Veikliosios medžiagos: sorafenibas
Nexavar 200 mg plėvele dengtos tabletės
Kodėl vartojamas Nexavar? Kam tai?
Nexavar vartojamas kepenų karcinomai gydyti.
Nexavar taip pat vartojamas inkstų vėžiui (pažengusiai inkstų ląstelių karcinomai) gydyti, kai jis yra pažengęs ir kai standartinis gydymas nepadėjo jo sustabdyti arba yra laikomas netinkamu.
Nexavar vartojamas skydliaukės vėžiui (diferencijuotam skydliaukės vėžiui) gydyti.
Nexavar yra vadinamasis daugiakinazės inhibitorius. Jis veikia sulėtindamas vėžinių ląstelių augimą ir blokuodamas kraujo tiekimą, kuris leidžia vėžinėms ląstelėms augti.
Kontraindikacijos Nexavar vartoti negalima
Nexavar vartoti negalima
- jeigu yra alergija sorafenibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
Atsargumo priemonės Kas žinotina prieš vartojant Nexavar
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Nexavar.
Ypač atsargiai reikia vartoti Nexavar
- Jei atsiranda odos problemų. Nexavar gali sukelti bėrimus ir odos reakcijas, ypač ant rankų ir kojų. Paprastai šiuos reiškinius gali gydyti gydytojas. Priešingu atveju gydytojas gali sustabdyti gydymą arba visiškai jį nutraukti.
- Jei turite aukštą kraujospūdį. Nexavar gali padidinti kraujospūdį; gydytojas reguliariai tikrins kraujospūdį ir gali skirti vaistų aukštam kraujospūdžiui gydyti.
- Jei turite kraujavimo problemų arba vartojate varfarino ar fenprokomono. Gydymas Nexavar gali padidinti kraujavimo riziką. Jei vartojate varfarino ar fenprokomono - vaistų, kurie skystina kraują, kad išvengtumėte kraujo krešulių susidarymo, gali padidėti kraujavimo rizika.
- Jei skauda krūtinę ar sergate širdies ligomis. Gydytojas gali nuspręsti nutraukti gydymą arba visiškai jį nutraukti.
- Jeigu sergate širdies liga, pvz., „Elektros signalo sutrikimas, vadinamas„ QT intervalo pailgėjimu “.
- Jei planuojate arba ką tik atlikote operaciją. Nexavar gali paveikti žaizdų gijimą. Jei planuojate operuotis, gydymas Nexavar greičiausiai bus nutrauktas. Tada gydytojas nuspręs, kada jį atsiimti.
- Jei esate gydomas irinotekanu arba docetakseliu, kurie taip pat yra vaistai nuo vėžio, Nexavar gali sustiprinti šių vaistų poveikį ir ypač šalutinį poveikį.
- Jei vartojate neomiciną ar kitus antibiotikus. Nexavar veiksmingumas gali sumažėti - jeigu sergate sunkiu kepenų nepakankamumu, vartojant šį vaistą gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis.
- Jei yra sutrikusi inkstų funkcija. Gydytojas stebės jūsų vandens ir elektrolitų pusiausvyrą.
- Vaisingumas Nexavar gali sumažinti tiek vyrų, tiek moterų vaisingumą. Jei tai tinka jums, pasitarkite su gydytoju.
- Gydymo metu gali pasireikšti virškinimo trakto perforacija (žr. 4 skyrių: Galimas šalutinis poveikis). Tokiu atveju gydytojas nutrauks gydymą.
- Jei sergate skydliaukės vėžiu, gydytojas patikrins kalcio ir skydliaukės hormonų kiekį kraujyje.
Pasakykite gydytojui, jei kuri nors iš šių problemų Jums tinka. Jums gali prireikti šių problemų gydymo, arba gydytojas gali pakeisti Nexavar dozę arba visai nutraukti gydymą (taip pat žr. 4 skyrių: Galimas šalutinis poveikis).
Vaikai ir paaugliai
Nexavar poveikis vaikams ir paaugliams dar netirtas.
Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali pakeisti Nexavar poveikį
Kai kurie vaistai gali paveikti Nexavar arba jį paveikti. Pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei vartojate, neseniai vartojote arba galite vartoti bet kurį iš šiame sąraše išvardytų vaistų ar kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto:
- Rifampicinas, neomicinas ar kiti vaistai infekcijoms gydyti (antibiotikai)
- Hypericum perforatum, taip pat žinomas kaip „jonažolė“, vaistažolių vaistas nuo depresijos
- Fenitoinas, karbamazepinas arba fenobarbitalis, epilepsijos ir kitų ligų gydymas
- Deksametazonas, kortikosteroidas, naudojamas įvairioms ligoms gydyti
- Varfarinas arba fenprokomonas, antikoaguliantai, naudojami kraujo krešuliams išvengti
- Doksorubicinas, kapecitabinas, docetakselis, paklitakselis ir irinotekanas, vartojami vėžiui gydyti.
- Digoksinas, vartojamas lengvo ar vidutinio sunkumo širdies nepakankamumui gydyti
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Gydydami Nexavar, venkite pastoti. Jei esate vaisingo amžiaus, gydymo Nexavar metu turite naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Jei gydymo Nexavar metu pastojote, nedelsdami pasakykite gydytojui, kuris nuspręs, ar gydymą tęsti, ar nutraukti.
Gydant Nexavar, kūdikio žindyti negalima, nes šis vaistas gali sutrikdyti kūdikio augimą ir vystymąsi.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Nėra jokios priežasties manyti, kad Nexavar paveiks gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus.
Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Nexavar: Dozavimas
Rekomenduojama Nexavar dozė suaugusiems yra dvi 200 mg tabletės du kartus per parą.
Tai atitinka 800 mg paros dozę arba keturias tabletes per parą. Nexavar tabletes gerkite užgerdami stikline vandens, tarp valgymų arba su mažai ar vidutiniškai riebiu maistu. Nevartokite šio vaisto su labai riebiu maistu, nes tai gali sumažinti jų veiksmingumą. Jei planuojate valgyti labai riebų maistą, išgerkite tabletes mažiausiai 1 valandą prieš pietus arba 2 valandas po jų. Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Svarbu vartoti šį vaistą maždaug tuo pačiu metu kiekvieną dieną, kad jo koncentracija kraujyje būtų pastovi.
Šis vaistas paprastai vartojamas tol, kol pastebima klinikinė nauda, ir nėra netoleruojamo šalutinio poveikio.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Nexavar dozę
Pavartojus per didelę Nexavar dozę
Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei jūs ar kas nors kitas išgėrėte didesnę dozę. Pavartojus per didelę Nexavar dozę, šalutinis poveikis, ypač viduriavimas ir odos reakcijos, yra labiau tikėtinas arba sunkesnis. Gydytojas gali patarti nutraukti šio vaisto vartojimą.
Pamiršus pavartoti Nexavar
Jei pamiršote išgerti dozę, išgerkite ją, kai tik prisiminsite. Jei kita dozė yra netrukus, pamirškite praleistą dozę ir tęskite dažnį
Šalutinis poveikis Koks yra Nexavar šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Šis vaistas taip pat gali pakeisti kai kurių kraujo tyrimų rezultatus.
Labai dažni:
gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių
- viduriavimas
- negalavimas (pykinimas)
- silpnumo ar nuovargio jausmas (nuovargis)
- skausmas (įskaitant burnos, pilvo, galvos, kaulų, vėžio skausmą)
- plaukų slinkimas (alopecija)
- delnų ar pėdų paraudimas ar skausmas (rankų ir pėdų odos reakcija)
- niežulys ar bėrimas
- Jis atsitraukė
- kraujavimas (įskaitant kraujavimą smegenyse, žarnyno sienelėje ir kvėpavimo takuose)
- aukštas kraujospūdis arba padidėjęs kraujospūdis (hipertenzija)
- infekcijos
- apetito praradimas (anoreksija)
- vidurių užkietėjimas
- sąnarių skausmas (artralgija)
- karščiavimas
- svorio metimas
- odos sausumas
Dažni:
gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių
- į gripą panaši liga
- virškinimo sutrikimas (dispepsija)
- rijimo pasunkėjimas (disfagija)
- burnos uždegimas ar sausumas, liežuvio skausmas (stomatitas ir gleivinės uždegimas)
- mažas kalcio kiekis kraujyje (hipokalcemija)
- mažas kalio kiekis kraujyje (hipokalemija)
- raumenų skausmas (mialgija)
- pirštų ir pirštų jautrumo sutrikimai, įskaitant dilgčiojimą ir tirpimą (periferinė sensorinė neuropatija)
- depresija
- erekcijos problemos (impotencija)
- balso pokyčiai (disfonija)
- aknė
- uždegusi, sausa ar pleiskanojanti oda (dermatitas, odos lupimasis)
- širdies nepakankamumas
- širdies priepuolis (miokardo infarktas) arba krūtinės skausmas
- spengimas ausyse (spengimas ausyse)
- inkstų nepakankamumas
- didelis baltymų kiekis šlapime (proteinurija)
- bendras silpnumas ar jėgų praradimas (astenija)
- sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių skaičius (leukopenija ir neutropenija)
- sumažėjęs raudonųjų kraujo kūnelių skaičius (anemija)
- mažas trombocitų kiekis kraujyje (trombocitopenija)
- plaukų folikulų uždegimas (folikulitas)
- sumažėjusi skydliaukės veikla (hipotirozė)
- mažas natrio kiekis kraujyje (hiponatremija)
- skonio pojūčio pokyčiai (disgeuzija)
- veido ir dažnai kitų odos sričių paraudimas (paraudimas)
- sloga (sloga)
- rėmuo (gastroezofaginio refliukso liga)
- odos vėžys (keratoakantoma / plokščiųjų ląstelių odos vėžys)
- išorinio odos sluoksnio sustorėjimas (hiperkeratozė)
- staigus nevalingas raumenų susitraukimas (raumenų spazmai)
Nedažni:
gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių
- skrandžio uždegimas (gastritas)
- skrandžio (pilvo) skausmas dėl pankreatito, tulžies pūslės ir (arba) tulžies latakų uždegimo
- odos arba akių pageltimas (gelta) dėl didelio tulžies pigmentų kiekio (hiperbilirubinemija)
- alerginės reakcijos (įskaitant odos reakcijas ir dilgėlinę)
- dehidratacija
- krūtų padidėjimas (ginekomastija)
- pasunkėjęs kvėpavimas (plaučių liga)
- egzema
- per didelis skydliaukės aktyvumas (hipertiroidizmas)
- daugybiniai odos bėrimai (daugiaformė eritema)
- aukštas kraujo spaudimas
- virškinimo trakto perforacija
- grįžtamoji smegenų užpakalinė edema, kuri gali būti susijusi su galvos skausmu, sąmonės pakitimu, traukuliais ir regėjimo simptomais, įskaitant regos praradimą (galinė grįžtamoji leukoencefalopatija)
- staigi, sunki alerginė reakcija (anafilaksinė reakcija)
Reti:
gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1000 žmonių
- alerginė reakcija su odos (pvz., veido, liežuvio) patinimu, dėl kurio gali pasunkėti kvėpavimas ir rijimas (angioedema)
- nenormalus širdies ritmas (QT intervalo pailgėjimas)
- Kepenų uždegimas, dėl kurio gali atsirasti pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas ir gelta (vaistų sukeltas hepatitas)
- „į saulės nudegimą panašus bėrimas ant odos, kuri anksčiau buvo gydoma spinduliuote ir gali būti sunki (aktininis dermatitas)
- sunkios odos ir (arba) gleivinės reakcijos, tarp kurių gali būti skausmingos pūslės ir karščiavimas, atsiskyrus dideliems odos plotams (Stivenso-Džonsono sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė)
- nenormalus raumenų pažeidimas, galintis sukelti inkstų sutrikimus (rabdomiolizė)
- inkstų pažeidimas, dėl kurio šlapime netenkama daug baltymų (nefrozinis sindromas)
- odos kraujagyslių uždegimas, kuris gali pasireikšti bėrimu (leukocitoklastinis vaskulitas)
Nežinomas:
dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis
- sutrikusi smegenų funkcija, kuri gali būti susijusi su, pvz., mieguistumu, elgesio pokyčiais ar sumišimu (encefalopatija)
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant dėžutės po „Tinka iki“ ir ant lizdinės plokštelės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikykite šį vaistą ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Nexavar sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra sorafenibas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg sorafenibo (tosilato pavidalu).
- Pagalbinės medžiagos yra: Tabletės šerdis: natrio kroskarmeliozė, mikrokristalinė celiuliozė, hipromeliozė, natrio laurilsulfatas ir magnio stearatas. Tabletės dangalas: hipromeliozė, makrogolis, titano dioksidas (E 171) ir raudonasis geležies oksidas (E 172)
Nexavar išvaizda ir kiekis pakuotėje
Nexavar 200 mg plėvele dengtos tabletės yra raudonos ir apvalios, vienoje pusėje yra „Bayer“ kryžius, kitoje-„200“. Kartono dėžutėje yra 112 tablečių, kuriose yra keturios skaidrios kalendorinės lizdinės plokštelės po 28 tabletes.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
NEXAVAR 200 MG
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg sorafenibo (tosilato pavidalu).
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė (tabletė).
Raudonos, apvalios, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, vienoje pusėje pažymėtos Bayer kryžiumi, o kitoje-„200“.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Kepenų karcinoma
Nexavar skirtas kepenų karcinomai gydyti (žr. 5.1 skyrių).
Inkstų ląstelių karcinoma
Nexavar skiriamas pacientams, sergantiems pažengusia inkstų ląstelių karcinoma, kuriems ankstesnis gydymas interferonu alfa ar interleukinu-2 nepavyko arba kurie laikomi netinkamais tokiam gydymui.
Diferencijuotas skydliaukės vėžys
Nexavar skirtas gydyti pacientus, sergančius lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu, progresuojančiu, radioaktyviu jodu atspariu diferencijuotu skydliaukės vėžiu (papiliarine / folikuline / Hürthle ląstelė).
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą Nexavar turi prižiūrėti gydytojas, turintis priešvėžinių vaistų vartojimo patirties.
Dozavimas
Rekomenduojama Nexavar dozė suaugusiems yra 400 mg sorafenibo (dvi 200 mg tabletės) du kartus per parą (tai atitinka bendrą 800 mg paros dozę).
Gydymas turi būti tęsiamas tol, kol pastebima klinikinė nauda, arba kol pasirodo nepriimtinas toksiškumas.
Dozės koregavimas
Norint įveikti įtariamas nepageidaujamas reakcijas į vaistą, gali prireikti laikinai nutraukti gydymą sorafenibu arba sumažinti jo dozę.
Kai gydant kepenų ląstelių karcinomą reikia sumažinti dozę (kepenų ląstelių karcinoma, HCC) ir inkstų ląstelių karcinoma (inkstų ląstelių karcinoma(RCC)), Nexavar dozę reikia sumažinti iki dviejų 200 mg sorafenibo tablečių vieną kartą per parą (žr. 4.4 skyrių).
Kai diferencijuoto skydliaukės vėžio gydymo metu reikia sumažinti dozę (diferencijuota skydliaukės karcinoma(DTC), Nexavar dozę reikia sumažinti iki 600 mg sorafenibo per parą dalimis (dvi 200 mg tabletės ir viena 200 mg tabletė su dvylikos valandų intervalu).
Jei reikia toliau mažinti dozę, Nexavar galima sumažinti iki 400 mg sorafenibo per parą dalimis (dvi 200 mg tabletes su dvylikos valandų pertrauka) ir, jei reikia, dar sumažinti iki vienos 200 mg tabletės vieną kartą per parą. nepageidaujamų reakcijų, Nexavar dozę galima padidinti.
Vaikų populiacija
Nexavar saugumas ir veiksmingumas vyresniems vaikams ir paaugliams
Senyvo amžiaus žmonės
Senyviems žmonėms (vyresniems nei 65 metų pacientams) dozės koreguoti nereikia.
Inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie dializuojamus pacientus nėra (žr. 5.2 skyrių).
Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumo rizika, patartina stebėti vandens ir elektrolitų pusiausvyrą.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kuriems yra A ar B klasių pagal Child Pugh (lengvas ar vidutinio sunkumo) kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus Child Pugh C kepenų funkcijos sutrikimas, nėra (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Vartojimo metodas
Vartoti per burną
Sorafenibą reikia vartoti tarp valgymų arba valgant mažai ar vidutiniškai riebų maistą. Jei pacientas ketina valgyti daug riebalų, sorafenibo tabletes reikia išgerti bent valandą prieš valgį arba dvi valandas po jo. Tabletes reikia nuryti užgeriant stikline vandens.
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Dermatologinis toksiškumas
Rankų ir pėdų odos reakcija (delno-pado eritrodiziestezija) e bėrimas yra dažniausios nepageidaujamos reakcijos į sorafenibą. Bėrimas o rankų ir pėdų odos reakcija dažniausiai būna 1 ir 2 laipsnio, pagal i Dažni toksiškumo kriterijai (CTC) ir paprastai atsiranda per pirmąsias šešias gydymo sorafenibo savaites. Dermatologinio toksiškumo valdymas gali apimti vietinį gydymą simptomams palengvinti, laikiną gydymo nutraukimą ir (arba) sorafenibo dozės pakeitimą arba sunkiais ar nuolatiniais atvejais galutinai nutraukti jo vartojimą (žr. 4.8 skyrių).
Hipertenzija
Pacientams, gydytiems sorafenibu, buvo pastebėtas didesnis arterinės hipertenzijos dažnis.Šiems pacientams hipertenzija paprastai buvo lengva ar vidutinio sunkumo, pasireiškė ankstyvosiose gydymo stadijose ir reagavo į standartinį antihipertenzinį gydymą. Reikia reguliariai stebėti kraujospūdį ir prireikus gydyti pagal dabartinę medicinos praktiką. Sunkios ar nuolatinės hipertenzijos ar hipertenzinės krizės atveju, nepaisant pradėto antihipertenzinio gydymo, rekomenduojama apsvarstyti galimybę visam laikui nutraukti sorafenibo vartojimą (žr. 4.8 skyrių).
Kraujavimas
Vartojant sorafenibą, kraujavimo rizika gali padidėti. Jei kraujavimo epizodui reikia medicininės intervencijos, rekomenduojama visam laikui nutraukti sorafenibo vartojimą (žr. 4.8 skyrių).
Širdies išemija ir (arba) širdies priepuolis
Atliekant dvigubai aklą, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamą tyrimą (1 tyrimas, žr. 5.1 skyrių), gydymo pradžioje prasidėjusio širdies infarkto ar išemijos dažnis buvo didesnis sorafenibo grupėje (4,9%) nei gydomųjų grupėje. 3 tyrimo metu (žr. 5.1 skyrių) gydymo pradžioje prasidėjusio širdies infarkto ar išemijos dažnis buvo 2,7% sorafenibu gydytų pacientų ir 1,3% pacientų, vartojusių placebą. Į šiuos tyrimus neįtraukti pacientai, sergantys nestabilia vainikinių arterijų liga arba neseniai patyrę miokardo infarktą. Pacientams, kuriems pasireiškia širdies išemija ir (arba) infarktas, reikia apsvarstyti poreikį laikinai arba visam laikui nutraukti gydymą sorafenibu (žr. 4.8 skyrių).
QT intervalo pailgėjimas
Įrodyta, kad sorafenibas pailgina QT / QTc intervalą (žr. 5.1 skyrių), todėl gali padidėti skilvelių aritmijos rizika. Pacientams, kuriems yra arba gali pailgėti QTc, sorafenibą vartokite atsargiai, pvz., Pacientams, kuriems yra įgimtas ilgas QT Sindromas, pacientai, gydomi didele kumuliacine antraciklino doze, pacientai, vartojantys tam tikrus antiaritminius vaistus ar kitus vaistus, kurie gali pailginti QT, ir pacientai, turintys elektrolitų sutrikimų, pvz., Hipokalemiją, hipokalcemiją ar hipomagnezemiją. Šiems pacientams vartojant sorafenibą, periodinė elektrokardiografija gydymo laikotarpiu reikia atlikti elektrolitų (magnio, kalio ir kalcio) matavimus.
Virškinimo trakto perforacija
Virškinimo trakto perforacija yra nedažnas reiškinys, apie kurį pranešta mažiau nei 1% sorafenibą vartojusių pacientų. Kai kuriais atvejais nebuvo jokio ryšio su akivaizdžiu pilvo naviku. Virškinimo trakto perforacijos atveju sorafenibo vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių).
Kepenų funkcijos sutrikimas
Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh C), nėra.Tokiems pacientams ekspozicija gali padidėti, nes sorafenibas pašalinamas daugiausia per kepenis (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Kartu vartojamas varfarinas
Reti kraujavimo epizodai arba INR padidėjimas (Tarptautinis normalizuotas
Santykis) buvo pranešta kai kuriems pacientams, vartojantiems varfariną gydymo sorafenibu metu. Pacientus, gydomus varfarinu ar fenprokumonu, reikia reguliariai stebėti, ar nepasikeitė protrombino laikas, INR ar kliniškai reikšmingi kraujavimo epizodai (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).
Žaizdų gijimo komplikacijos
Oficialių sorafenibo poveikio žaizdų gijimui tyrimų neatlikta. Pacientams, kuriems atliekama didelė operacija, atsargumo sumetimais rekomenduojama laikinai nutraukti gydymą sorafenibu. Klinikinė patirtis, kada pradėti gydymą po didelės operacijos, yra ribota. Todėl sprendimas atnaujinti sorafenibo terapiją po didelės operacijos turėtų būti pagrįstas klinikiniu tinkamo žaizdų gijimo įvertinimu.
Senyvo amžiaus žmonės
Buvo pranešta apie inkstų nepakankamumo atvejus. Todėl reikia apsvarstyti inkstų funkcijos stebėjimą.
Vaistų sąveika
Rekomenduojama atsargiai skirti sorafenibą kartu su medžiagomis, kurios daugiausia metabolizuojamos ir (arba) pašalinamos per UGT1A1 (pvz., Irinotekaną) arba UGT1A9 (žr. 4.5 skyrių).
Rekomenduojama atsargiai vartoti sorafenibą ir docetakselį (žr. 4.5 skyrių).
Derinys su neomicinu ar kitais antibiotikais, galinčiais sukelti rimtus ekologinius virškinimo trakto mikrofloros sutrikimus, gali sumažinti sorafenibo biologinį prieinamumą (žr. 4.5 skyrių). Prieš pradedant vartoti sorafenibo koncentracijos plazmoje sumažėjimo riziką, reikia įvertinti. gydymo antibiotikais kursas.
Didesnis mirtingumas buvo pastebėtas pacientams, sergantiems plokščiųjų ląstelių plaučių vėžiu, gydytiems sorafenibu kartu su chemoterapija platinos pagrindu.
Dviejų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu buvo tiriami nesmulkialąstelinio plaučių vėžio pacientai (Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys(NSCLC), pavojaus santykis (HR) bendram išgyvenimui plokščių ląstelių plaučių vėžiu sergančių pacientų pogrupyje buvo 1,81 (95% PI 1,19, 2,74) pacientams, gydytiems sorafenibu kartu su paklitakselio / karboplatinos terapija, ir 1,22 (95% PI 0,82; 1,80) pacientams, gydytiems sorafenibu kartu su gydymu gemcitabinu / cisplatina. Vyraujančios mirties priežasties nepastebėta, tačiau pacientams, gydytiems kartu su sorafenibu, be gydymo platina, padažnėjo kvėpavimo nepakankamumas, kraujavimas ir infekcija.
Patologijos įspėjimai
Diferencijuota skydliaukės karcinoma (DTC)
Prieš pradedant gydymą, gydytojams rekomenduojama atidžiai įvertinti kiekvieno paciento prognozę, atsižvelgiant į didžiausią pažeidimo dydį (žr. 5.1 skyrių), su liga susijusius simptomus (žr. 5.1 skyrių) ir progresavimo greitį.
Norint įveikti įtariamas nepageidaujamas reakcijas į vaistą, gali prireikti „laikinai nutraukti gydymą sorafenibu arba sumažinti jo dozę. 5 tyrimo metu (žr. 5.1 skyrių) 37% tiriamųjų laikinai nutraukė gydymą ir 35% sumažino dozę jau nuo pirmojo sorafenibo gydymo ciklo.
Dozės sumažinimas tik iš dalies veiksmingai palengvino nepageidaujamas reakcijas, todėl rekomenduojama pakartotinai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į priešnavikinį aktyvumą ir toleravimą.
Kraujavimas DTC
Dėl galimo kraujavimo pavojaus, prieš skiriant sorafenibą pacientams, sergantiems DTC, trachėjos, bronchų ir stemplės infiltracija turi būti gydoma vietiniu būdu.
Hipokalcemija DTC
Kai sorafenibą vartoja DTC sergantiems pacientams, rekomenduojama atidžiai stebėti kalcio kiekį kraujyje. Klinikinių tyrimų metu hipokalcemija buvo dažnesnė ir sunkesnė pacientams, sergantiems DTC, ypač tiems, kurie sirgo hipoparatiroidizmu, palyginti su pacientais, sergančiais inkstų ląstelių karcinoma ar kepenų karcinoma. 3 ir 4 laipsnio hipokalcemija pasireiškė 6,8% ir 3,4% sorafenibu gydytų pacientų, kuriems yra DTC (žr. 4.8 skyrių). Sunkią hipokalcemiją reikia ištaisyti, kad būtų išvengta komplikacijų, tokių kaip QT intervalo pailgėjimas ar torsades de pointes (žr. QT intervalo pailgėjimo skyrių).
TSH slopinimas DTC
5 tyrimo metu (žr. 5.1 skyrių) sorafenibu gydomiems pacientams buvo pastebėtas TSH padidėjimas daugiau kaip 0,5 mU / l. Pacientams, sergantiems DTC, rekomenduojama atidžiai stebėti TSH koncentraciją vartojant sorafenibą.
Inkstų ląstelių karcinoma
Didelės rizikos pacientai, kaip apibrėžta MSKCC prognostinėje grupėje (Memorialinis Sloano Ketteringo vėžio centras), nebuvo įtraukti į III fazės klinikinį inkstų ląstelių karcinomos tyrimą (žr. 1 tyrimą 5.1 skyriuje), o naudos ir rizikos santykis šiems pacientams nenustatytas.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Metabolinių fermentų induktoriai
Skiriant rifampiciną 5 dienas prieš vieną sorafenibo dozę, vidutinis sorafenibo AUC sumažėjo 37%. Kiti CYP3A4 ir (arba) gliukuronizacijos induktoriai (pvz. hypericum perforatum taip pat žinomas kaip „jonažolė“, fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis ir deksametazonas) gali padidinti sorafenibo metabolizmą ir taip sumažinti jo koncentraciją.
CYP3A4 inhibitoriai
Ketokonazolas, stiprus CYP3A4 inhibitorius, vartojamas vieną kartą per parą 7 dienas sveikiems savanoriams vyrams, nekeitė vienos 50 mg sorafenibo dozės vidutinio AUC. Šie duomenys rodo, kad klinikinė sorafenibo sąveika su CYP3A4 inhibitoriais yra mažai tikėtina.
CYP2B6, CYP2C8 ir CYP2C9 substratai
In vitro sorafenibas beveik vienodai stipriai slopina CYP2B6, CYP2C8 ir CYP2C9. Tačiau klinikinių farmakokinetikos tyrimų duomenimis, kartu vartojant 400 mg sorafenibo du kartus per parą su ciklofosfamidu, CYP2B6 substratu, arba paklitakseliu, CYP2C8 substratu, kliniškai reikšmingo slopinimo nesukėlė. Šie duomenys rodo, kad vartojant rekomenduojamą 400 sorafenibo dozę mg du kartus per parą, gali būti ne inhibitorius in vivo CYP2B6 arba CYP2C8.
Be to, kartu vartojant sorafenibą ir varfariną, CYP2C9 substratą, vidutinis PT-INR nepasikeitė, palyginti su placebu. Todėl taip pat yra „slopinimo“ pavojus in vivo kliniškai reikšmingas sorafenibo CYP2C9 gali būti laikomas mažu. Tačiau varfariną ar fenprokumoną vartojantiems pacientams reikia reguliariai tirti INR (žr. 4.4 skyrių).
CYP3A4, CYP2D6 ir CYP2C19 substratai
Kartu vartojant sorafenibą ir midazolamą, dekstrometorfaną ar omeprazolą, kurie yra atitinkamai citochromų CYP3A4, CYP2D6 ir CYP2C19 substratai, šių preparatų poveikio nepakeitė. Tai rodo, kad sorafenibas nėra nei šių izofermentų inhibitorius, nei induktorius. citochromo P450, todėl klinikinė sorafenibo farmakokinetinė sąveika su šių fermentų substratais yra mažai tikėtina.
UGT1A1 ir UGT1A9 substratai
In vitro, sorafenibas slopino gliukuronidaciją UGT1A1 ir UGT1A9. Šios išvados klinikinė reikšmė nežinoma (žr. Žemiau ir 4.4 skyrių).
Švietimas in vitro dėl CYP sistemos fermentų indukcijos
Po žmogaus hepatocitų kultūrų poveikio sorafenibo CYP1A2 ir CYP3A4 aktyvumas nepakito, taigi tai rodo, kad mažai tikėtina, kad sorafenibas yra CYP1A2 ir CYP3A4 induktorius.
P-gp substratai
In vitroįrodyta, kad sorafenibas slopina transportuojantį baltymą p-glikoproteiną (P-gp). Kartu vartojant sorafenibą, negalima atmesti galimybės, kad padidės P-gp substratų, pvz., Digoksino, koncentracija plazmoje.
Asociacija su kitais priešnavikiniais vaistais
Klinikinių tyrimų metu sorafenibas buvo vartojamas kartu su daugeliu kitų priešnavikinių preparatų, kaip įprasta, įskaitant gemcitabiną, cisplatiną, oksaliplatiną, paklitakselį, karboplatiną, kapecitabiną, doksorubiciną, irinotekaną, docetakselį ir ciklofosfamidą. Sorafenibas kliniškai reikšmingo poveikio gemcitabino, cisplatinos, karboplatinos, oksaliplatinos ar ciklofosfamido farmakokinetikai neturėjo.
Paklitakselis / karboplatina
• Paklitakselio (225 mg / m2) ir karboplatinos (AUC = 6) vartojimas kartu su sorafenibu (≤ 400 mg du kartus per parą), 3 dienas nutraukiant sorafenibo vartojimą (dvi ankstesnes dienas ir paklitakselio / karboplatinos vartojimo dieną) ), neturėjo reikšmingo poveikio paklitakselio farmakokinetikai.
• Kartu vartojant paklitakselį (225 mg / m padidėjo paklitakselio ekspozicija ir 50% padidėjo 6-OH paklitakselio ekspozicija.
Šie duomenys rodo, kad dozės koreguoti nereikia, kai paklitakselio ir karboplatinos vartojama kartu su sorafenibu ir 3 dienas nutraukiamas sorafenibo vartojimas (dvi dienos prieš paklitakselio ir karboplatinos vartojimą). padidėjo sorafenibo ir paklitakselio ekspozicija netrukus po to, kai kartu buvo vartojamas sorafenibas, nenutraukiant dozavimo.
Kapecitabinas
Kartu vartojant kapecitabino (750–1050 mg / m2 du kartus per parą, 1–14 dienas kas 21 dieną) ir sorafenibo (200 arba 400 mg du kartus per parą, nenutraukiant dozės vartojimo) reikšmingų sorafenibo ekspozicijos pokyčių nepasireiškė, tačiau -50% padidėjęs kapecitabino ekspozicija ir 0-52% padidėjusi 5-FU ekspozicija.Klinikinė šio nedidelio, nedidelio 5-FU poveikio padidėjimo reikšmė nežinoma.
Doksorubicinas / irinotekanas
Kartu vartojant sorafenibą, doksorubicino AUC padidėjo 21%. Vartojant kartu su irinotekanu, kurio metabolitas SN-38 vėliau metabolizuojamas UGT1A1 būdu, 67-120% padidėjo SN-38 AUC ir 26-42% irinotekano AUC. " Šių duomenų klinikinė reikšmė nežinoma (žr. 4.4 skyrių).
Docetakselis
Docetakselio (75 arba 100 mg / m2 dozė kas 21 dieną), vartojamo kartu su sorafenibu (200 mg arba 400 mg du kartus per parą 21–21 gydymo kurso 2–19 dienomis, pertraukiant 3 dienas, atitinkamai docetakselio vartojimą), docetakselio AUC padidėjo atitinkamai 36–80% ir Cmax - 16–32%.Rekomenduojama atsargiai vartoti sorafenibą ir docetakselį (žr. 4.4 skyrių).
Asociacija su kitais agentais
Neomicinas
Derinys su neomicinu, nesisteminiu antimikrobiniu agentu, naudojamu virškinimo trakto florai naikinti, trukdo sorafenibo enterohepatinei recirkuliacijai (žr. 5.2 skyrių, Biotransformacija ir metabolizmas), todėl sumažėja sorafenibo ekspozicija. Sveikiems savanoriams, gydytiems neomicinu 5 dienų, vidutinė sorafenibo ekspozicija sumažėjo 54%. Kitų antibiotikų poveikis nebuvo tirtas, tačiau greičiausiai tai priklausys nuo jų gebėjimo trukdyti gliukuronidazės aktyvumą sukeliantiems mikroorganizmams.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Duomenų apie sorafenibo vartojimą nėščioms moterims nėra. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant apsigimimus (žr. 5.3 skyrių). Nustatyta, kad sorafenibas ir jo metabolitai prasiskverbia per žiurkių placentą. Ir tikimasi, kad sorafenibas sukels žalingą poveikį Sorafenibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus, ir tik gerai įvertinus motinos poreikius ir riziką vaisiui.
Vaisingos moterys gydymo metu turėtų naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.
Maitinimo laikas
Nežinoma, ar sorafenibas išsiskiria į motinos pieną. Gyvūnų organizme sorafenibas ir (arba) jo metabolitai išsiskiria į pieną. Kadangi sorafenibas gali sutrikdyti naujagimio augimą ir vystymąsi (žr. 5.3 skyrių), gydymo sorafenibu metu moterys turi nutraukti žindymą.
Vaisingumas
Tyrimai su gyvūnais rodo, kad sorafenibas gali pakenkti vyrų ir moterų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Nėra pagrindo manyti, kad sorafenibas veikia gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Svarbiausios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo miokardo išemija ir infarktas, virškinimo trakto perforacija, vaistų hepatitas, kraujavimas ir hipertenzija ar hipertenzinė krizė.
Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, astenija, alopecija, infekcija, rankų ir pėdų odos reakcija (MedDRA atitinka „delnų ir padų eritrodizestezijos sindromą“) ir bėrimas.
Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta įvairiuose klinikiniuose tyrimuose arba vartojant vaistą patekus į rinką, išvardytos 1 lentelėje, surūšiuotos pagal MedDRA ir dažnį. Dažnis apibrėžiamas taip: labai dažnas (≥1 / 10), dažnas (≥1 / 100,
Kiekvienoje dažnio klasėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančia sunkumo tvarka.
1 lentelė. Bendros nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta pacientams, atliktiems skirtingų klinikinių tyrimų metu arba vartojant vaistą po pateikimo į rinką.
* Nepageidaujamos reakcijos gali būti pavojingos gyvybei arba baigtis mirtimi. Šie reiškiniai yra nedažni arba retesni nei neįprasti.
** Rankų ir pėdų odos reakcija atitinka plaštakos ir padų eritrodizestezijos sindromą MedDRA
Sužinokite daugiau apie kai kurias nepageidaujamas reakcijas
Stazinis širdies nepakankamumas
bendrovės remiamame klinikiniame tyrime stazinis širdies nepakankamumas buvo nepageidaujamas reiškinys 1,9% sorafenibu gydytų pacientų (N = 2276). 11213 (RCC) tyrimo duomenimis, nepageidaujamų reiškinių, atitinkančių stazinį širdies nepakankamumą, buvo pranešta 1,7% sorafenibo ir 0,7% placebą vartojusių pacientų. Tyrime 100554 (HCC) tokie reiškiniai buvo pastebėti 0,99% sorafenibo ir 1,1% placebą vartojusių pacientų.
Papildoma informacija specialioms populiacijoms
Klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems diferencijuotu skydliaukės vėžiu, daug dažniau pasireiškė tam tikros nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip rankų ir pėdų odos reakcija, viduriavimas, alopecija, svorio kritimas, hipertenzija, hipokalcemija ir keratoakantoma / plokščiųjų ląstelių odos karcinoma. įtraukti į inkstų ar kepenų ląstelių karcinomos tyrimus.
Laboratorinių tyrimų pokyčiai pacientams, sergantiems HCC (3 tyrimas) ir RCC (1 tyrimas)
Labai dažnai buvo pranešta apie lipazės ir amilazės padidėjimą. 3 ar 4 laipsnio lipazės padidėjimas Dažni toksiškumo kriterijaiNepageidaujami reiškiniai (CTCAE) pasireiškė atitinkamai 11% ir 9% sorafenibo grupės pacientų 1 tyrime (RCC) ir 3 tyrime (HCC), palyginti su 7% ir 9% pacientų, gydytų placebu. CTCAE 3 ar 4 laipsnio amilazės padidėjimas pasireiškė atitinkamai 1% ir 2% sorafenibo grupės pacientų 1 ir 3 tyrimuose, palyginti su 3% abiejų pacientų grupių. Placebo grupėse. 2 iš 451 paciento buvo pranešta apie klinikinį pankreatitą 1 tyrime gydytas sorafenibu (CTCAE 4 laipsnis), 1 iš 297 sorafenibu gydytų pacientų (CTCAE 2 laipsnis) 3 tyrime ir 1 iš 451 paciento (2 laipsnio CTCAE), gydytų placebu 1 tyrime.
Hipofosfatemija yra labai dažnas laboratorinis reiškinys, kuris buvo pastebėtas atitinkamai 45% ir 35% sorafenibu gydytų pacientų 1 ir 3 tyrimuose, palyginti su 12% ir 11% placebą vartojusių pacientų. CTCAE 3 laipsnio hipofosfatemija (1-2 mg / dL) 1 tyrimo metu pasireiškė 13% sorafenibo ir 3% placebą vartojusių pacientų, o 3 tyrimo metu-11% sorafenibu gydytų pacientų ir 2% pacientų, gydytų placebu Nebuvo pranešta apie 4 laipsnio CTCAE hipofosfatemijos atvejus (su sorafenibu susijusios hipofosfatemijos etiologija nežinoma.
3 ar 4 laipsnio CTCAE laboratoriniai sutrikimai, įskaitant limfopeniją ir neutropeniją, buvo pastebėti ≥ 5% sorafenibu gydytų pacientų.
Hipokalcemija pastebėta 12% ir 26,5% sorafenibu gydytų pacientų, palyginti su 7,5% ir 14,8% placebo grupės pacientų 1 ir 3 tyrimuose. Hipokalcemijos atvejai buvo lengvi (1 ir 2 laipsnio CTCAE). CTCAE 3 laipsnio hipokalcemija (6,0 - 7,0 mg / dl) pasireiškė 1,1% ir 1,8% sorafenibu gydytų pacientų ir 0,2% ir 1,1% placebo grupės pacientų, o CTCAE 4 laipsnio hipokalcemija (
1 ir 3 tyrimuose kalio kiekis sumažėjo atitinkamai 5,4% ir 9,5% sorafenibu gydytų pacientų, palyginti su 0,7% ir 5,9% pacientų, vartojusių placebą. Dauguma hipokalemijos atvejų buvo lengvi (1 laipsnio CTCAE). Šių tyrimų metu CTCAE 3 laipsnio hipokalemija pasireiškė 1,1% ir 0,4% sorafenibu gydytų pacientų ir 0,2% bei 0,7% pacientų placebo grupėje.
Laboratorinių tyrimų pokyčiai pacientams, sergantiems DTC (5 tyrimas)
Hipokalcemija pastebėta 35,7% sorafenibu gydytų pacientų, palyginti su 11,0% pacientų placebo grupėje. Dauguma hipokalcemijos atvejų buvo lengvi. CTCAE 3 laipsnio hipokalcemija pasireiškė 6,8% sorafenibu gydytų pacientų ir 1,9% pacientų placebo grupėje, o CTCAE 4 laipsnio hipokalcemija pasireiškė 3,4% pacientų, gydytų sorafenibu, ir 1,0% pacientų placebo grupėje.
Kiti kliniškai reikšmingi laboratoriniai pokyčiai, pastebėti 5 tyrimo metu, pateikti 2 lentelėje.
2 lentelė. Gydymo metu atsiradę laboratoriniai pokyčiai, apie kuriuos pranešta pacientams, sergantiems DTC (5 tyrimas) dvigubai aklu etapu
* Bendrieji nepageidaujamų įvykių terminijos kriterijai (CTCAE), 3.0 versija
** Su sorafenibu susijusios hipofosfatemijos etiologija nežinoma.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per Italijos vaistų agentūrą, svetainę : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Perdozavimas
Specifinio gydymo perdozavus sorafenibo nėra. Didžiausia kliniškai tirta sorafenibo dozė yra 800 mg du kartus per parą.Po šios dozės pastebėti nepageidaujami reiškiniai daugiausia buvo viduriavimas ir dermatologinės reakcijos. Įtarus perdozavimą, sorafenibo vartojimą reikia nutraukti ir prireikus pradėti palaikomąjį gydymą.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: priešvėžiniai vaistai, baltymų kinazės inhibitoriai.
ATC kodas: L01XE05.
Sorafenibas yra kinazės inhibitorius, pasižymintis antiproliferacinėmis ir antiangigeninėmis savybėmis in vitro ir in vivo.
Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis
Sorafenibas yra kinazės inhibitorius, slopinantis vėžinių ląstelių dauginimąsi in vitro. Sorafenibas slopina plataus spektro žmogaus navikų, persodintų į atimines peles, augimą, taip pat sumažina naviko angiogenezę. Sorafenibas slopina naviko ląstelėje esančių taikinių (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT ir FLT-) aktyvumą. 3) ir naviko kraujagyslėse (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 ir PDGFR-Ã). RAF kinazės yra serino / treonino kinazės, o c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 ir PDGFR-Ÿ yra tirozino kinazės receptoriai.
Klinikinis veiksmingumas
Sorafenibo saugumas ir klinikinis veiksmingumas buvo tiriamas pacientams, sergantiems kepenų ląstelių karcinoma (kepenų ląstelių karcinoma(HCC), pacientams, sergantiems pažengusia inkstų ląstelių karcinoma (inkstų ląstelių karcinoma(RCC) ir pacientams, sergantiems diferencijuotu skydliaukės vėžiu (diferencijuota skydliaukės karcinoma, DTC).
Kepenų karcinoma
3 tyrimas (100554 tyrimas) buvo daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tarptautinis III fazės klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 602 pacientai, sergantys kepenų ląstelių vėžiu. Pradiniai demografiniai rodikliai ir ligos charakteristikos buvo palyginamos sorafenibo ir placebo grupėse, atsižvelgiant į „Estern Cooperative Oncology Group“ (ECOG) klasifikaciją (0 laipsnis: 54%, palyginti su 54%; 1 laipsnis: 38%, palyginti su 39%; 2 laipsnis: 8%, palyginti su 7%), pagal TNM klasifikaciją (I etapas:
Tyrimas buvo baigtas po to, kai planuota tarpinė bendro išgyvenamumo (OS) analizė viršijo iš anksto nustatytą veiksmingumo ribą. Ši OS analizė parodė statistiškai reikšmingą sorafenibu gydytų pacientų OS padidėjimą, palyginti su placebu (HR: 0,69, p = 0,00058, žr. 3 lentelę).
Šio tyrimo duomenys apie pacientus, kuriems yra Child Pugh B kepenų funkcijos sutrikimas, yra riboti, ir buvo įtrauktas tik vienas Child Pugh C pacientas.
3 lentelė. 3 tyrimo (100554 tyrimas) veiksmingumo rezultatai sergant kepenų karcinoma
PI = pasitikėjimo intervalas, HR = pavojaus santykis (sorafenibas, palyginti su placebu)
* statistiškai reikšmingas, nes p reikšmė buvo mažesnė už numatytąją O "ribinę ribą, nustatytą 0,0077
** nepriklausoma radiologinė apžvalga
Antrasis III fazės, tarptautinis, daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas (4, 11849 tyrimas) įvertino klinikinę sorafenibo naudą 226 pacientams, sergantiems pažengusiu kepenų vėžiu. Šis tyrimas, atliktas Kinijoje, Korėjoje ir Taivane, patvirtino 3 tyrimo rezultatus, susijusius su palankiu sorafenibo naudos ir rizikos profiliu (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
Remiantis 3 ir 4 tyrimų iš anksto nustatytais stratifikacijos veiksniais (ECOG klasifikacija, makroskopinės kraujagyslių invazijos buvimas ar nebuvimas ir (arba) naviko ekstrahepatinis išplitimas), HR nuolat palaikė sorafenibą, o ne placebą. Tiriamųjų pogrupių analizės parodė, kad gydymo pradžioje pacientams, kuriems metastazės buvo tolimos, gydymo poveikis buvo ne toks ryškus.
Inkstų ląstelių karcinoma
Sorafenibo toleravimas ir veiksmingumas gydant pažengusią inkstų ląstelių karcinomą (RCC) buvo tiriami dviejuose klinikiniuose tyrimuose:
1 tyrimas (11213 tyrimas) buvo daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas III fazės klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 903 pacientai. Buvo įtraukti tik pacientai, turintys aiškių ląstelių inkstų navikų ir turintys mažą ir vidutinį rizikos faktorių pagal MSKCC. The galutinis taškaspagrindinis buvo bendras išgyvenamumas (OS, apskritai išgyvenimas) ir išgyvenimas be progresavimo (PFS, Progresavimas Laisvas Išgyvenimas).
Maždaug pusės pacientų bendra būklė buvo lygi 0 pagal ECOG skalę, o pusė pacientų buvo prognostinėje grupėje ir turėjo mažą balą pagal MSKCC klasifikaciją.
PFS buvo įvertintas pagal RECIST kriterijus, atliekant aklą nepriklausomą radiologinę apžvalgą. PFS analizė buvo atlikta su 342 įvykiais 769 pacientams. Vidutinis PFS buvo 167 dienos sorafenibu gydytiems pacientams, palyginti su 84 dienomis pacientams, vartojusiems placebą (HR = 0,44; 95% PI: 0,35 - 0,55; p
„Analizė laikinas (antra analizė laikinas) bendram išgyvenimui (apskritai išgyvenimas) buvo atlikta 367 mirties atvejai 903 pacientams. Nominali alfa vertė šiai analizei buvo 0,0094. Sorafenibu gydytų pacientų išgyvenamumo mediana buvo 19,3 mėnesio, palyginti su 15,9 mėnesio pacientų, atsitiktinai parinktų placebu (HR = 0,77; 95% PI: 0,63–0,95; p = 0,015). Analizės metu maždaug 200 pacientų perėjo iš placebo grupės į sorafenibo grupę.
2 tyrimas buvo II fazės tyrimas, atsitiktine tvarka nutraukus gydymą pacientams, sergantiems metastazavusiu vėžiu, įskaitant RCC.Pacientų, sergančių RCC, PFS buvo žymiai didesnis (163 dienos) pacientams, gydytiems sorafenibu, nei pacientams, kurie vartojo placebą (41 diena) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Diferencijuota skydliaukės karcinoma (DTC)
5 tyrimas (14295 tyrimas) buvo tarptautinis, daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas III fazės tyrimas, kuriame dalyvavo 417 pacientų, kuriems buvo lokaliai išplitęs ar metastazavęs radioaktyviojo jodo atsparus DTC. Išgyvenimas be ligos progresavimo (PFS), nustatytas aklu nepriklausomu radiologiniu įvertinimu, pagrįstu RECIST kriterijais, buvo pagrindinė tyrimo baigtis. Antrinės baigtys buvo bendras išgyvenamumas (OS), naviko atsako dažnis ir atsako trukmė Po progresavimo pacientai galėjo gauti atviros etiketės sorafenibą.
Pacientai buvo įtraukti į tyrimą, jei jie progresavo per 14 mėnesių iki registracijos ir jei jie turėjo DTC, neatsparų radioaktyviajam jodui (radioaktyvusis jodas, RAI). RAI atspari DTC buvo apibrėžiama kaip ne jodą didinančių pažeidimų buvimas RAI scintigrafijoje arba bendras RAI vartojimas ≥ 22,2 GBq arba progresavimas po RAI gydymo per pastaruosius 16 mėnesių. Registracija arba po dviejų RAI gydymo ne daugiau kaip 16 mėnesių atstumu vienas nuo kito.
Pradinė demografija ir pacientų charakteristikos buvo gerai subalansuotos abiejose gydymo grupėse. Metastazių plaučiuose buvo 86%, limfmazgiuose - 51%, kauluose - 27% pacientų. Vidutinis kaupiamasis radioaktyvaus jodo aktyvumas, vartojamas prieš registraciją, buvo maždaug 14,8 GBq. Dauguma pacientų sirgo papiliarine karcinoma (56,8%), po to sekė folikulinė karcinoma (25,4%) ir blogai diferencijuota karcinoma (9,6%).
Vidutinis laikas iki PFS buvo 10,8 mėnesio sorafenibo grupėje, palyginti su 5,8 mėnesio placebo grupėje. (HR = 0,587; 95% pasitikėjimo intervalas (PI): 0,454, 0,758; p vienašalis
Sorafenibo poveikis PFS buvo pastovus, nepriklausomai nuo geografinio regiono, vyresnio ar jaunesnio nei 60 metų amžiaus, lyties, histologijos ir kaulų metastazių buvimo ar nebuvimo.
Atliekant bendrą išgyvenamumo analizę, atliktą praėjus 9 mėnesiams po galutinės PFS analizės ribinės datos, statistiškai reikšmingo bendro išgyvenamumo skirtumo tarp gydymo grupių nebuvo (HR 0,884; PI 95 %: 0,633; 1,236, vienpusis p- vertė 0,236). Vidutinė OS nepasiekta sorafenibo grupėje, o placebo grupėje-36,5 mėnesio.Šimtas penkiasdešimt septyni pacientai (75%), atsitiktinai atrinkti į placebą, ir 61 pacientas (30%), atsitiktinai atrinkti į sorafenibą, gavo atvirą sorafenibą.
Vidutinė dvigubos aklos fazės gydymo trukmė buvo 46 savaitės (0,3-135 intervalas) pacientams, kurie vartojo sorafenibą, ir 28 savaitės (1,7-132 intervalas) pacientams, kurie vartojo placebą.
Visiško atsako nepastebėta (visiškas atsakymas, CR) pagal RECIST kriterijus. Bendras atsako dažnis (CR + dalinis atsakas, dalinis atsakas (PR)), nustatytas nepriklausomu radiologiniu įvertinimu, buvo didesnis sorafenibo grupėje (24 pacientai, 12,2%), palyginti su placebo grupe (1 pacientas, 0,5%), p vienpusis
Pogrupių pogrupių analizė, pagrįsta maksimaliu naviko dydžiu, parodė gydymo poveikį PFS sorafenibo naudai, palyginti su placebu pacientams, kurių didžiausias naviko pažeidimo dydis buvo 1,5 cm ar didesnis (HR 0,54 (95% PI: 0,41-0,71)), tuo tarpu pacientams, kurių didžiausias naviko pažeidimo dydis buvo mažesnis nei 1,5 cm, buvo užfiksuotas kiek mažesnis poveikis (ŠS 0,87 (95% PI: 0,40 -1,89)).
Post-hoc analizė, pagrįsta su skydliaukės vėžiu susijusiais simptomais, buvusiais pradiniame etape, parodė simptominį ir besimptomį pacientų gydymo poveikį PFS, o sorafenibo naudai, palyginti su placebu. Laisvo išgyvenamumo progresavimo HR reikšmė buvo 0,39 (95% PI: 0,21–0,72) ) pacientams, kuriems simptomai pasireiškė pradžioje, ir 0,60 (95% PI: 0,45 - 0,81) pacientams, kuriems bazinės būklės simptomai nebuvo.
QT intervalo pailgėjimas
Klinikinės farmakologijos tyrimo metu QT / QTc matavimai buvo atlikti 31 pacientui pradžioje (prieš gydymą) ir po gydymo. Po 28 dienų gydymo ciklo, kai buvo pasiekta didžiausia sorafenibo koncentracija, QTcB pailgėjo 4 ± 19 ms, o QTcF-9 ± 18 ms, palyginti su pradine placebo grupės grupe. Nė vieno paciento QTcB ar QTcF reikšmė neparodė> 500 ms sekant EKG po gydymo (žr. 4.4 skyrių).
Vaikų populiacija
Europos vaistų agentūra atsisakė įpareigojimo pateikti visų vaikų populiacijos pogrupių inkstų ir inkstų dubens vėžio tyrimų rezultatus (išskyrus nefroblastomą, nefroblastomatozę, skaidrią ląstelių sarkomą, mezoblastinę nefromą, inkstų medulinę karcinomą ir rabdoidinį inkstų naviką). ir kepenų bei intrahepatinės tulžies latakų karcinomos (išskyrus hepatoblastomą) ir diferencijuotos skydliaukės karcinomos (informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).
05.2 "Farmakokinetinės savybės
Absorbcija ir pasiskirstymas
Išgėrus sorafenibo tablečių, vidutinis santykinis biologinis prieinamumas yra 38–49%, palyginti su geriamuoju tirpalu. Absoliutus biologinis prieinamumas nežinomas. Išgėrus sorafenibo didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama maždaug per 3 valandas.Vartojant kartu su riebiu maistu, sorafenibo absorbcija sumažėja maždaug 30%, palyginti su vartojimu nevalgius.
Vidutinė Cmax ir AUC padidėja mažiau nei proporcingai, kai dozės viršija 400 mg du kartus per parą. Sorafenibo prisijungimas prie plazmos baltymų in vitro yra 99,5%.
Pakartotinai vartojant sorafenibą 7 dienas, palyginti su vienkartiniu vartojimu, jis kaupėsi 2,5–7 kartus. Pastovi sorafenibo būsena pasiekiama per 7 dienas, o vidutinės didžiausios ir mažiausios koncentracijos plazmoje santykis yra mažesnis nei 2.
Pacientams, sergantiems DTC, RCC ir HCC, nustatyta pusiausvyros sorafenibo koncentracija, vartojama po 400 mg du kartus per parą. Didžiausia vidutinė koncentracija buvo pastebėta pacientams, sergantiems DTC (maždaug dvigubai didesnė nei pacientams, sergantiems RCC ir HCC), tačiau kintamumas buvo didelis visų tipų navikams Šios didesnės koncentracijos DTC sergantiems pacientams priežastis nežinoma.
Biotransformacija ir pašalinimas
Sorafenibo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 25–48 valandos. Sorafenibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse per CYP3A4 sukeltą oksidacinį metabolizmą ir UGT1A9 sukeltą gliukurono konjugaciją. Konjuguotas sorafenibas virškinimo trakte gali išsiskirti dėl kai kurių bakterijų gliukuronidazės aktyvumo, tokiu būdu sukeldamas nekonjuguotos veikliosios medžiagos reabsorbciją. Pastebėta, kad derinys su neomicinu trukdo šiam procesui ir sumažina vidutinį sorafenibo biologinį prieinamumą 54%.
Sorafenibas sudaro apie 70–85% analitų, cirkuliuojančių pusiausvyros plazmoje. Buvo nustatyti aštuoni sorafenibo metabolitai, iš kurių penki buvo rasti plazmoje. Pagrindinis plazmoje cirkuliuojantis sorafenibo metabolitas piridino N-oksidas pasižymi stiprumuin vitro panašus į sorafenibo. Šis metabolitas sudaro apie 9–16% analitų, cirkuliuojančių pusiausvyros būsenoje.
Išgėrus 100 mg sorafenibo tirpalo, 96% dozės buvo sugauta per 14 dienų: 77% išmatose ir 19% šlapime kaip gliukuronato metabolitai. Nepakitęs sorafenibas, kuris sudaro 51% dozės, išsiskiria su išmatomis, bet ne šlapimu, o tai rodo, kad nemetabolizuotos veikliosios medžiagos išsiskyrimas su tulžimi gali prisidėti prie sorafenibo pašalinimo.
Farmakokinetika tam tikrose pacientų kategorijose
Demografinių duomenų analizė parodė, kad nėra koreliacijos tarp farmakokinetikos ir amžiaus (iki 65 metų), lyties ar kūno svorio.
Vaikų populiacija
Tyrimų, kuriais būtų patvirtinta sorafenibo farmakokinetika vaikams, neatlikta.
Lenktynės
Kliniškai reikšmingų farmakokinetikos skirtumų tarp baltųjų ir azijiečių asmenų nėra.
Inkstų funkcijos sutrikimas
Keturiuose I fazės klinikiniuose tyrimuose pusiausvyros sorafenibo ekspozicija pacientams, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, buvo panaši į tą, kuri nustatyta pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Klinikinio farmakologinio tyrimo metu (vienkartinė 400 mg sorafenibo dozė) nebuvo pastebėta jokio ryšio. sorafenibo ekspozicija ir inkstų funkcija asmenims, kurių inkstų funkcija normali arba kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas. Duomenų apie pacientus, kuriems reikia dializės, nėra.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientams, sergantiems kepenų ląstelių karcinoma (HCC) ir kai kepenų funkcijos sutrikimas buvo įvertintas kaip A arba B pagal Child-Pugh (lengvas ar vidutinio sunkumo), ekspozicijos vertės buvo panašios ir tose ribose, kurios pastebėtos pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Sorafenibo farmakokinetika A ir B klasių pagal Child-Pugh sergančių pacientų, kuriems nebuvo HCC, buvo panaši į sveikų savanorių. Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus (Child-Pugh C) kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Sorafenibas pirmiausia pašalinamas per kepenis, todėl šios pacientų grupės ekspozicija gali padidėti.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
Ikiklinikinis sorafenibo saugumo profilis buvo įvertintas pelėms, žiurkėms, šunims ir triušiams.
Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai parodė įvairių organų pokyčius (degeneraciją ir regeneraciją), kai ekspozicija buvo mažesnė už klinikinių tyrimų metu naudojamų dozių (remiantis AUC palyginimu).
Po pakartotinio dozavimo jauniems ir augantiems šunims, poveikis kaulams ir dantims buvo pastebėtas, kai ekspozicija buvo mažesnė nei dozė, naudojama klinikiniuose tyrimuose. Šie poveikiai susideda iš netolygaus šlaunikaulio augimo plokštelės sustorėjimo, medulinės hipoplazijos šalia pakitusių augimo plokštelių ir dentino sudėties pokyčių. Suaugusiam šuniui toks poveikis nepasireiškė.
Buvo atlikta standartinė genotoksiškumo tyrimų programa ir gauti teigiami rezultatai, nes vieno tyrimo metu buvo pastebėtas chromosomų struktūrinių aberacijų padidėjimas. in vitro žinduolių ląstelėse (kininių žiurkėnų kiaušidėse) klastogeniškumui matuoti esant metabolinei aktyvacijai. Sorafenibas nebuvo genotoksiškas atliekant Ameso testą ar mikrobranduolių testą in vivo pelėje. Gamybos proceso tarpinė medžiaga, kuri taip pat yra galutinėje veikliojoje medžiagoje (in vitro bakterijų ląstelėse (Ameso testas)).
Kancerogeniškumo tyrimų su sorafenibu neatlikta.
Specifinių tyrimų su gyvūnais su sorafenibu nebuvo atlikta, siekiant įvertinti poveikį vaisingumui.Tačiau galima tikėtis neigiamo poveikio vyrų ir moterų vaisingumui, nes kartotinių dozių tyrimai su gyvūnais parodė vyrų ir moterų lytinių organų pakitimus, kai ekspozicija buvo mažesnė už dozę, kuri buvo naudojama klinikiniuose tyrimuose (remiantis AUC). Paprastai šiuos pokyčius sudarė žiurkių degeneracijos požymiai ir uždelstas sėklidžių, epididimio, prostatos ir sėklinių pūslelių vystymasis. Žiurkių patelėms pasireiškė geltonkūnių centrinė nekrozė ir kiaušidžių folikulų vystymosi užsikimšimas. Šunims kiaušidžių kanalėlių degeneracija. sėklidės ir oligospermija.
Įrodyta, kad sorafenibas yra embriotoksinis ir teratogeninis, kai jis skiriamas žiurkėms ir triušiams, kai ekspozicija yra mažesnė už klinikinių tyrimų metu vartojamų dozių. Pastebėtas poveikis buvo sumažėjęs motinos ir vaisiaus kūno svoris, padidėjęs vaisiaus rezorbcijų skaičius ir padidėjęs išorinių ir vidaus organų apsigimimų skaičius.
Rizikos aplinkai vertinimo tyrimai parodė, kad sorafenibo tozilatas yra potencialiai patvarus, bioakumuliacinis ir toksiškas aplinkai. Informacija apie rizikos aplinkai vertinimą pateikiama šio vaistinio preparato Europos viešojo vertinimo ataskaitoje (EPAR) (žr. 6.6 skyrių).
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Planšetės šerdis:
Kroskarmeliozės natris
Mikrokristalinė celiuliozė
Hipromeliozė
Natrio laurilsulfatas
Magnio stearatas
Tabletės danga:
Hipromeliozė
Makrogolis
Titano dioksidas (E 171)
Raudonasis geležies oksidas (E 172)
06.2 Nesuderinamumas
Nėra svarbus.
06.3 Galiojimo laikas
3 metai.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
Kartono dėžutė, kurioje yra 112 plėvele dengtų tablečių (4 x 28), skaidriose lizdinėse plokštelėse (PP / aliuminis).
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Šis vaistinis preparatas gali kelti pavojų aplinkai. Nepanaudotas vaistinis preparatas ir jo atliekos turi būti sunaikintos laikantis vietinių taisyklių.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
„Bayer Pharma AG“
13342 Berlynas
Vokietija
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
EU/1/06/342/001
037154010
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2006 m. Liepos 19 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2011 m. Liepos 21 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
05/2014
