų / ml)
Po 48 gydymo savaičių gauti rezultatai:
Gydymas buvo nutrauktas, kai 48 savaites arba antraisiais gydymo metais buvo įvykdyti specifinio atsako kriterijai. Atsakymo kriterijai buvo virusinis HBV (HBV DNR) slopinimas
Nukleozidų nevartoję pacientai:
HBeAg teigiamas (022 tyrimas): gydant entekaviru iki 96 savaičių (n = 354), bendras HBV DNR atsakas buvo 80%
Dozavimo pabaigoje tarp pacientų, kurie tęsė gydymą ilgiau nei 52 savaites (vidutiniškai 96 savaites), 81% 243 entekaviru gydytų pacientų ir 39% 164 lamivudinu gydytų pacientų turėjo HBV DNR.
HBeAg neigiamas (027 tyrimas). Gydymas entekaviru iki 96 savaičių (n = 325) lėmė, kad bendras HBV DNR atsakas buvo 94%
Pacientams, kurie reagavo į protokolą, atsako kriterijus buvo išlaikytas iki 24 savaičių stebėjimo po gydymo 75 % (83/111) tų, kurie reagavo į gydymą entekaviru, maždaug 73 % (68/93) kurie reagavo į gydymą lamivudinu 022 tyrime ir 46% (131/286) tų, kurie reagavo į entekavirą, palyginti su 31% (79/253) tų, kurie reagavo į gydymą lamivudinu 027 tyrime. Per 48 savaites nuo stebėjimo po baigus gydymą, nemaža dalis HBeAg neigiamų pacientų prarado atsaką.
Kepenų biopsijos rezultatai: 57 pacientai iš pagrindinių tyrimų, atliktų su nukleozidais anksčiau negydytais pacientais 022 (HBeAg teigiamas) ir 027 (HBeAg neigiamas), įtraukti į tyrimą apsiversti ilgalaikis, jie buvo vertinami pagal ilgalaikius kepenų histologinius rezultatus. Pagrindinių tyrimų metu entekaviro dozė buvo 0,5 mg per parą (vidutinė ekspozicija - 85 savaitės), o pagrindiniame - apsiversti 1 mg per parą (vidutinė ekspozicija - 177 savaitės), o iš pradžių tyrime dalyvavo 51 pacientas apsiversti jie taip pat vartojo lamivudino (trukmės mediana - 29 savaitės). Iš šių pacientų 55/57 (96%) histologinis pagerėjimas, kaip apibrėžta aukščiau (žr. Aukščiau), o 50/57 (88%) Ishako fibrozės balas sumažėjo ≥ 1 balu. Tarp pacientų, kurių pradinis Ishako fibrozės balas buvo ≥ 2, 25/43 (58%) sumažėjo ≥ 2 taškais. Visiems pacientams (10/10), sergantiems pradine fibroze ar pažengusia ciroze (Ishako fibrozės balas 4, 5 arba 6), sumažėjo ≥ 1 taškas (vidutinis sumažėjimas nuo pradinio lygio buvo 1, 5 balai). Ilgalaikės biopsijos metu visi pacientai turėjo HBV DNR
Atsparus lamivudinui:
HBeAg teigiamas (026 tyrimas): gydymas entekaviru iki 96 savaičių (n = 141) sukėlė 30% kaupiamąjį atsaką į HBV DNR
77 pacientams, kurie entekavirą tęsė ilgiau nei 52 savaites (vidutiniškai 96 savaites), 40% pacientų pasireiškė HBV DNR
Amžius / lytis:
Entekaviro veiksmingumas akivaizdžiai nesiskyrė, atsižvelgiant į lyties (25% moterų klinikinių tyrimų metu) ar amžiaus (5%> 65 metų pacientų) skirtumus.
Specialios populiacijos
ŽIV / HBV infekuoti pacientai, kartu gydomi HAART: 038 tyrime dalyvavo 67 HBeAg teigiami ir 1 HBeAg neigiami pacientai, kartu užsikrėtę ŽIV. Pacientams 24 savaites pasireiškė stabilus, kontroliuojamas ŽIV (ŽIV RNR placebas (n = 17)), po to dar 24 savaitės, kai visi pacientai buvo gydomi entekaviru. 24 savaites HBV viruso kiekis sumažėjo žymiai daugiau. Vartojant entekavirą (-3,65 palyginti su padidėjimu 0,11 log10 kopijų / ml). Pacientams, kuriems iš pradžių buvo paskirtas gydymas entekaviru, HBV DNR sumažėjimas per 48 savaites buvo -4,20 log10 kopijų / ml, ALT normalizavosi 37% pacientų, kuriems buvo ALT pakitimų pradžioje ir nė vienas nepasiekė HBeAg serokonversijos. ŽIV / HBV kartu užsikrėtę pacientai, kurie nevartoja HAART: entekaviras nebuvo įvertintas kartu užsikrėtusiems ŽIV / HBV pacientams, kurie tuo pačiu metu nebuvo veiksmingai gydomi ŽIV. Buvo pranešta apie ŽIV ir RNR sumažėjimą, kai ŽIV / HBV užsikrėtę pacientai vartojo entekaviro monoterapiją be HAART. Kai kuriais atvejais buvo pastebėta ŽIV varianto M184V atranka, kuri gali turėti įtakos pasirenkant HAART režimus, kuriuos pacientas gali vartoti ateityje. Todėl šio tipo populiacijoms entekaviro vartoti negalima, nes gali išsivystyti atsparumas ŽIV (žr. 4.4 skyrių).
Pacientai, sergantys nekompensuota kepenų liga: Atviras atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame lyginama 1,0 mg entekaviro vieną kartą per parą ir 10 mg adefoviro vieną kartą per parą pacientams, kuriems yra kepenų dekompensacija.
Klinikinis atsparumas. Pacientai, kurie klinikinių tyrimų metu buvo gydyti 0,5 mg entekaviro (anksčiau negydyto nukleozidų) arba 1,0 mg (atsparūs lamivudinui) ir 24 savaičių PGR matavę HBV DNR gydymo metu arba vėliau, buvo stebimi dėl atsparumo.
Iki 240 savaičių trukusių klinikinių tyrimų metu 3 iš entekaviru gydytų pacientų, iš kurių 2 taip pat patyrė virusologinį proveržį, buvo nustatyti genotipiniai ETVr pakeitimo rtT184, rtS202 arba rtM250 požymiai pacientams, anksčiau negydytiems nukleozidų (žr. LVDr pakaitalų buvimas (rtM204V ir rtL180M).
a Rezultatai atspindi 1 mg entekaviro dozės vartojimą 147 iš 149 pacientų trečiaisiais metais, visiems 4 ir 5 metų pacientams ir kombinuotą gydymą entekaviru-lamivudinu (po to-ilgalaikį gydymą entekaviru) vidutiniškai 20 savaičių 130 iš 149 pacientų trečiaisiais metais ir 1 savaitę 1 iš 121 paciento 4 metais.
b Įtraukiami pacientai, kuriems buvo atliktas bent vienas gydomas HBV DNR matavimas PGR 24 savaites arba iki 58 savaičių (1 metai), po 58 savaičių iki 102 savaičių (2 metai), po 102 savaičių iki 156 savaičių (3 metai) ), po 156 savaičių - 204 savaičių (4 metai) arba po 204 savaičių - 252 savaičių (5 metai).
c Pacientai, kuriems taip pat buvo pakeistas LVDr.
d ≥ 1 log10 padidėjimas virš mažiausio HBV DNR pagal PGR, patvirtintas atliekant tolesnius matavimus arba pasibaigus nustatytam laiko momentui.
ETVr pakaitalai (be LVDr rtM204V / I ± rtL180M pakeitimų) buvo pastebėti iš pradžių izoliatuose iš 10/187 (5%) lamivudinui atsparių pacientų, gydytų entekaviru ir stebimi dėl atsparumo, o tai rodo, kad ankstesnis gydymas lamivudinu gali pasirinkti šiuos atsparumo pakaitalus ir kad jie gali atsirasti nedažnai prieš gydymą entekaviru.
Per 240 savaičių 3 iš 10 pacientų patyrė virusologinį atsigavimą (≥1 log10 padidėjimas virš žemiausio lygio). Toliau esančioje lentelėje apibendrintas atsparumo entekavirui pasireiškimas, tiriant pacientus, gydytus lamivudinu neatspariais 240 savaičių.
a Rezultatai atspindi kombinuoto gydymo entekaviro ir lamivudino (po to ilgalaikio entekaviro) vartojimą vidutiniškai 13 savaičių 48 iš 80 pacientų 3 metų tyrimo metu, vidutiniškai 38 savaites 10 iš 52 pacientų. 4 metų ir 16 savaičių trukmės tyrimas 1 iš 33 pacientų 5 metų trukmės tyrimo metu.
b Įtraukiami pacientai, kuriems buvo atliktas bent vienas gydomas HBV DNR matavimas PGR per 24 savaites ar 58 savaites (po 1 metų), po 58 savaičių iki 102 savaičių (2 metai), po 102 savaičių iki 156 savaičių (3 metai), po 156 savaičių iki 204 savaičių (4 metai) arba po 204 savaičių iki 256 savaičių (5 metai).
c Pacientai, kuriems taip pat buvo pakeistas LVDr.
d ≥ 1 log10 padidėjimas virš mažiausio HBV DNR pagal PGR, patvirtintas atliekant tolesnius matavimus arba pasibaigus nustatytam laiko momentui.
ir atsparumo ETV atsiradimas kiekvienais metais; virusologinis atsigavimas per metus.
Tarp lamivudinui atsparių pacientų, sergančių HBV DNR
05.2 "Farmakokinetinės savybės -
Absorbcija: entekaviras greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje būna nuo 0,5 iki 1,5 valandos. Absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas. Remiantis pirminio vaisto išsiskyrimu su šlapimu, biologinis prieinamumas yra mažiausiai 70%. Kartotinai sušvirkštus 0,1–1 mg, Cmax ir AUC vertės proporcingai didėja. Pusiausvyrinė būsena pasiekiama praėjus 6–10 dienų po vartojimo vieną kartą per parą ir 2 kartus ilgesnio kaupimosi laiko. Pastovios būsenos Cmax ir Cmin yra 4,2 ir 0,3 ng / ml 0,5 mg dozės atveju ir 8,2 ir 0,5 ng / ml 1 mg dozės atveju. Tabletė ir geriamasis tirpalas buvo lygiaverčiai sveikiems asmenims; todėl abi vaistų formas galima pakeisti.
Vartojant 0,5 mg entekaviro su standartiniu riebiu maistu (945 kcal, 54,6 g riebalų) arba lengvu maistu (379 kcal, 8,2 g riebalų), absorbcija sulėtėjo minimaliai (1 - 1,5 valandos pilnu skrandžiu, palyginti su 0,75 val. tuščiu skrandžiu), Cmax sumažėjo 44–46% ir AUC sumažėjo 18–20%. Manoma, kad Cmax ir AUC mažinimas su maistu nėra kliniškai reikšmingas pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi nukleozidais, tačiau gali turėti įtakos lamivudinui atsparių pacientų veiksmingumui (žr. 4.2 skyrių).
Paskirstymas: apskaičiuotas entekaviro pasiskirstymo tūris viršija viso organizmo vandens kiekį Plazma jungiasi prie žmogaus serumo baltymų in vitro è 13%.
Metabolizmas: entekaviras nėra CPYP450 fermentų sistemos substratas, inhibitorius ar induktorius.Skyrus 14C-entekaviro, nepastebėta jokių oksidacinių ar acetilintų metabolitų ir nedidelio kiekio II fazės metabolitų, gliukuronido ir jo sulfato konjugatų.
Eliminacija: entekaviras daugiausia pašalinamas per inkstus, o šlapimas pašalina nepakitusį vaistą, kai pusiausvyros būsena yra maždaug 75% dozės. Inkstų klirensas nepriklauso nuo dozės ir svyruoja nuo 360 iki 471 ml / min., O tai rodo, kad entekaviras patenka į glomerulų filtraciją ir išsiskiria iš kanalėlių. Pasiekus didžiausią koncentraciją, entekaviro koncentracija plazmoje sumažėjo dvigubai, galutinis pusinės eliminacijos laikas-128–149 valandos. Pastebėtas vaisto kaupimosi indeksas yra 2 kartus, vartojant vaistą vieną kartą per parą, o tai rodo, kad veiksmingas pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 24 valandos.
Kepenų ligos: farmakokinetikos parametrai pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia kepenų liga, yra panašūs į pacientų, kurių kepenų funkcija normali.
Inkstų nepakankamumas: entekaviro klirensas mažėja mažėjant klirensui
kreatinino. Per 4 valandų hemodializės seansą 13% dozės buvo pašalinta ir 0,3% pašalinta su CAPD. Entekaviro farmakokinetikos duomenys, suvartoti po 1 mg dozės (pacientams, kuriems nėra lėtinės hepatito B infekcijos), pateikti žemiau esančioje lentelėje:
Kepenų transplantacija: entekaviro ekspozicija pacientams, sergantiems HBV, kuriems buvo atlikta kepenų transplantacija ir kuriems buvo skirta stabili ciklosporino A arba takrolimuzo dozė (n = 9), buvo 2 kartus didesnė už sveikų asmenų, kurių inkstų funkcija normali, ekspoziciją. L sutrikusi inkstų funkcija padidino entekaviro ekspoziciją šiems pacientams (žr. 4.4 skyrių).
Seksas: Moterų AUC dėl inkstų funkcijos ir svorio skirtumų buvo 14% didesnis nei vyrų, o pakoregavus kreatinino klirenso ir kūno svorio skirtumus, vyrų ir moterų ekspozicijos skirtumų nebuvo.
Vyresnio amžiaus piliečiai: Entekaviro farmakokinetikos poveikis amžiui buvo įvertintas lyginant 65–83 metų amžiaus (vidutinis moterų - 69 metų, vyrų - 74 metų) - senyvus asmenis su 20–40 metų amžiaus (vidutinis moterys 29 metai, vyrai 25). AUC buvo 29% didesnis vyresnio amžiaus žmonėms nei jauniems asmenims, daugiausia dėl inkstų funkcijos ir svorio skirtumų. Koreguojant kreatinino klirenso ir kūno svorio skirtumus, vyresnio amžiaus žmonių AUC buvo didesnis. 12,5% jaunų asmenų . Populiacijos farmakokinetikos analizė, apimanti 16–75 metų pacientus, neįrodė, kad amžius reikšmingai veikia entekaviro farmakokinetiką.
Lenktynės: populiacijos farmakokinetikos analizė neparodė, kad rasė reikšmingai paveiktų entekaviro farmakokinetiką, tačiau išvadas galima padaryti tik dėl Kaukazo ir Azijos grupių, nes buvo per mažai tiriamųjų iš kitų kategorijų.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys -
Kartotinių dozių toksikologinių tyrimų su šunimis metu buvo pastebėtas "grįžtamasis centrinės nervų sistemos perivaskulinis uždegimas. Tačiau šis uždegimas nebuvo nustatytas 9 ir 10 kartų didesnėmis dozėmis nei žmonėms (skiriant 0,5 ir 1 mg dozes). kartotinių dozių tyrimų su kitomis rūšimis nepasireiškė, įskaitant beždžiones, kurios vienerius metus buvo gydomos entekaviru kasdien ≥ 100 kartų didesnėmis dozėmis nei žmonėms.
Reprodukcinės toksikologijos tyrimuose, kuriuose gyvūnams buvo skiriama entekaviras 4 savaites, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas didelėmis dozėmis nepastebėtas. Atliekant kartotinių dozių toksikologinius tyrimus su graužikais ir šunimis, kurių dozės ≥ 26 kartus didesnės už žmonėms skiriamas, buvo pastebėti sėklidžių pokyčiai (sėklinė kanalėlių degeneracija). Vienerių metų beždžionių tyrimo metu sėklidžių pokyčių nepastebėta.
Nėščioms žiurkėms ir triušiams, vartojantiems entekaviro, faktinis toksiškumo embrionui ar toksinio poveikio patelėms lygis neatitiko dozių, ≥ 21 kartų viršijančių dozes žmonėms. Vartojant dideles dozes, žiurkėms pasireiškė toks poveikis: toksiškumas motinoms, toksiškumas embrionui ir vaisiui (rezorbcija), vaisiaus kūno svorio sumažėjimas, uodegos ir slankstelių apsigimimai, sumažėjęs kaulėjimas (slankstelių, krūtinėlių ir falangų) ir papildomas juosmens. slanksteliai. Vartojant dideles dozes, triušiams pasireiškė toks poveikis: toksinis poveikis embrionui ir vaisiui (rezorbcija), sumažėjęs kaulinio kaulinio audinio kaulėjimas, padaugėjęs 13-ojo šonkaulio atvejų. Nepageidaujamų reiškinių palikuonims nepastebėta. Atskirame tyrime, kuriame entekaviras buvo skiriamas 10 mg / kg doze nėščioms ir žindančioms žiurkių patelėms, buvo stebimas tiek entekaviro poveikis vaisiui, tiek entekaviro išsiskyrimas su pienu.
Genotoksiškumo nepastebėta nei atliekant Ameso mikrobų mutageniškumo testą, nei žinduolių ląstelių genų mutacijų testą, nei Sirijos žiurkėno embrioninių ląstelių transformacijos testą. Ir mikrobranduolių tyrimas, ir DNR taisymo tyrimas su žiurkėmis buvo neigiamas. Entekaviras buvo klastogeninis žmogaus limfocitų kultūrose, kai jo koncentracija buvo daug didesnė nei nustatyta klinikinėje aplinkoje.
Dvejus metus trukusių kancerogeniškumo tyrimų metu: pelių patinams padaugėjo plaučių navikų atvejų, kai dozės buvo ≥ 4 ir ≥ 2 kartus didesnės už žmonių dozes, atitinkamai 0,5 mg ir 1 mg. Prieš naviko vystymąsi plaučiuose padaugėjo pneumocitų, tačiau tai nebuvo pastebėta žiurkėms, šunims ar beždžionėms, o tai rodo, kad pagrindinis pelių plaučių vėžio vystymosi įvykis greičiausiai yra būdingas rūšiai.Ilgai vartojant buvo pastebėtas toks poveikis: padaugėjo kitų tipų navikų, įskaitant žiurkių patinų ir patelių smegenų gliomą, pelių patinų kepenų vėžį, pelių patelių gerybinius kraujagyslių navikus ir kepenų adenomas bei karcinomas. žiurkių patelėms. Tačiau jokio poveikio lygiams negalima tiksliai nustatyti. Šių stebėjimų žmonėms nuspėjamumas nežinomas.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA -
06.1 Pagalbinės medžiagos
Maltitolis (E965), natrio citratas, bevandenė citrinos rūgštis, metilhidroksibenzoatas (E218), propilhidroksibenzoatas (E216), kvapioji medžiaga (akacijos ir natūralūs skoniai), natrio hidroksidas, kad pH būtų maždaug 6, druskos rūgštis, kad pH būtų maždaug 6, išgrynintas vanduo.
06.2 Nesuderinamumas "-
Vaistinio preparato negalima maišyti su vandeniu, kitais tirpikliais ar kitais vaistiniais preparatais.
06.3 Galiojimo laikas "-
2 metai
Atidarius, tirpalą galima naudoti iki ant buteliuko nurodytos tinkamumo datos.
06.4 Specialios laikymo sąlygos -
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys -
210 ml geriamojo tirpalo DTPE buteliukuose su vaikų neatidaromu uždoriu (polipropilenas). Kiekvienoje pakuotėje yra matavimo šaukštas (polipropilenas) su milimetro žymėmis nuo 1 iki 10 ml.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos -
Jokių specialių nurodymų.
Nepanaudotą vaistą ir jo atliekas reikia sunaikinti laikantis vietinių taisyklių.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
„Uxbridge“ verslo parkas
Sandersono kelias
Uxbridge UB8 1DH
JK
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS -
EU/1/06/343/005
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
2006 m. Birželio 26 d
-cos-come-si-svolge.jpg)
