Veikliosios medžiagos: rituksimabas
MabThera 1400 mg injekcinis tirpalas po oda
Galimi Mabthera pakuotės lapelių dydžiai:- MabThera 100 mg koncentratas infuziniam tirpalui
- MabThera 500 mg koncentratas infuziniam tirpalui
- MabThera 1400 mg injekcinis tirpalas po oda
Indikacijos Kodėl vartojamas Mabthera? Kam tai?
Kas yra MabThera?
MabThera sudėtyje yra veikliosios medžiagos rituksimabo - baltymo, vadinamo „monokloniniu antikūnu“. Rituksimabas jungiasi prie baltųjų kraujo kūnelių, vadinamų „B limfocitais“, paviršiaus. Kai rituksimabas prisijungia prie šių ląstelių paviršiaus, jos miršta.
MabThera tiekiamas kaip vaistas, vartojamas lašeliniu būdu (MabThera 100 mg arba MabThera 500 mg, koncentratas infuziniam tirpalui) ir kaip vaistas, kurį reikia švirkšti po oda (MabThera 1400 mg, injekcinis tirpalas po oda).
Kam vartojamas MabThera?
MabThera vartojamas suaugusiųjų ne Hodžkino limfomai gydyti,
- limfoidinio audinio (kuris yra imuninės sistemos dalis) liga, pažeidžianti baltųjų kraujo kūnelių, vadinamų B limfocitais, tipą.
MabThera galima vartoti atskirai arba kartu su kitais vaistais („chemoterapija“).
Gydymo pradžioje Jums visada bus lašinama MabThera (infuzija į veną).
Tada jums bus suleista MabThera injekcija po oda. Gydytojas nuspręs, kada pradėti MabThera injekcijas.
Pasibaigus pradiniam gydymui, pacientams, kurių gydymas pasirodė esąs veiksmingas, MabThera gali būti naudojamas kaip palaikomasis gydymas 2 metus.
Kontraindikacijos Kada Mabthera vartoti negalima
MabThera vartoti negalima:
- jeigu yra alergija rituksimabui, kitiems baltymams, panašiems į rituksimabą, arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
- jeigu yra alergija hialuronidazei (fermentui, padedančiam padidinti suleistos veikliosios medžiagos absorbciją),
- jeigu sergate „nuolatine rimta aktyvia infekcija,
- jei turite silpną imuninę sistemą.
Nevartokite MabThera, jei jis patenka į bet kurį iš aukščiau išvardytų atvejų. Jei abejojate, prieš skirdami MabThera, pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoju.
Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Mabthera
Pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoja, prieš pradėdami vartoti MabThera:
- jei manote, kad sergate hepatitu arba sirgote juo anksčiau, nes kai kuriais atvejais MabThera gali sukelti hepatito B pakartotinį aktyvavimą, o tai labai retais atvejais gali būti mirtina. Pacientai, anksčiau sirgę hepatitu B, bus atidžiai ištirti kreipkitės į gydytoją dėl šios infekcijos požymių;
- jeigu kada nors sirgote širdies liga (pvz., krūtinės angina, širdies plakimu ar širdies nepakankamumu) arba turėjote kvėpavimo sutrikimų.
Jei kuris nors iš šių punktų tinka Jums arba jei nesate tikri, prieš skirdami MabThera, pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoja. Gydytojui gali tekti skirti ypatingą dėmesį vartojant MabThera.
Vaikai ir paaugliai
Jei jūs ar jūsų vaikas yra jaunesni nei 18 metų, prieš skirdami šį vaistą pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoja, nes nėra daug informacijos apie MabThera vartojimą vaikams ir paaugliams.
Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali pakeisti Mabthera poveikį
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto ir vaistažoles, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojai, nes MabThera gali paveikti kitų vaistų poveikį, nes jie gali sutrikdyti MabThera veikimą.
Visų pirma pasakykite gydytojui:
- jeigu vartojate vaistus nuo aukšto kraujospūdžio. Jūsų gali būti paprašyta nutraukti jo vartojimą likus 12 valandų iki MabThera vartojimo, nes kai kuriems žmonėms vartojant šį vaistą sumažėja kraujospūdis;
- jeigu kada nors vartojote imuninę sistemą veikiančių vaistų, pvz., chemoterapiją ar imunosupresinius vaistus.
Jei kuris nors iš šių punktų tinka Jums arba jei abejojate, prieš skirdami MabThera pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoju.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Jeigu esate nėščia, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, pasakykite gydytojui arba slaugytojai. Taip yra todėl, kad MabThera gali prasiskverbti pro placentą ir paveikti kūdikį. ir per 12 mėnesių po paskutinio gydymo MabThera turėsite naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Gydymo MabThera metu ir 12 mėnesių po paskutinio gydymo MabThera žindyti negalima, nes MabThera gali patekti į motinos pieną.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Nežinoma, ar MabThera paveiks jūsų gebėjimą vairuoti ar valdyti įrankius ar mechanizmus.
Dozavimas ir vartojimo metodas Kaip vartoti Mabthera: Dozavimas
Kaip jis skiriamas
MabThera Jums skirs gydytojas arba slaugytoja, turinti patirties gydant šį vaistą. Jie atidžiai jus stebės, kol Jums bus skiriamas vaistas, jei pasireikštų šalutinis poveikis.
Gydymo pradžioje Jums visada bus lašinama MabThera (infuzija į veną).
Tada jums bus suleista MabThera injekcija po oda. (Injekcija po oda), trunkanti maždaug 5 minutes.
Gydytojas nuspręs, kada pradėti MabThera injekcijas.
Injekcija po oda atliekama skrandžio srityje, o ne kitose kūno vietose, vengiant vietų, kuriose oda parausta, yra sumušta, švelni ar kieta, arba kur yra apgamų ar randų.
Vaistai, vartojami prieš kiekvieną MabThera vartojimą
Prieš Jums skiriant MabThera, Jums bus paskirti kiti vaistai (premedikacija), siekiant išvengti galimo šalutinio poveikio arba jį sumažinti. Kaip dažnai ir kaip dažnai gydysitės
- MabThera Jums bus skiriama tą pačią dieną kaip ir chemoterapija. Paprastai tai atliekama kas 3 savaites iki 8 kartų.
- Jei gerai reaguojate į gydymą, dvejus metus MabThera gali būti skiriamas kaip palaikomasis gydymas kas 2–3 mėnesius. Gydytojas gali tai pakeisti, atsižvelgdamas į jūsų atsaką į vaistą.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.
Šalutinis poveikis Koks yra Mabthera šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Dauguma šalutinių poveikių yra lengvi arba vidutinio sunkumo, tačiau kai kuriais atvejais jie gali būti sunkūs ir juos reikia gydyti. Retai kai kurios iš šių reakcijų buvo mirtinos.
Reakcijos vaisto injekcijos vietoje
Daugelis pacientų patiria vietinį šalutinį poveikį MabThera injekcijos vietoje. Tai apima: skausmą, patinimą, kraujosruvas, kraujavimą, odos paraudimą, niežėjimą ir bėrimą.
Jei šios reakcijos yra sunkios, gydytojas gali nuspręsti nutraukti gydymą MabThera.
Infekcijos
Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei turite kokių nors infekcijos simptomų, įskaitant:
- karščiavimas, kosulys, gerklės skausmas, deginimas šlapinantis, silpnumas ar bloga savijauta;
- atminties praradimas, susilpnėjęs mąstymas, pasivaikščiojimas ar regėjimo praradimas. Tai gali būti dėl labai retos ir sunkios smegenų infekcijos, kuri pasirodė mirtina (progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija arba PML).
Gydymo MabThera metu jums gali lengviau atsirasti infekcijų. Dažnai tai būna peršalimas, tačiau pasitaikė plaučių uždegimo ar šlapimo takų infekcijų atvejų. Šios infekcijos išvardytos skiltyje „Kitas šalutinis poveikis“.
Kitas šalutinis poveikis yra:
Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- bakterinės ar virusinės infekcijos, bronchitas
- mažas baltųjų kraujo kūnelių skaičius, su karščiavimu arba be jo, arba trombocitų skaičius
- negalavimas (pykinimas)
- galvos odos nuplikimas, šaltkrėtis, galvos skausmas
- sumažėjusi imuninė gynyba - dėl mažesnio antikūnų, vadinamų „imunoglobulinais“ (IgG), kiekio, kuris padeda organizmui apsisaugoti nuo infekcijos.
Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- kraujo infekcijos (sepsis), pneumonija, juostinė pūslelinė, peršalimas, bronchų infekcijos, grybelinės infekcijos, nežinomos kilmės infekcijos, sinusų uždegimas, hepatitas B
- mažas raudonųjų kraujo kūnelių (anemija) ir visų kraujo ląstelių skaičius
- alerginės reakcijos (padidėjęs jautrumas)
- didelis cukraus kiekis kraujyje, svorio netekimas, veido ir kūno patinimas, padidėjęs LDH fermento kiekis kraujyje, mažas kalcio kiekis kraujyje
- nenormalūs odos pojūčiai, tokie kaip tirpimas, dilgčiojimas, perštėjimas, deginimo pojūtis, ištemptos odos jausmas, sumažėjęs lytėjimo pojūtis
- neramumo jausmas, sunku užmigti
- veido ir kitų odos sričių paraudimas dėl kraujagyslių išsiplėtimo
- galvos svaigimas, nerimas
- padidėjusi ašarų gamyba, ašarų latako problemos, akies uždegimas (konjunktyvitas)
- skambėjimas ausyse, skausmas ausyse
- širdies sutrikimai, tokie kaip širdies priepuolis, greitas ar nereguliarus širdies plakimas
- aukštas ar žemas kraujospūdis (kraujospūdžio sumažėjimas, ypač atsistojus)
- kvėpavimo takų raumenų įtempimas, sukeliantis švokštimą (bronchų spazmą), uždegimą, plaučių, gerklės ar sinusų sudirginimą, švokštimą, sloga
- vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, gerklės ir burnos sudirginimas ar išopėjimas, pasunkėjęs rijimas, vidurių užkietėjimas, nevirškinimas
- apsunkintas maisto vartojimas, nepakankamas maisto vartojimas, dėl kurio sumažėja svoris
- dilgėlinė, padidėjęs prakaitavimas, naktinis prakaitavimas
- raumenų problemos, tokios kaip raumenų sustingimas, raumenų ar sąnarių skausmas, nugaros ir kaklo skausmas
- naviko skausmas
- bendras nuovargio ir negalavimo jausmas, drebulys, gripo požymiai
- daugelio organų nepakankamumas.
Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių):
- kraujo krešėjimo problemos, sumažėjusi raudonųjų kraujo kūnelių gamyba ir padidėjęs raudonųjų kraujo kūnelių sunaikinimas (aplastinė hemolizinė anemija), limfmazgių patinimas ar padidėjimas
- bloga nuotaika ir susidomėjimo ar malonumo praradimas įprasta veikla, nervingumas
- skonio pojūčio problemos, pvz., skonio pokyčiai
- širdies sutrikimai, tokie kaip sumažėjęs širdies susitraukimų dažnis ar krūtinės skausmas (krūtinės angina)
- astma, nepakankamas deguonies tiekimas kūno organams
- pilvo pūtimas.
Labai retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 000 žmonių):
- laikinas tam tikrų tipų antikūnų (vadinamų imunoglobulinais - IgM) padidėjimas kraujyje, cheminiai pokyčiai kraujyje dėl negyvų vėžio ląstelių suskaidymo
- rankų ir kojų nervų pažeidimas, veido paralyžius
- širdies nepakankamumas
- kraujagyslių uždegimas, įskaitant tuos, kurie sukelia odos simptomus
- kvėpavimo takų sutrikimas
- virškinimo trakto sienelės pažeidimas (perforacija)
- sunkios odos problemos su pūslėmis, kurios gali būti mirtinos
- inkstų nepakankamumas.
- stiprus regėjimo praradimas (kaukolės nervo pažeidimo požymis).
Dažnis nežinomas (šių šalutinių poveikių dažnis nežinomas):
- uždelstas baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas
- trombocitų skaičiaus sumažėjimas iškart po infuzijos - yra grįžtamas, tačiau retais atvejais gali būti mirtinas
- klausos praradimas, kitų jutimų praradimas.
MabThera taip pat gali sukelti gydytojo paskirtų laboratorinių tyrimų rezultatų skirtumus.
Jei MabThera vartojate kartu su kitais vaistais, kai kurie šalutiniai poveikiai gali atsirasti dėl kitų vaistų.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. suteikti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti šaldytuve (2 ° C - 8 ° C). Negalima užšaldyti.
Talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje, kad ji būtų apsaugota nuo šviesos. Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
MabThera 1400 mg sudėtis, injekcinis tirpalas po oda
- Veiklioji medžiaga yra rituksimabas. Kiekviename buteliuke yra 1400 mg / 11,7 ml rituksimabo. Kiekviename ml yra 120 mg rituksimabo.
- Pagalbinės medžiagos yra rekombinantinė žmogaus hialuronidazė (rHuPH20), L-histidinas, L-histidino hidrochlorido monohidratas, α, α-trehalozės dihidratas, L-metioninas, polisorbatas 80, injekcinis vanduo.
MabThera 1400 mg injekcinio tirpalo išvaizda ir kiekis pakuotėje
MabThera yra paruoštas naudojimui, skaidrus arba opalescuojantis, bespalvis ar gelsvas skystis, tiekiamas kaip poodinis injekcinis tirpalas skaidraus stiklo buteliuke su butilo gumos kamšteliu ir aliuminio dangteliu bei rožiniu plastikiniu disku. .
Kiekviename buteliuke yra 1400 mg / 11,7 ml rituksimabo. Kiekvienoje pakuotėje yra vienas buteliukas.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
MABTHERA 1400 MG TIRPALAS POVEIKIAMS Švirkšti
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekviename ml yra 120 mg rituksimabo.
Kiekviename buteliuke yra 1400 mg / 11,7 ml rituksimabo.
Rituksimabas yra chimerinis pelės / žmogaus monokloninis antikūnas, gautas genų inžinerijos metodais, kurį sudaro „glikozilintas imunoglobulinas su pastoviomis žmogaus kilmės IgG1 sritimis ir kintamosios lengvosios ir sunkiosios pelių grandinės sekomis. L“ antikūnas yra gaminamas naudojant žinduolių ląstelių suspensijos kultūrą (kininio žiurkėno kiaušidę) ir išgryninamas naudojant afininę chromatografiją ir jonų mainus, įskaitant specifines virusų inaktyvacijos ir pašalinimo procedūras.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Injekcinis tirpalas.
Skaidrus arba opalescuojantis, bespalvis ar gelsvas skystis.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
MabThera poodinė vaisto forma skirta suaugusiesiems ne Hodžkino limfomos (NHL) gydymas:
MabThera skirtas gydyti anksčiau negydytus pacientus, sergančius III-IV stadijos folikuline limfoma, kartu su chemoterapija.
Palaikomoji MabThera terapija skirta gydyti folikuline limfoma sergantiems pacientams, reaguojantiems į indukcinį gydymą.
MabThera skirtas pacientams, sergantiems CD20 teigiama difuzine didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma, gydyti kartu su CHOP chemoterapija (ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu, prednizolonu).
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
MabThera turi būti vartojamas atidžiai prižiūrint patyrusiam sveikatos priežiūros specialistui ir tokioje aplinkoje, kurioje yra lengvai prieinama gaivinimo įranga (žr. 4.4 skyrių).
Prieš kiekvieną MabThera vartojimą visada reikia skirti premedikaciją karščiavimą mažinančiu vaistu ir antihistamininiu preparatu, pavyzdžiui, paracetamoliu ir difenhidraminu.
Jei MabThera neskiriama kartu su chemoterapija, kurios sudėtyje yra gliukokortikoidų, gydoma ne Hodžkino limfoma, reikia apsvarstyti išankstinį gydymą gliukokortikoidais.
Dozavimas
Rekomenduojama MabThera poodinio preparato dozė suaugusiems pacientams gydyti yra 1400 mg, švirkščiama į poodį fiksuota doze, neatsižvelgiant į paciento kūno plotą.
Prieš pradedant poodines MabThera injekcijas, visiems pacientams visada reikia sušvirkšti visą MabThera dozę į veną, naudojant MabThera preparatą į veną (žr. 4.4 skyrių).
Jei prieš pereinant prie kitos kompozicijos pacientai negali būti gydomi visa MabThera doze intravenine infuzija, vėlesnius gydymo kursus su MabThera preparatu reikia tęsti tol, kol jiems bus sėkmingai suleista visa intraveninė dozė.
Todėl į poodinę MabThera kompoziciją galima pereiti tik per antrąjį ar vėlesnius gydymo ciklus.
Svarbu patikrinti vaisto etiketėse esančią informaciją, kad įsitikintumėte, jog pacientui pagal paskirtį suleidžiama teisinga (intraveninė arba poodinė) formulė.
MabThera poodinė vaisto forma nėra skirta vartoti į veną ir turi būti švirkščiama tik po oda.
Folikulinė ne Hodžkino limfoma
Asociacijos terapija
Rekomenduojama MabThera dozė kartu su chemoterapija, skirta indukciniam gydymui anksčiau negydytiems ar recidyvavusiems / refrakteriniams pacientams, sergantiems folikuline limfoma, yra tokia: pirmasis kursas su 375 mg / m2 kūno paviršiaus MabThera preparatu į veną, po to sekantys kursai su švirkščiama po oda MabThera skiriant fiksuotą 1400 mg dozę vienam ciklui iki 8 ciklų.
MabThera turi būti vartojamas kiekvieno chemoterapijos ciklo 1 dieną, jei reikia, po chemoterapijos gliukokortikoidinio komponento.
Palaikomoji terapija
• Anksčiau negydyta folikulinė limfoma
Rekomenduojama MabThera poodinės kompozicijos dozė, naudojama kaip palaikomasis gydymas anksčiau negydytiems pacientams, sergantiems folikuline limfoma, kurie reagavo į indukcinį gydymą, yra tokia:
1400 mg kartą per 2 mėnesius (pradedant 2 mėnesius po paskutinės indukcinės terapijos dozės) iki ligos progresavimo arba iki dvejų metų.
• Recidyvuojanti / refrakterinė folikulinė limfoma
Rekomenduojama MabThera poodinės kompozicijos dozė, naudojama kaip palaikomasis gydymas pacientams, kuriems yra recidyvuojanti / refrakterinė folikulinė limfoma ir kurie reagavo į indukcinį gydymą, yra tokia:
1400 mg kartą per 3 mėnesius (pradedant 3 mėnesius po paskutinės indukcinės terapijos dozės) iki ligos progresavimo arba iki dvejų metų.
Difuzinė didelė B ląstelių ne Hodžkino limfoma
MabThera turi būti vartojamas kartu su chemoterapija CHOP. Rekomenduojama dozė yra tokia: pirmasis ciklas, 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto MabThera į veną, po to sekantys kursai su MabThera poodine kompozicija, švirkščiama fiksuota 1400 mg doze per ciklą. Iš viso: 8 ciklai.
MabThera skiriamas kiekvieno chemoterapijos ciklo 1 dieną po CHOP chemoterapijos gliukokortikoidinio komponento infuzijos į veną.
MabThera saugumas ir veiksmingumas nebuvo nustatytas kartu su kitomis chemoterapijomis sergant difuzine didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma.
Dozės koregavimas gydymo metu
Nerekomenduojama mažinti MabThera dozės. Kai MabThera skiriamas kartu su chemoterapija, chemoterapiniams vaistiniams preparatams reikia mažinti standartines dozes (žr. 4.8 skyrių).
Specialios populiacijos
Vaikų populiacija
MabThera saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams nenustatytas. Duomenų nėra.
Vyresnio amžiaus piliečiai
Senyviems pacientams (> 65 metų) dozės koreguoti nereikia.
Vartojimo metodas
Injekcijos po oda:
MabThera preparatą po oda galima švirkšti tik po oda maždaug per 5 minutes. Įšvirkščiama injekcinė adata turi būti pritvirtinta prie švirkšto tik prieš pat vartojimą, kad būtų išvengta galimo adatos užsikimšimo.
MabThera poodinę kompoziciją reikia švirkšti po oda į pilvo sieną, visada vengiant vietų, kuriose oda parausta, sumušama, skauda ar sukietėja arba yra apgamų ar randų.
Kadangi nėra duomenų apie jų vartojimą kitose kūno vietose, injekcijos turi būti atliekamos tik pilvo sienoje.
Gydant MabThera poodine kompozicija, kitus vaistus geriausia leisti po oda kitose vietose.
Jei injekcija nutraukiama, ją galima tęsti toje pačioje vietoje arba, jei reikia, naudoti kitą vietą.
Vartojimas į veną:
Informacijos apie dozavimo nurodymus ir vartojimo būdą rasite MabThera 100 mg ir 500 mg koncentrato infuziniam tirpalui preparato charakteristikų santraukoje.
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba pelių baltymams, hialuronidazei arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
Aktyvios, sunkios infekcijos (žr. 4.4 skyrių).
Pacientai, kurių būklė yra labai susilpnėjusi.
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Siekiant pagerinti biologinių vaistinių preparatų atsekamumą, vartojamo vaisto prekinis pavadinimas turi būti aiškiai įrašytas (arba deklaruotas) paciento medicininėje kortelėje.
4.4 skyriuje pateikta informacija yra susijusi su MabThera poodinės formos vartojimu patvirtintoje indikacijoje Ne Hodžkino limfomos gydymas. Informacijos apie kitas indikacijas ieškokite MabThera intraveninės formos preparato charakteristikų santraukoje.
Pacientams, sergantiems III-IV stadijos folikuline limfoma, kuriems chemoterapija yra atspari arba kuriems po chemoterapijos atsinaujina antrasis ar vėlesnis laikotarpis, nerekomenduojama vartoti vien poodinės MabThera kompozicijos, nes nenustatyta, ar saugu vartoti vaistą kartą per savaitę.
Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija
MabThera vartojimas gali būti susijęs su padidėjusia progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PML) rizika. Pacientus reikia reguliariai stebėti, ar neatsiranda naujų ar blogėjančių neurologinių simptomų ar požymių, galinčių reikšti PML. Įtarus. PML, reikia toliau vartoti dozę Gydytojas turi įvertinti pacientą, kad nustatytų, ar simptomai rodo neurologinę disfunkciją, ir jei taip, ar šie simptomai gali reikšti PML. Jei reikia, būtina neurologo konsultacija.
Jei abejojate, reikia apsvarstyti tolesnį vertinimą, įskaitant MRT, pageidautina su kontrastu, smegenų skysčio (CSF) tyrimą JC viruso DNR aptikimui ir pakartotinius neurologinius įvertinimus.
Gydytojai turėtų būti ypač atsargūs dėl simptomų, rodančių PML, kurių pacientas gali nepastebėti (pavyzdžiui, pažinimo, neurologinių ar psichikos simptomų). Pacientui taip pat reikia patarti informuoti savo partnerį ar globėją apie gydymą, nes jis gali pastebėti simptomus, apie kuriuos pacientas nežino.
Jei pacientui išsivysto PML, MabThera vartojimą reikia visam laikui nutraukti.
Atkūrus imuninę sistemą pacientams, kurių imuninė sistema susilpnėjusi, serga PML, pastebimas stabilizavimasis arba pagerėjimas. Nežinoma, ar ankstyvas PML nustatymas ir gydymo MabThera nutraukimas lems panašų stabilizavimąsi ar pagerėjimą.
Reakcijos, susijusios su vartojimu / infuzija
MabThera yra susijusi su infuzijos / vartojimo reakcijomis, kurios gali būti susijusios su citokinų ir (arba) kitų cheminių mediatorių išsiskyrimu.Citokinų išsiskyrimo sindromas gali būti kliniškai nesiskiriantis nuo ūmių padidėjusio jautrumo reakcijų.
Šis reakcijų rinkinys, įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, naviko lizės sindromą ir anafilaksines / padidėjusio jautrumo reakcijas, aprašytas žemiau. Šios reakcijos nėra konkrečiai susijusios su MabThera vartojimo būdu ir gali būti pastebėtos vartojant abi vaisto formas.
Pranešta apie sunkias infuzines reakcijas, kurios baigėsi mirtimi, kai vaistą patekus į rinką buvo vartojama intraveninė MabThera formulė, o laikas iki pasireiškimo svyravo nuo 30 minučių iki 2 valandų po pirmosios MabThera IV infuzijos. Šioms reakcijoms būdingi plaučių reiškiniai ir kai kuriais atvejais buvo greitas naviko lizė ir naviko lizės sindromo simptomai, taip pat karščiavimas, šaltkrėtis, drebulys, hipotenzija, dilgėlinė, angioneurozinė edema ir kiti simptomai (žr. 4.8 skyrių).
Sunkiam citokinų išsiskyrimo sindromui būdingas sunkus dusulys, dažnai lydimas bronchų spazmų ir hipoksijos, taip pat karščiavimas, šaltkrėtis, drebulys, dilgėlinė ir angioedema. Šis sindromas gali būti susijęs su kai kuriomis naviko lizės sindromo ypatybėmis, tokiomis kaip hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, ūminis inkstų nepakankamumas, padidėjusi laktato dehidrogenazės (LDH) koncentracija ir gali būti susijęs su ūminiu kvėpavimo nepakankamumu ir mirtimi. Ūminį kvėpavimo nepakankamumą gali lydėti tokie reiškiniai kaip plaučių intersticinė infiltracija ar plaučių edema, matoma krūtinės ląstos rentgenogramoje.Sindromas dažnai pasireiškia per vieną ar dvi valandas nuo pirmosios infuzijos pradžios. Pacientams, kuriems yra buvęs plaučių nepakankamumas arba plaučių naviko infiltracija, gali padidėti nepageidaujamų pasekmių rizika, todėl juos reikia gydyti atsargiau. Pacientams, kuriems pasireiškia sunkus citokinų išsiskyrimo sindromas, infuziją reikia nedelsiant nutraukti (žr. 4.2 skyrių) ir skirti agresyvų simptominį gydymą. Kadangi pradinis klinikinių simptomų pagerėjimas gali pablogėti, šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti, kol jie išnyks arba neįtrauks. tolesnis pacientų gydymas, visiškai išnykus simptomams ir požymiams, retai sukeldavo sunkų citokinų išsiskyrimo sindromą.
Pacientus, kuriems yra didelė naviko našta arba daug (≥ 25 x 109 / L) cirkuliuojančių neoplastinių ląstelių, kuriems gali būti padidėjusi ypač sunkaus citokinų išsiskyrimo sindromo rizika, reikia gydyti labai atsargiai. Šiuos pacientus reikia labai atidžiai stebėti visos pirmosios infuzijos metu. Šiems pacientams pirmą kartą infuzuojant reikia apsvarstyti galimybę naudoti sumažintą infuzijos greitį arba padalyti dozę per dvi dienas pirmojo ciklo ir kiekvieno kito ciklo metu, jei limfocitų skaičius vis dar yra> 25 x 109 / l.
Buvo pranešta apie anafilaksines ir kitas padidėjusio jautrumo reakcijas pacientams, suleidusiems į veną baltymų. Skirtingai nuo citokinų išsiskyrimo sindromo, tikros padidėjusio jautrumo reakcijos paprastai atsiranda per kelias minutes nuo infuzijos pradžios. Jei vartojant MabThera atsiranda alerginė reakcija, vaistai padidėjusio jautrumo reakcijoms gydyti, pvz. epinefrinas (adrenalinas), antihistamininiai vaistai ir gliukokortikoidai turi būti prieinami nedelsiant. Klinikinės anafilaksijos apraiškos gali būti panašios į klinikines citokinų išsiskyrimo sindromo apraiškas (aprašytas aukščiau). Reakcijos, susijusios su padidėjusiu jautrumu, buvo praneštos rečiau nei tos, kurios buvo susijusios su citokinų išsiskyrimu.
Papildomos reakcijos, apie kurias pranešta kai kuriais atvejais, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių edema ir ūminė grįžtamoji trombocitopenija.
Vartojant MabThera, gali pasireikšti hipotenzija, todėl reikia apsvarstyti galimybę nutraukti antihipertenzinių vaistų vartojimą likus 12 valandų iki MabThera infuzijos.
Nepageidaujamos reakcijos į bet kokio tipo infuziją (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, kartu su hipotenzija ir bronchų spazmu 10% pacientų) buvo pastebėtos 77% pacientų, gydytų MabThera intravenine forma, žr. 4.8 skyrių. Šie simptomai paprastai yra grįžtami. MabThera infuzija ir antipiretinių vaistų, antihistamininių preparatų, o kartais ir deguonies, fiziologinio tirpalo ar bronchus plečiančių vaistų ir, jei reikia, gliukokortikoidų infuzija ir vartojimas. Dėl sunkių reakcijų žr.
Klinikinių tyrimų metu su vartojimu susijusios reakcijos buvo pastebėtos daugiau nei 50% pacientų, gydytų MabThera po oda. Reakcijos, pasireiškusios per 24 valandas po injekcijos po oda, dažniausiai buvo eritema, niežulys, bėrimas ir injekcijos vietos reakcijos, tokios kaip skausmas, patinimas ir paraudimas, ir paprastai buvo lengvos ar vidutinio intensyvumo (1 ar 2 laipsnio) ir laikinos.
Vietinės odos reakcijos buvo labai dažnos pacientams, gydytiems MabThera s.c. klinikinių tyrimų metu. Simptomai buvo skausmas, patinimas, sukietėjimas, kraujavimas, eritema, niežulys ir bėrimas (žr. 4.8 skyrių). Kai kurios vietinės odos reakcijos pasireiškė praėjus daugiau nei 24 valandoms po MabThera s.c. Dauguma vietinių odos reakcijų, pastebėtų po MabThera injekcijos po oda, buvo lengvos arba vidutinio sunkumo ir išnyko be specialaus gydymo.
Prieš pradedant poodines MabThera injekcijas, visiems pacientams visada reikia sušvirkšti visą MabThera dozę į veną, naudojant MabThera preparatą į veną. Paprastai didžiausia su administravimu susijusių reakcijų išsivystymo rizika buvo pastebėta pirmojo ciklo metu. Pradėjus gydymą MabThera infuzija į veną, bus galima geriau suvaldyti vartojimo reakcijas, sulėtinant arba nutraukiant infuziją į veną.
Jei prieš pereinant prie kitos kompozicijos pacientai negali būti gydomi visa MabThera doze intravenine infuzija, jie turės tęsti vėlesnius gydymo kursus su MabThera preparatu į veną, kol jiems bus sėkmingai suleista visa dozė. keisti į poodinę MabThera kompoziciją galima tik antrojo ar vėlesnio gydymo ciklų metu.
Kaip ir vartojant vaistą į veną, MabThera poodinė vaisto forma turi būti švirkščiama aplinkoje, kurioje yra neatidėliotina gaivinimo įranga, ir atidžiai prižiūrint patyrusiam sveikatos priežiūros specialistui. Prieš kiekvieną MabThera dozę visada turi būti skiriamas priešuždegiminis / analgetikas ir antihistamininis preparatas. poodinė kompozicija Taip pat reikia apsvarstyti premedikaciją gliukokortikoidais.
Sušvirkštus po oda MabThera, pacientus reikia stebėti mažiausiai 15 minučių. Ilgesnis stebėjimo laikotarpis gali būti tinkamas pacientams, kuriems yra padidėjusio jautrumo reakcijų rizika.
Pacientus reikia įspėti, kad jie turėtų nedelsdami kreiptis į savo gydantį gydytoją, jei bet kuriuo metu po vaisto vartojimo atsiranda simptomų, rodančių didelį padidėjusio jautrumo ar citokinų išsiskyrimo sindromą.
Širdies patologijos
MabThera gydomiems pacientams pasireiškė krūtinės angina, širdies aritmijos, tokios kaip prieširdžių plazdėjimas ir virpėjimas, širdies nepakankamumas ir (arba) miokardo infarktas. Todėl pacientus, kurie sirgo širdies ligomis ir (arba) kardiotoksine chemoterapija, reikia atidžiai stebėti.
Hematologinis toksiškumas
Nors MabThera savaime nėra kaulų čiulpų slopinimo priemonė, ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas pacientams, sergantiems autologiniais kaulų čiulpų trombocitų neutrofilais ir kitoms rizikos grupėms, kurių kaulų čiulpų funkcija yra sutrikusi, gydymui, nesukeliant mielotoksiškumo.
Gydymo MabThera metu reikia reguliariai tikrinti visą kraują, įskaitant neutrofilų ir trombocitų skaičių.
Infekcijos
Gydymo MabThera metu gali atsirasti sunkių, net mirtinų infekcijų (žr. 4.8 skyrių). MabThera negalima vartoti pacientams, sergantiems sunkiomis aktyviomis infekcijomis (pvz., Tuberkulioze, sepsiu ir oportunistinėmis infekcijomis, žr. 4.3 skyrių).
Gydytojai turi būti atsargūs, svarstydami MabThera vartojimą pacientams, kuriems anksčiau buvo pasikartojančių ar lėtinių infekcijų arba kurių būklė gali dar labiau paskatinti pacientus susirgti sunkiomis infekcijomis (žr. 4.8 skyrių).
Buvo pranešta apie hepatito B reaktyvacijos atvejus pacientams, vartojantiems MabThera preparatą į veną, įskaitant mirtino fulminanto hepatito atvejus. Dauguma šių pacientų taip pat buvo gydomi citotoksine chemoterapija. Prieš pradedant gydymą MabThera, visi pacientai turi būti tikrinami dėl hepatito B viruso (HBV) ir bent jau turi apimti HBsAg ir HBcAb tyrimus. Tuomet šiuos bandymus galima papildyti kitais atitinkamais žymenimis pagal vietines gaires. Pacientų, sergančių aktyvia hepatito B infekcija, MabThera gydyti negalima. Pacientus, kuriems yra teigiama hepatito B serologija (tiek HBsAg, tiek HBcAb), turi įvertinti hepatologas, juos stebėti ir stebėti pagal vietinius klinikinius standartus, kad būtų išvengta hepatito B reaktyvacijos.
Buvo pranešta apie labai retus PML atvejus po to, kai MHLThera buvo parduota NHL (žr. 4.8 skyrių). Dauguma pacientų buvo gydomi rituksimabu kartu su chemoterapija arba buvo įtraukti į kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos programą.
Imunizacija
Imunizacijos su gyvomis virusinėmis vakcinomis po gydymo MabThera saugumas nebuvo tirtas pacientams, sergantiems NHL, ir nerekomenduojama skiepyti gyvų virusų vakcinomis. MabThera gydomi pacientai gali būti skiepijami negyvais virusais. Tačiau atsakas į negyvas virusines vakcinas Ne atsitiktinių imčių tyrime pacientai, sergantys recidyvuojančiu žemo laipsnio NHL, vartoję MabThera preparatą į veną kaip monoterapiją, palyginti su negydytais sveikų savanorių kontroliniais tyrimais, parodė, kad skiepijimas stabligės stiprintu antigenu buvo greitas (16%, palyginti su 81%). ir „Keyhole Limpet“ hemocianino (KLH) neoantigenai (4%, palyginti su 69%, įvertinus, ar antikūnų titras padidėjo daugiau nei 2 kartus).
Prieš terapinį antikūnų titrų prieš antigenų skydą vidurkis (Streptococcus pneumoniae, gripas A, kiaulytė, raudonukė, vėjaraupiai) po gydymo MabThera buvo palaikomas mažiausiai 6 mėnesius.
Odos reakcijos
Buvo pranešta apie sunkias odos reakcijas, tokias kaip toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas) ir Stivenso-Džonsono sindromas, kai kurios iš jų baigėsi mirtimi (žr. 4.8 skyrių). Pasireiškus tokiems reiškiniams, susijusiems su MabThera vartojimu, gydymą reikia visam laikui nutraukti.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Šiuo metu yra nedaug duomenų apie galimą vaistų sąveiką su MabThera.
Atrodo, kad kartu vartojamas MabThera neveikia fludarabino ar ciklofosfamido farmakokinetikos. Be to, nėra aiškaus fludarabino ir ciklofosfamido poveikio MabThera farmakokinetikai.
Vartojimas kartu su metotreksatu neturėjo įtakos reumatoidiniu artritu sergančių pacientų MabThera farmakokinetikai.
Pacientams, kuriems atsirado anti-pelių ar chimerinių antikūnų (HAMA / HACA), gali pasireikšti alerginių ar padidėjusio jautrumo reakcijų, kai jie gydomi kitais diagnostiniais ar terapiniais monokloniniais antikūnais.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Vyrų ir moterų kontracepcija
Kadangi rituksimabas ilgai išsilaiko pacientams, kurių organizme trūksta B ląstelių, vaisingo amžiaus moterys gydymo MabThera metu ir iki 12 mėnesių po gydymo turėtų naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones.
Nėštumas
Yra žinoma, kad IgG imunoglobulinai kerta placentos barjerą.
Klinikinių tyrimų metu nebuvo įvertintas kūdikių B ląstelių kiekis po motinos poveikio MabThera. Nėra tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis duomenų, tačiau pranešta apie laikiną B ląstelių išeikvojimą ir limfocitopeniją kūdikiams, gimusiems motinoms, kurioms nėštumo metu buvo skiriama MabThera. Panašus poveikis pastebėtas atliekant tyrimus su gyvūnais (žr. 5.3 skyrių). Dėl šios priežasties MabThera negalima skirti nėščioms moterims, nebent galima nauda yra didesnė už galimą riziką.
Maitinimo laikas
Nežinoma, ar rituksimabas išsiskiria į motinos pieną. Tačiau, kadangi motinos IgG išsiskiria į motinos pieną ir rituksimabo buvo pastebėta žindančių beždžionių piene, gydymo MabThera metu ir 12 mėnesių po gydymo MabThera moterys neturėtų žindyti.
Vaisingumas
Tyrimai su gyvūnais neparodė jokio žalingo rituksimabo ar rekombinantinės žmogaus hialuronidazės (rHuPH20) poveikio reprodukciniams organams.
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
MabThera poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, nors iki šiol aprašytas farmakologinis aktyvumas ir nepageidaujamos reakcijos rodo, kad MabThera gebėjimo vairuoti, vairuoti transporto priemones ar valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Šioje dalyje pateikta informacija yra susijusi su MabThera naudojimu onkologijoje.
Informacijos apie autoimunines indikacijas rasite MabThera intraveninės formulės preparato charakteristikų santraukose.
Saugos profilio santrauka
Klinikinės plėtros programos metu poodinės MabThera preparato saugumo charakteristikos buvo panašios į intraveninės vaisto formos, išskyrus vietines odos reakcijas.
Vietinės odos reakcijos, įskaitant injekcijos vietos reakcijas, buvo labai dažnos pacientams, gydytiems poodine MabThera forma. III fazės tyrimo SABRINE (BO22334) metu buvo pranešta apie vietines odos reakcijas daugiau kaip 20% pacientų, gydytų MabThera poodine kompozicija. Dažniausios vietinės odos reakcijos poodinėje MabThera formoje buvo injekcijos vietos eritema (13%), skausmas injekcijos vietoje (7%), edema injekcijos vietoje (4%). Įvykiai, pastebėti po oda, buvo lengvi arba vidutinio sunkumo, išskyrus vieną pacientą, kuris pranešė apie 3 laipsnio vietinę odos reakciją (bėrimą injekcijos vietoje) po pirmojo MabThera injekcijos po oda (2 ciklas). MabThera poodinių preparatų grupė buvo dažnesnė pirmojo poodinio vartojimo ciklo metu (2 ciklas), po to - antrasis ciklas, o dažnis sumažėjo po kitų injekcijų.
Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant MabThera poodinę kompoziciją
Ūminių reakcijų, susijusių su MabThera poodinės formos vartojimu, rizika buvo įvertinta dviejuose atviruose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys folikuline limfoma indukcijos ir palaikomosios fazės metu (SABRINE BO22334) ir vien palaikomojo gydymo metu (SparkThera BP22333). SABRINA tyrimo metu dviem pacientams (2%) buvo pranešta apie sunkias su vartojimu susijusias reakcijas (≥ 3 laipsnio) po MabThera injekcijos po oda. Šie reiškiniai buvo bėrimas injekcijos vietoje ir 3 laipsnio burnos džiūvimas.
SparkThera tyrimo metu nebuvo pranešta apie sunkias su administravimu susijusias reakcijas.
Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant MabThera į veną
Ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos patirtis
Bendras MabThera saugumo profilis sergant ne Hodžkino limfoma ir lėtine limfocitine leukemija yra pagrįstas klinikinių tyrimų ir stebėjimo po rinkodaros tyrimų duomenimis.Šie pacientai buvo gydomi MabThera monoterapija (kaip indukcinis gydymas arba palaikomasis gydymas po indukcijos) arba kartu su chemoterapija.
Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NR) pacientams, kurie vartojo MabThera, buvo reakcijos į infuziją, pasireiškusios daugumai pacientų pirmosios infuzijos metu. Su infuzija susijusių simptomų dažnis gerokai sumažėja po kitų infuzijų ir yra mažesnis nei 1% po aštuonių dozių iš MabThera.
Infekciniai reiškiniai (daugiausia bakteriniai ir virusiniai) pasireiškė maždaug 30–55% klinikinių tyrimų metu gydytų NHL pacientų ir 30–50% CLL pacientų, gydytų klinikiniais tyrimais.
Dažniausios ar pastebėtos sunkios nepageidaujamos reakcijos į vaistą buvo:
• Infuzijos reakcijos (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą ir naviko lizės sindromą, žr. 4.4 skyrių).
• Infekcijos (žr. 4.4 skyrių).
• Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (žr. 4.4 skyrių).
Kiti sunkūs nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešta, yra hepatito B reaktyvacija ir PML (žr. 4.4 skyrių).
Nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta vartojant vien MabThera arba kartu su chemoterapija, dažnis apibendrintas 1 lentelėje. Kiekvienoje dažnio klasėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. ≥ 1/100,
Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos tik stebint vaistą po pateikimo į rinką ir kurių dažnis negali būti įvertintas, išvardytos „nežinomas“.
Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelės pavidalu
1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta atliekant klinikinius tyrimus arba stebint vaistą patekus į rinką NHL ir LLL sergantiems pacientams, gydytiems MabThera monoterapija / palaikomuoju gydymu arba kartu su chemoterapija
Klinikinių tyrimų metu šie terminai buvo pastebėti kaip nepageidaujami reiškiniai, tačiau jie buvo „panašūs arba mažesni MabThera grupių, palyginti su kontrolinėmis grupėmis: hematologinis toksiškumas, neutropeninė infekcija, šlapimo takų infekcija, jutimo sutrikimai, karščiavimas“.
Klinikinių MabThera preparatų į veną tyrimų metu daugiau kaip 50% pacientų buvo pranešta apie požymius ir simptomus, rodančius infuzijos reakciją, ir jie buvo pastebėti daugiausia pirmosios infuzijos metu, dažniausiai per pirmąsias dvi valandas. Šie simptomai daugiausia buvo karščiavimas, šaltkrėtis ir Kiti simptomai buvo paraudimas, angioneurozinė edema, bronchų spazmas, vėmimas, pykinimas, dilgėlinė / bėrimas, astenija, galvos skausmas, gerklės sudirginimas, rinitas, niežulys, skausmas, tachikardija, hipertenzija, hipotenzija, dusulys, dispepsija, astenija ir naviko lizės simptomai. infuzijos reakcijos (pvz., bronchų spazmas, hipotenzija) pasireiškė iki 12% atvejų. Papildomos reakcijos, apie kurias pranešta kai kuriais atvejais, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių edema ir ūminė grįžtamoji trombocitopenija. Esamų širdies ligų, tokių kaip krūtinės angina ar stazinis širdies nepakankamumas, ar sunkių širdies sutrikimų (širdies nepakankamumas, miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas), plaučių edemos, daugelio organų nepakankamumo, naviko lizės sindromo, citokinų išsiskyrimo sindromo, inkstų nepakankamumo ir kvėpavimo takų paūmėjimas apie gedimą pranešta rečiau arba nežinomu dažniu. Su infuzija susijusių simptomų dažnis gerokai sumažėjo po to, kai buvo infuzuojama į veną, ir yra
Nepageidaujamų reakcijų pasirinkimo aprašymas
Infekcijos
MabThera sukelia B ląstelių išeikvojimą maždaug 70–80% pacientų, tačiau šis reiškinys buvo susijęs su tik nedaugeliui pacientų sumažėjusiu imunoglobulino kiekiu serume.
Buvo nustatyta, kad atsitiktinių imčių tyrimuose dažniau pasireiškė lokalizuota kandidozė ir Herpes zoster infekcijos. „Apie MabThera grupę buvo pranešta dažniau. Apie sunkias infekcijas pranešta maždaug 4% pacientų, gydytų MabThera monoterapija. Didesnis visų infekcijų, įskaitant 3 ar 4 infekcijos, stebėtos palaikomojo gydymo MabThera metu iki 2 metų, palyginti su stebėjimu. Per dvejus gydymo metus kumuliacinio toksiškumo, apie kurį pranešta, nebuvo. Be to, gydymo MabThera metu buvo pranešta apie kitas sunkias virusines infekcijas, tiek naujas, tiek aktyvuotas, tiek paūmėjusias, kai kurios iš jų buvo mirtinos. Dauguma pacientų MabThera vartojo kartu su chemoterapija arba kaip kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos dalis. Šių sunkių virusinių infekcijų pavyzdžiai yra infekcijos, kurias sukelia herpeso virusas (citomegalovirusas, Varicella Zoster virusas ir Herpes Simplex), JC virusas (PML) ir hepatito C virusas. Klinikinių tyrimų metu taip pat buvo pranešta apie mirtinus PML atvejus, kurie atsirado po buvo pranešta apie hepatito B reaktyvacijos atvejus, kurių dauguma pasireiškė tiriamiesiems, kurie vartojo MabThera kartu su citotoksine chemoterapija. Pastebėta Kapoši sarkomos progresavimas. atvejų pasireiškė nepatvirtintomis indikacijomis ir dauguma pacientų buvo užsikrėtę ŽIV.
Nepageidaujamos hematologinės reakcijos
Klinikinių tyrimų metu, kai MabThera monoterapija buvo skiriama 4 savaites, hematologiniai sutrikimai pasireiškė nedaugeliui pacientų ir paprastai buvo lengvi ir grįžtami. Sunki (3/4 laipsnio) neutropenija buvo pastebėta 4,2% pacientų, anemija - 1,1% ir trombocitopenija - 1,7%. Palaikomojo gydymo MabThera metu iki 2 metų leukopenija (5%, palyginti su 2%, 3/4 laipsnio) ir neutropenija (10%, palyginti su 4%, 3/4 laipsnio) buvo pastebėta dažniau nei stebint. Trombocitopenijos dažnis buvo mažas (
Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos
Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo tik MabThera, metu širdies ir kraujagyslių sistemos reakcijos pasireiškė 18,8% pacientų, sergančių hipotenzija ir hipertenzija, kaip dažniausiai pasireiškę reiškiniai. Infuzijos metu buvo pranešta apie 3 ar 4 laipsnio aritmijų (įskaitant skilvelinę ir supraventrikulinę tachikardiją) ir krūtinės anginos atvejus. Palaikomojo gydymo metu 3/4 laipsnio širdies sutrikimų dažnis buvo panašus tarp gydomų pacientų. Naudojant MabThera ir stebėjimą. buvo pranešta apie sunkius nepageidaujamus reiškinius (įskaitant prieširdžių virpėjimą, miokardo infarktą, kairiojo skilvelio nepakankamumą ir miokardo išemiją) 3% MabThera gydytų pacientų, palyginti su 3 ir 4 laipsnio širdies aritmijomis, ypač supraventrikulinėmis aritmijomis, tokiomis kaip tachikardija ir prieširdžių virpėjimas. didesnis R-CHOP grupėje (14 pacientų, 6,9%) nei CHOP grupėje (3 pacientai, 1,5%). pasireiškė MabThera infuzijos metu arba buvo susijęs su predisponuojančiomis sąlygomis, tokiomis kaip karščiavimas, infekcija, ūminis miokardo infarktas arba prieš kvėpavimo takų ir širdies ir kraujagyslių ligas esamas. R-CHOP ir CHOP grupių skirtumų tarp kitų 3 ir 4 laipsnio širdies reiškinių, įskaitant širdies nepakankamumą, miokardo ligas ir vainikinių arterijų ligos pasireiškimus, nepastebėta.
Kvėpavimo sistema
Buvo pranešta apie intersticinės plaučių ligos atvejus, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.
Neurologiniai sutrikimai
Gydymo laikotarpiu (indukcinio gydymo fazė, apimanti R-CHOP iki aštuonių ciklų) keturi pacientai (2%), gydomi R-CHOP, visi, turintys širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių, per pirmąjį gydymo kursą patyrė smegenų kraujagyslių tromboembolijos sutrikimų. Kitų tromboembolinių reiškinių dažnio skirtumų tarp gydymo grupių nebuvo. Priešingai, trys pacientai (1,5%) patyrė smegenų kraujotakos sutrikimų CHOP grupėje, kurie visi pasireiškė stebėjimo laikotarpiu.
Buvo pranešta apie užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromo (PRES) / galinės grįžtamosios leukoencefalopatijos sindromo (RPLS) atvejus. Požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmas, traukuliai ir psichinės būklės pokyčiai, su susijusia hipertenzija arba be jos. Norint diagnozuoti PRES / RPLS, reikia patvirtinti smegenų vaizdą. Praneštais atvejais buvo pripažinti PRES / RPLS rizikos veiksniai, įskaitant paciento gretutinės ligos būklę, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.
Virškinimo trakto sutrikimai
Kai kuriais atvejais pacientams, vartojantiems MabThera ne Hodžkino limfomai gydyti, pastebėta virškinimo trakto perforacija. Daugeliu atvejų MabThera buvo skiriamas kartu su chemoterapija.
IgG lygis
Klinikiniame tyrime, kuriame buvo vertinamas MabThera palaikomasis gydymas recidyvuojančios / refrakcinės folikulinės limfomos atveju, IgG koncentracijos vidurkis buvo mažesnis už apatinę normos ribą (LLN) (
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai retai buvo pranešta apie toksinės epidermio nekrolizės (Lajelio sindromo) ir Stivenso Džonsono sindromo atvejus, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.
Pacientų pogrupiai - MabThera monoterapija
Senyvi pacientai (≥ 65 metų):
Visų sunkumo ir 3/4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo panašus vyresnio amžiaus ir jaunesniems pacientams (
Didelė liga:
Pacientams, sergantiems stambia liga, dažniau pasireiškė 3/4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis nei pacientams, neturintiems didelės apimties ligos (25,6%, palyginti su 15,4%). Visų šių kategorijų nepageidaujamų reakcijų dažnis šiose dviejose grupėse buvo panašus.
Pakartotinis gydymas:
Pacientų, pranešusių apie nepageidaujamas reakcijas, dalis pakartotinai gydant kitus MabThera kursus buvo panaši į pacientų, pranešusių apie nepageidaujamas reakcijas, dalį pradinės ekspozicijos metu (visi 3 laipsnio ir 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai).
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą. "Adresas http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Perdozavimas
Klinikinių tyrimų su žmonėmis, vartojant MabThera į veną didesnės nei patvirtinta dozė, patirties yra nedaug. Didžiausia žmonėms iki šiol ištirta MabThera dozė į veną yra 5000 mg (2250 mg / m
Pacientams, kuriems pasireiškia perdozavimo simptomai, reikia nedelsiant nutraukti infuziją ir atidžiai stebėti.
Klinikiniame tyrime SABRINA (BO22334), atliktame su MabThera poodine kompozicija, trims pacientams atsitiktinai į veną buvo sušvirkšta rituksimabo poodinė kompozicija iki didžiausios 2780 mg dozės be jokio neigiamo poveikio.
Pacientus, kuriems pasireiškia perdozavimo simptomai ar kurie patiria vaistų klaidą, reikia atidžiai stebėti.
Po pateikimo į rinką buvo pranešta apie penkis MabThera perdozavimo atvejus. Trys iš jų nepranešė apie nepageidaujamus reiškinius. Du nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos buvo pranešta, buvo į gripą panašūs simptomai-1,8 g rituksimabo dozė ir kvėpavimo nepakankamumas su mirtimi, vartojant 2 g rituksimabo.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė - priešvėžiniai vaistai, monokloniniai antikūnai, ATC kodas - L01X C02
MabThera poodinėje formoje yra rekombinantinės žmogaus hialuronidazės (rHuPH20) - fermento, naudojamo kartu vartojamų po oda skiriamų vaistų dispersijai ir absorbcijai padidinti.
Rituksimabas specifiškai jungiasi prie CD20 transmembraninio antigeno-ne glikozilinto fosfoproteino, randamo prieš B limfocitus ir subrendusius B limfocitus. Antigenas yra išreikštas> 95% visų B ląstelių ne Hodžkino limfomų.
CD20 randamas normaliose ir neoplastinėse B ląstelėse, bet ne kraujodaros kamieninėse ląstelėse, pro-B ląstelėse, normaliose plazmos ląstelėse ar kituose normaliuose audiniuose. Prisirišus prie antikūno, antigenas nėra internalizuojamas ir neišsiskiria iš ląstelės paviršiaus. CD20 cirkuliuoja kraujyje kaip laisvas antigenas, todėl nekonkuruoja su antikūnų surišimu.
Rituksimabo Fab domenas jungiasi prie CD20 antigeno B limfocituose, o Fc domenas gali suaktyvinti imuninės sistemos efektorines funkcijas, kad sukeltų B ląstelių lizę. Galimi efektoriaus sukeltos ląstelių lizės mechanizmai yra nuo citotoksiškumo priklausantis komplemento (CDC) ) jungiantis prie C1q ir nuo antikūnų priklausomo ląstelių citotoksiškumo (ADCC), kurį sukelia vienas ar keli Fcg receptoriai granulocitų, makrofagų ir NK ląstelių paviršiuje. Taip pat įrodyta, kad rituksimabo prisijungimas prie CD20 antigeno ant B limfocitų sukelia ląstelių mirtį dėl apoptozės.
Išgėrus pirmąją MabThera dozę, periferinių B ląstelių skaičius nukrito žemiau normalaus lygio. Pacientams, gydytiems nuo hematologinio vėžio, B ląstelių atsigavimas prasidėjo per 6 gydymo mėnesius ir paprastai normalizavosi per 12 mėnesių po gydymo pabaigos, nors kai kuriems pacientams atsigavimas gali būti ilgesnis (vidutiniškai pasveikus iki 23 mėnesių) po indukcinės terapijos). Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, po dviejų 1000 mg MabThera infuzijų, atskirtų 14 dienų intervalu, pastebėtas greitas periferinio kraujo B ląstelių išeikvojimas. Periferinių B ląstelių skaičius pradeda didėti nuo 24 savaitės, o daugumos pacientų augimo požymiai pastebimi iki 40 -osios savaitės, tiek skiriant MabThera monoterapijai, tiek vartojant kartu su metotreksatu.
Klinikinė poodinės MabThera formulės patirtis sergant ne Hodžkino limfoma
Klinikinė MabThera poodinio preparato ne Hodžkino limfoma patirtis grindžiama duomenimis, gautais iš III fazės tyrimo (SABRINA BO22334) pacientams, sergantiems folikuline limfoma, ir Ib fazės dozės nustatymo / patvirtinimo tyrimui (SparkThera BP22333), atliktam pacientams, sergantiems folikuline limfoma. Tyrimo BP22333 rezultatai pateikti 5.2 skyriuje.
Tyrimas BO22334 (SABRINA)
Buvo atliktas III fazės dviejų etapų atviras kontroliuojamas atsitiktinių imčių daugiacentris ir tarptautinis klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems anksčiau nebuvo gydyta folikulinė limfoma, siekiant ištirti, ar farmakokinetinis profilis yra ne menkesnis, taip pat MabThera veiksmingumas ir saugumas. poodinė kompozicija kartu su CHOP arba CVP režimu, palyginti su MabThera intravenine kompozicija kartu su CHOP ar CVP režimu.
Pirmojo etapo tikslas buvo nustatyti rituksimabo dozę sc, dėl kurios MabThera poodinės kompozicijos Ctrough koncentracija serume buvo panaši į intraveninę MabThera, kai ji buvo skiriama kaip indukcinio gydymo dalis kas 3 savaites (žr. 5.2 skyrių). 1 anksčiau negydytas pacientas buvo įtraukta CD20 teigiama 1, 2 arba 3a laipsnio folikulinė limfoma (n = 127).
2 etapo tikslas buvo pateikti papildomus veiksmingumo ir saugumo duomenis, susijusius su MabThera poodinės formos vartojimu, lyginant su intraveniniu rituksimabu, naudojant 1 stadijoje apibrėžtą 1400 mg poodinę dozę. 2 etape buvo įtraukti pacientai, sergantys folikuline limfoma. Anksčiau negydytas CD20 teigiamas 1, 2 arba 3a laipsnis (n = 283).
Bendras tyrimo planas abiem etapais buvo identiškas, o pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į šias dvi gydymo grupes:
• MabThera preparatas po oda (n = 205): pirmas MabThera preparato į veną ciklas plius 7 MabThera poodinio preparato vartojimo ciklai kartu su CHOP arba CVP chemoterapija, iki 8 ciklų, vartojami kas 3 savaites.
MabThera į veną buvo vartojama standartinė 375 mg / m2 kūno paviršiaus dozė.
MabThera preparatas po oda buvo vartojamas fiksuota 1400 mg doze.
Pacientai, kuriems pasireiškė bent dalinis atsakas (PR), buvo įtraukti į palaikomąjį gydymą poodine MabThera forma, skiriama kartą per 8 savaites 24 mėnesius.
• MabThera preparatas į veną (n = 205): 8 MabThera preparato į veną ciklai kartu su CHOP arba CVP chemoterapija, iki 8 ciklų, vartojami kas 3 savaites.
MabThera į veną buvo vartojama standartinė 375 mg / m2 dozė.
Pacientai, pasiekę bent vieną PR, buvo įtraukti į palaikomąjį gydymą intravenine MabThera forma, skiriama kartą per 8 savaites 24 mėnesius.
Apskaičiuotas bendras atsako dažnis atliekant bendrą 410 pacientų analizę SABRINA tyrimo 1 ir 2 stadijose pateiktas 2 lentelėje.
2 lentelė. SABRINA (BO22334) įvertintas atsako dažnis (ketinimas gydyti populiaciją)
ORR - bendras atsako dažnis
CRR - visiškas atsako dažnis
Tyrimo analizė parodė, kad pogrupio atsakas į BSA, chemoterapiją ir lytį reikšmingai nesiskyrė nuo ITT populiacijos.
Imunogeniškumas
Duomenys, gauti iš poodinės MabThera preparato klinikinės plėtros programos, rodo, kad poodinis anti-rituksimabo antikūnų (HACA) susidarymas yra panašus į tą, kuris pastebėtas sušvirkštus į veną. Tyrimo SABRINA (BO22334) metu gydymo sukeltų / padidėjusių anti-rituksimabo antikūnų dažnis sc formulės gydymo grupėje buvo mažas ir panašus į tą, kuris buvo pastebėtas iv gydymo grupėje (atitinkamai 2 % ir 1). %). anti-rHuPH20 antikūnų dažnis buvo 6% gydomos grupės, kuri vartojo ev preparatą, palyginti su 9% gydymo grupėje su sc preparatu. Ir nė vienas iš pacientų, kurių anti-rHuPH20 antikūnai buvo teigiami, neutralizuojančių antikūnų nebuvo.
Anti-rituksimabo ar anti-rHuPH20 antikūnų buvimas, matyt, neturėjo jokios įtakos saugumui ar veiksmingumui.
Bendras pacientų, kuriems buvo nustatyta anti-rHuPH20 antikūnų, procentinė dalis stebėjimo laikotarpiu apskritai išliko pastovi abiejose grupėse. Klinikinė HACA arba anti-rHuPH20 antikūnų atsiradimo po gydymo MabThera poodine forma reikšmė nežinoma.
Anti-rituksimabo ar anti-rHuPH20 antikūnų buvimas, matyt, neturėjo jokios įtakos saugumui ar veiksmingumui [SABRINE].
Klinikinė MabThera koncentrato infuziniam tirpalui patirtis sergant ne Hodžkino limfoma
Folikulinė limfoma
Pradinis gydymas kartu su chemoterapija
Atvirame atsitiktinių imčių klinikiniame tyrime iš viso 322 anksčiau negydyti pacientai, sergantys folikuline limfoma, buvo atsitiktinai suskirstyti į bet kurią CVP chemoterapiją (ciklofosfamidas 750 mg / m2, vinkristinas 1,4 mg / m2 iki didžiausios 2 mg 1 dieną ir prednizolonas). 40 mg / m2 per parą 1–5 dienomis) kas 3 savaites 8 ciklus arba MabThera 375 mg / m2 kartu su CVP (R-CVP). MabThera buvo skiriama pirmą gydymo ciklo dieną. Iš viso 321 pacientas (162 R-CVP, 159 CVP) buvo gydomas ir buvo tiriamas jų veiksmingumas. Vidutinis pacientų stebėjimo laikotarpis buvo 53 mėnesiai. R-CVP pagrindinė vertinamoji baigtis, t. iki gydymo nesėkmės (27 mėnesiai, palyginti su 6,6 mėnesiais, p
Skirtumas tarp gydymo grupių, atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą, parodė reikšmingą klinikinį skirtumą (p = 0,029, log-rank testas stratifikuotas pagal centrą): 53 mėnesių išgyvenamumas buvo 80,9% R-CVP grupės pacientų, palyginti su 71,1% pacientų CVP grupėje.
Kitų trijų atsitiktinių imčių tyrimų, kuriuose buvo naudojamas MabThera kartu su ne CVP chemoterapijos schemomis (CHOP, MCP, CHVP / interferonas α), rezultatai taip pat parodė reikšmingą atsako rodiklių, nuo laiko priklausančių parametrų ir bendro išgyvenamumo pagerėjimą. Svarbiausi visų keturių tyrimų rezultatai apibendrinti 3 lentelėje.
3 lentelė Keturių atsitiktinių imčių III fazės tyrimų, kuriuose vertinama MabThera nauda, taikant skirtingas chemoterapijos schemas gydant folikulinę limfomą, santrauka
EFS - išgyvenimas be įvykių.
TTP - laikas progresuoti ar mirti. PFS - išgyvenimas be progresavimo. TTF - laikas iki gydymo nesėkmės. OS rodikliai - išgyvenimo rodikliai analizės metu.
Palaikomoji terapija
Anksčiau negydyta folikulinė limfoma
Perspektyviame, atvirame, tarptautiniame, daugiacentreme, III fazės tyrime 1193 pacientai, sergantys anksčiau negydyta išplitusia folikuline limfoma, buvo gydomi indukciniu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) arba R-FCM ( n = 44), remiantis tyrėjo pasirinkimu. Iš viso 1078 pacientai reagavo į indukcinį gydymą, iš kurių 1018 buvo atsitiktinai parinkti palaikomajam gydymui MabThera (n = 505) arba stebėjimui (n = 513). Abi gydymo grupės buvo gerai subalansuotos, atsižvelgiant į pradines charakteristikas ir ligos būklę gydymą MabThera sudarė viena MabThera infuzija, skiriant 375 mg / m2 kūno paviršiaus dozę kas 2 mėnesius iki ligos progresavimo arba iki 2 metų.
Praėjus vidutiniam 25 mėnesių stebėjimo laikui nuo atsitiktinės atrankos, palaikomoji terapija su MabThera sukėlė kliniškai reikšmingą ir statistiškai reikšmingą tyrėjo įvertintos pirminės išgyvenamumo be ligos progresavimo (PFS) baigties pagerėjimą, palyginti su stebėjimu pacientams, sergantiems limfoma. Anksčiau negydyti plaukų folikulai (4 lentelė).
Didelė palaikomojo gydymo MabThera nauda buvo pastebėta ir dėl antrinių baigčių, tokių kaip išgyvenimas be įvykių (EFS), laikas iki kito gydymo nuo limfomos (TNLT), laikas iki kitos chemoterapijos (TNCT) ir bendras atsako dažnis. (ORR) (lentelė) 4). Pirminės analizės rezultatai buvo patvirtinti ilgesniu stebėjimu (vidutinis stebėjimo laikas: 48 mėnesiai) ir buvo įtraukti į 4 lentelę, kad būtų iliustruotas 25 ir 48 mėnesių stebėjimo laikotarpių palyginimas.
4 lentelė Palaikymo etapas: MabThera veiksmingumo ir stebėjimo rezultatų apžvalga po 48 mėnesių vidutinio stebėjimo laiko (palyginti su pirminės analizės rezultatais, pagrįstais 25 mėnesių stebėjimo laiku)
* Pasibaigus priežiūrai / stebėjimui; # p vertės iš chi kvadrato testų.
Skliausteliuose pateiktos vertės atitinka 25 mėnesių stebėjimo laiko vidurkį (pirminė analizė).Skliausteliuose esančios vertės atitinka 48 mėnesių stebėjimo laiko vidurkį (atnaujinta analizė).
PFS: išgyvenimas be progresavimo; EFS: išgyvenimas be įvykių; OS: bendras išgyvenimas; TNLT: laikas iki kito gydymo nuo limfomos; TNCT: laikas iki kito chemoterapinio gydymo; ORR: bendras atsako dažnis: NR: nepasiektas klinikinės ribos metu; ARBA: šansų santykis.
Palaikomasis gydymas MabThera buvo naudingas visuose iš anksto nustatytuose pogrupiuose: lytis (vyrai, moterys), amžius (= 60 metų), FLIPI balas (= 3), indukcinė terapija (R-CHOP, R-CVP arba R-FCM) ir nepriklausomai nuo atsako į indukcinę terapiją kokybės (CR, CRu arba PR). Palaikomojo gydymo naudos tiriamieji tyrimai parodė, kad vyresnio amžiaus pacientams (> 70 metų) poveikis buvo ne toks ryškus, tačiau imties dydis buvo mažas.
Recidyvuojanti / ugniai atspari folikulinė limfoma
Perspektyviame, atvirame, tarptautiniame, daugiacentreme, III fazės tyrime 465 pacientai, sergantys recidyvuojančia / refrakterine folikuline limfoma, buvo atrinkti į pirmąją fazę, skirtą indukciniam gydymui CHOP (ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizolonas; n = 231) o MabThera. plius CHOP (R CHOP, n = 234). Abi gydymo grupės buvo gerai subalansuotos, atsižvelgiant į pradines ligos savybes ir būklę. Iš viso 334 pacientai, kuriems po indukcinio gydymo buvo pasiekta visiška ar dalinė remisija, atsitiktine tvarka buvo suskirstyti į antrąją palaikomojo gydymo MabThera fazę (n = 167) arba stebėjimą (n = 167). Palaikomąjį gydymą MabThera sudarė viena MabThera infuzija 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto, kas 3 mėnesius iki ligos progresavimo arba iki dvejų metų.
Galutinė veiksmingumo analizė apėmė visus pacientus, atsitiktinai atrinktus į abi tyrimo dalis. Po 31 mėnesio stebėjimo trukmės mediana pacientams, atsitiktinai atrinktiems į indukcijos fazę, R-CHOP reikšmingai pagerino pacientų, sergančių folikuline limfoma, prognozę. Recidyvuojantis / neatsparus CHOP žr. 5 lentelę).
5 lentelė Įvadinė fazė: CHOP ir R-CHOP veiksmingumo rezultatų apžvalga (stebėjimo trukmės mediana 31 mėn.)
1) Įvertinimai buvo apskaičiuoti pagal pavojaus koeficientus.
2) Paskutinis naviko atsakas, kurį įvertino tyrėjas. „Pirminis“ statistinis „atsako“ testas buvo CR ir tendencijų testas, palyginti su PR ir neatsakymu (p
Santrumpos: NA, nėra; ORR: bendras atsako rodiklis; CR: pilnas atsakymas; PR: dalinis atsakas.
Pacientams, atsitiktinai atrinktiems į palaikomąją tyrimo fazę, vidutinis stebėjimo laikas nuo atsitiktinės atrankos iki palaikymo buvo 28 mėnesiai. Palaikomasis gydymas MabThera lėmė kliniškai reikšmingą ir statistiškai reikšmingą pirminės baigties - PFS (laikas nuo atsitiktinės atrankos iki palaikymo iki atkryčio, ligos progresavimo ar mirties) pagerėjimą, palyginti su vien stebėjimu (p
6 lentelė Palaikymo etapas: MabThera veiksmingumo ir stebėjimo rezultatų apžvalga (stebėjimo trukmės mediana - 28 mėnesiai)
NR: nepasiekta; a: Taikoma tik pacientams, kurie pasiekia CR.
Palaikomojo gydymo MabThera nauda buvo patvirtinta visuose tirtuose pogrupiuose, neatsižvelgiant į indukcijos režimą (CHOP arba R-CHOP) ar atsako į indukcinį gydymą kokybę (CR arba PR) (6 lentelė). Palaikomasis gydymas MabThera žymiai pailgino PFS vidurkį abiem pacientams, kurie reagavo į indukcinį gydymą CHOP (PFS mediana 37,5 mėnesio ir 11,6 mėnesio, p
Difuzinė didelė B ląstelių ne Hodžkino limfoma
Atsitiktinių imčių, atviro tyrimo metu iš viso 399 anksčiau negydyti senyvo amžiaus pacientai (nuo 60 iki 80 metų), sergantys difuzine didele B ląstelių limfoma, gavo standartinius CHOP chemoterapijos kursus (ciklofosfamidas 750 mg / m2, doksorubicinas 50 mg / m2, vinkristino 1,4 mg / m2, bet ne daugiau kaip 2 mg 1 dieną, ir prednizolono 40 mg / m2 per parą 1-5 dienomis) kas 3 savaites aštuonis ciklus arba 375 mg per parą MabThera kartu su CHOP ( R-CHOP). MabThera buvo suleista pirmą gydymo ciklo dieną.
Į galutinę veiksmingumo analizę buvo įtraukti visi atsitiktinai atrinkti pacientai (197 CHOP, 202 R-CHOP) ir vidutinė stebėjimo trukmė buvo maždaug 31 mėn. Abi gydymo grupės buvo gerai subalansuotos pagal charakteristikas ir ligos būklę pradžioje. analizė patvirtino, kad gydymas R-CHOP buvo susijęs su kliniškai reikšmingu ir statistiškai reikšmingu išgyvenimo be įvykių trukmės pagerėjimu (pagrindinis veiksmingumo parametras; kai įvykiai buvo mirtis, limfomos pasikartojimas ar progresavimas arba naujo gydymo nuo limfomos pradžia) ) (p = 0,0001). Kaplano Meierio vidutinė išgyvenimo be įvykių trukmė buvo 35 mėnesiai R-CHOP grupėje, palyginti su 13 mėnesių CHOP grupėje, o tai reiškia, kad rizika sumažėjo 41%. Po 24 mėnesių bendras išgyvenamumas buvo 68,2% R-CHOP grupėje, palyginti su 57,4% CHOP grupėje. Vėlesnė bendros išgyvenimo trukmės analizė, atlikta vidutiniškai 60 mėnesių stebėjimo laikotarpiu, patvirtino gydymo R-CHOP naudą, palyginti su gydymu CHOP (p = 0,0071), o tai sumažina riziką 32%.
Išanalizavus visus antrinius parametrus (atsako dažnis, išgyvenimas be ligos progresavimo, išgyvenamumas be ligos, atsako trukmė) buvo patvirtintas gydymo R-CHOP veiksmingumas, palyginti su CHOP. Visiškas atsako dažnis po 8 ciklų buvo 76,2% R-CHOP grupėje ir 62,4% CHOP grupėje (p = 0,0028). Ligos progresavimo rizika sumažėjo 46%, o pasikartojimo rizika - 51%.
Visuose pacientų pogrupiuose (lytis, amžius, pagal amžių koreguotas IPI, Ann Arbor stadija, ECOG, β2-mikroglobulinas, LDH, albuminas, B simptomai, didelės apimties liga, ekstranodalinės vietos, kaulų čiulpų įtraukimas), pavojaus santykis be įvykių ir bendras išgyvenamumas (R-CHOP vs CHOP) buvo atitinkamai mažesnis nei 0,83 ir 0,95. R-CHOP buvo susijęs su geresniais rezultatais tiek didelės, tiek mažos rizikos pacientams, atsižvelgiant į pagal amžių koreguotą IPI.
Klinikiniai laboratoriniai duomenys
67 pacientų, kuriems buvo atliktas pelių anti-baltymų antikūnų tyrimas (HAMA), atsako nepastebėta. Iš 356 pacientų, kuriems buvo atliktas HACA tyrimas, 1,1% (4 pacientai) buvo teigiami.
Vaikų populiacija
Europos vaistų agentūra nereikalauja įpareigojimo pateikti visų su folikuline limfoma sergančių vaikų populiacijos MabThera tyrimų rezultatų. Informaciją apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje.
05.2 "Farmakokinetinės savybės
Absorbcija
Pacientams, sergantiems folikuline limfoma, rituksimabo farmakokinetika, pavartojus vienkartinę MabThera dozę po oda. 375 mg / m2, 625 mg / m2 ir 800 mg / m2 buvo lyginami su intraveniniu MabThera. 375 mg / m2. Sušvirkštus po oda, rituksimabas absorbuojamas lėtai, didžiausia koncentracija pasiekiama praėjus maždaug 3 dienoms po vartojimo. Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, nustatytas absoliutus biologinis prieinamumas 71%. Rituksimabo ekspozicija padidėjo proporcingai dozei po 375 mg / m2 iki 800 mg / m2 dozių. Farmakokinetiniai parametrai, tokie kaip klirensas, pasiskirstymo tūris ir pusinės eliminacijos laikas buvo panašus abiejų preparatų.
Studija BP22333 („SparkThera“)
Dviejų etapų Ib fazės klinikinis tyrimas siekiant ištirti MabThera poodinės kompozicijos farmakokinetiką, saugumą ir toleravimą pacientams, sergantiems folikuline limfoma, kaip palaikomojo gydymo dalis.
2 stadijoje folikuline limfoma sergantiems pacientams, kurie į indukcinę fazę anksčiau reagavo į intraveninę MabThera kompoziciją, palaikomojo gydymo metu po oda buvo suleista fiksuota 1400 mg MabThera kompozicija po bent vieno MabThera vartojimo į veną kurso.
7 lentelėje pateikiamas MabThera poodinės ir MabThera injekcijos į veną vidutinės Cmax duomenų palyginimas.
7 lentelė. BP22333 tyrimas („SparkThera“): absorbcija - MabThera s.c. farmakokinetiniai parametrai vs MabThera e.v.
Vidutinė Tmax, vartojant MabThera poodinę kompoziciją, buvo maždaug 3 dienos, palyginti su Tmax infuzijos pabaigoje arba pabaigoje.
Tyrimas BO22334 (SABRINA)
Anksčiau negydytiems pacientams, sergantiems folikuline limfoma, indukcijos fazės metu po 3 savaičių, po pirmojo MabThera preparato į veną kurso, kartu su chemoterapija buvo skiriama fiksuota 1400 mg MabThera vaisto forma po oda po 6 savaičių. 7 ciklo metu rituksimabo serumo Cmax buvo panašus abiejose gydymo grupėse, o geometrinis vidurkis (CV%) buvo atitinkamai 250,63 mcg / ml ir 236,82 mcg / ml intraveninės (iv) kompozicijos ir poodinės ( sc), o geometrinis vidurkis (Cmax, sc / Cmax, iv) yra 0,941 (90% PI: 0,872, 1,015).
Pasiskirstymas / pašalinimas
Klinikinių tyrimų BP22333 ir BO22334 metu gautas Ctrough geometrinis vidurkis ir AUC geometrinis vidurkis apibendrinti 8 lentelėje.
8 lentelė. Pasiskirstymas / eliminacija. Farmakokinetiniai poodinio MabThera ir intraveninio MabThera parametrai
Atliekant „populiacijos farmakokinetinę analizę, kurioje dalyvavo 403 folikuline limfoma sergantys pacientai, gydomi MabThera sc ir (arba) IV, vieną ar kelias MabThera infuzijas pavieniui arba kartu su chemoterapija, klirenso populiacijos įvertinimas nėra specifinis (CL1), pradinis specifinis klirensas (CL2), turintis tikėtiną B ląstelių ar naviko masės indėlį, o centrinio skyriaus pasiskirstymo tūris (V1) buvo 0,194 l per parą, 0,535 l per dieną ir 4, atitinkamai, 37 l per dieną. Vidutinis apskaičiuotas galutinis MabThera pusinės eliminacijos laikas po oda buvo 29,7 dienos (intervalas: 9,9 - 91,2 dienos). Tyrimo duomenų rinkinį sudarė 6003 kiekybiškai įvertinami mėginiai iš 403 pacientų, kurie klinikinių tyrimų BP22333 metu gavo sc ir (arba) iv rituksimabą (3736 mėginiai iš 277 pacientai) ir BO22334 (2267 mėginiai iš 126 pacientų). Dvidešimt devyni (0,48%) stebėjimai po dozės (visi su tyrimu susiję BP22333) buvo mažesni už kiekybinio nustatymo ribą ir trūko bendrųjų verčių, išskyrus pradinę B ląstelę Pradinė naviko masė buvo prieinama tik BO22334 tyrime.
Specialios populiacijos
Klinikinio tyrimo BO22334 metu buvo pastebėtas poveikis tarp kūno paviršiaus ploto ir 7 cikle nurodytų koncentracijų santykio tarp 1400 mg rituksimabo po oda ir 3 savaičių intraveninės 373 mg / m2 rituksimabo formos kas 3 savaites. Pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas atitinkamai mažas, vidutinis ir didelis (atitinkamai 2,29, 1,31 ir 1,41) (žemas BSA ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 2; didelis BSA ≥ 1,90 m2).
Atitinkamos AUC ataskaitos? buvo lygus 1,66, 1,17 ir 1,32.
Nebuvo įrodymų, kad rituksimabo farmakokinetika būtų kliniškai svarbi amžiui ir lyčiai.
Antikūnai prieš rituksimabą buvo aptikti tik 13 pacientų ir nesukėlė jokio kliniškai reikšmingo pusiausvyros klirenso padidėjimo.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
Nustatyta, kad rituksimabas yra labai specifinis CD20 B ląstelių antigenui. Toksiškumo tyrimai su cynomolgus beždžionėmis neparodė jokio kito poveikio, išskyrus tikėtiną B ląstelių sumažėjimą periferiniame kraujyje ir limfmazgių audiniuose.
Evoliucinio toksiškumo tyrimai buvo atlikti su beždžionėmis Cynomolgus, skiriant iki 100 mg / kg dozes (gydymas 20–50 nėštumo dienomis), ir parodė, kad nėra įrodymų, kad dėl rituksimabo toksiškumas vaisiui. vaisiui buvo stebimas nuo dozės priklausomas B ląstelių išeikvojimas, kuris išliko iki gimimo ir buvo susijęs su sumažėjusiu IgG kiekiu paveiktuose naujagimiuose. Šiems gyvūnams B ląstelių skaičius grįžo į normalų lygį. normalios vertės per 6 gimimo mėnesius ir imuniteto reakcijų nesutrikdė.
Standartiniai mutageniškumo tyrimo testai nebuvo atlikti, nes šie tyrimai šiai molekulei nėra svarbūs. Ilgalaikiai tyrimai su gyvūnais, siekiant įvertinti rituksimabo kancerogeninį potencialą, nebuvo atlikti.
Specifinių tyrimų, skirtų nustatyti rituksimabo ar rHuPH20 poveikį vaisingumui, neatlikta.Atliekant bendruosius toksiškumo tyrimus su beždžionėmis beždžionėmis, patinų ir patelių nepastebėta jokio neigiamo poveikio reprodukciniams organams. Be to, rHuPH20 poveikio spermos kokybei nenustatyta.
Atlikus pelių embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimus, rHuPH20 sumažino vaisiaus svorį ir prarado implantus, kai sisteminė ekspozicija pakankamai viršijo terapinę žmogaus ekspoziciją.
Nėra sisteminės rHuPH20 ekspozicijos sukelto dismorfogenezės (ty teratogeniškumo) įrodymų.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Žmogaus rekombinantinė hialuronidazė (rHuPH20)
L-histidinas
L-histidino hidrochlorido monohidratas
a, trehalozės dihidratas
L- metioninas
Polisorbatas 80
Injekcinis vanduo.
06.2 Nesuderinamumas
Nepastebėta jokių nesuderinamumų tarp MabThera poodinės formos ir propileno ar polikarbonato švirkštų, nerūdijančio plieno injekcinių ir perpylimo adatų arba polietileno Luer kūgio.
06.3 Galiojimo laikas
30 mėnesių
Perkėlus iš buteliuko į švirkštą, poodinis MabThera tirpalas yra fiziškai ir chemiškai stabilus 48 valandas esant 2 ° C - 8 ° C temperatūrai, o po to 8 valandas esant 30 ° C temperatūrai išsklaidytoje dienos šviesoje.
Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jei vaistas nesuvartojamas iš karto, jis turi būti ruošiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis. Naudojimo laikymo laikas ir sąlygos prieš vartojimą yra vartotojo atsakomybė.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti šaldytuve (2 ° C - 8 ° C). Talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje, kad ji būtų apsaugota nuo šviesos.
Atidarymo laikymo sąlygos pateiktos 6.3 skyriuje.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
I tipo skaidraus stiklo buteliukas su butilo gumos kamščiu, aliuminio sandarikliu ir rožinio tipo plastikiniu disku nuplėšiamas, kuriame yra 1400 mg / 11,7 ml mg rituksimabo.
Kiekvienoje pakuotėje yra vienas buteliukas.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
MabThera tiekiamas steriliuose vienkartinio naudojimo buteliuose be konservantų, nepirogeninių. Norint naudoti ir išmesti švirkštus ir kitus aštrius daiktus, būtina griežtai laikytis šių punktų:
• Adatų ir švirkštų negalima naudoti pakartotinai.
• Įdėkite visas adatas ir švirkštus į aštrių daiktų talpyklą (neperduodamą šalinimo konteinerį).
Nepanaudotą vaistą ir su juo susijusias atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių taisyklių.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
„Roche Registration Limited“
6 Sakalo kelias
Shire parkas
„Welwyn Garden City“
AL7 1TW
JK
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
EU/1/98/067/003
033315033
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 1998 m. Birželio 2 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2008 m. Birželio 2 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
2015 m. Sausio mėn
11.0 RADIJO NARKOTIKŲ VISIŠKAI VIDINIO RADIACIJOS Dozimetrijos duomenys
12.0 RADIJO NARKOTIKAI, PAPILDOMOS IŠSAMIOS NURODYMAI APIE LAIKINĄ PARUOŠIMĄ IR KOKYBĖS KONTROLĘ
