Veikliosios medžiagos: Tenofoviro dizoproksilis
Viread 33 mg / g granulės
Galima įsigyti Viread pakuotės lapelių dydžių:- Viread 123 mg plėvele dengtos tabletės
- Viread 163 mg plėvele dengtos tabletės
- Viread 204 mg plėvele dengtos tabletės
- Viread 245 mg plėvele dengtos tabletės
- Viread 33 mg / g granulės
Indikacijos Kodėl vartojamas Viread? Kam tai?
Viread sudėtyje yra veikliosios medžiagos tenofoviro dizoproksilio. Ši veiklioji medžiaga yra antiretrovirusinis arba antivirusinis vaistas, vartojamas ŽIV infekcijai gydyti. Tenofoviras yra nukleotidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, bendrai žinomas kaip NRTI, ir veikia trukdydamas normaliam fermento (atvirkštinės transkriptazės) aktyvumui. Viread ŽIV infekcijai gydyti visada turi būti vartojamas kartu su kitais vaistais.
Viread 33 mg / g granulės yra vaistas nuo ŽIV (žmogaus imunodeficito viruso) infekcijos. Jis skirtas:
- suaugusiųjų
- vaikams ir paaugliams nuo 2 iki 18 metų, kurie jau buvo gydomi kitais vaistais nuo ŽIV, kurie dėl atsparumo išsivystymo nebeveiksmingi arba sukėlė šalutinį poveikį.
Viread 33 mg / g granulės taip pat naudojamos lėtiniam hepatitui B, HBV (hepatito B viruso) infekcijai gydyti. Jis skirtas:
- suaugusiųjų
- paauglių nuo 12 iki mažiau nei 18 metų
Jūs neturite užsikrėsti ŽIV infekcija, kad galėtumėte gydyti Viread nuo HBV.
Šis vaistas neišgydo ŽIV infekcijos. Vartodami Viread vis tiek galite susirgti infekcijomis ar kitomis ligomis, susijusiomis su ŽIV infekcija. Taip pat galite perduoti ŽIV ar HBV kitiems, todėl svarbu imtis atsargumo priemonių, kad neužkrėstumėte kitų žmonių.
Kontraindikacijos Kada Viread vartoti negalima
Viread vartoti negalima
- Jeigu yra alergija tenofovirui, tenofoviro dizoproksilio fumaratui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai, išvardytai 6 skyriuje.
Jei tai tinka jums, nedelsdami pasakykite gydytojui ir nevartokite Viread.
Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Viread
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Viread.
- Saugokitės, kad infekcija nebūtų perduota kitiems žmonėms. Jūs vis dar galite perduoti ŽIV, kol vartojate šį vaistą, nors riziką sumažina antiretrovirusinis gydymas. Aptarkite su gydytoju būtinas atsargumo priemones, kad išvengtumėte šio vaisto perdavimo. kitiems žmonėms. Viread nesumažina HBV perdavimo kitiems lytinio kontakto ar kraujo užkrėtimo rizikos. Turite ir toliau imtis atsargumo priemonių, kad to išvengtumėte.
- Pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei sergate inkstų liga arba jei tyrimai parodė inkstų sutrikimus. Viread negalima skirti paaugliams, kurie jau serga inkstų ligomis. Prieš pradedant gydymą, gydytojas gali užsakyti kraujo tyrimus, kad įvertintų jūsų inkstų funkciją. Viread gali paveikti inkstus gydymo metu. Gydytojas gali paskirti kraujo tyrimus gydymo metu, kad galėtų stebėti, kaip veikia jūsų inkstai. Inkstai. Jei esate suaugęs, gydytojas gali patarti tabletes gerti rečiau.Nesumažinkite paskirtos dozės, nebent taip nurodė gydytojas.
Viread negalima vartoti kartu su kitais vaistais, galinčiais pažeisti inkstus (žr. „Kiti vaistai ir Viread“). Jei tai neišvengiama, gydytojas kartą per savaitę stebės kūdikio inkstų funkciją.
- Kaulų problemos. Kai kuriems suaugusiems ŽIV sergantiems pacientams, vartojantiems kombinuotą antiretrovirusinį gydymą, gali išsivystyti kaulų liga, vadinama osteonekroze (kaulinio audinio mirtis dėl nepakankamo kraujo tiekimo į kaulą). Kombinuoto antiretrovirusinio gydymo trukmė, kortikosteroidų vartojimas, alkoholio vartojimas, sunkus imunosupresija, didesnis kūno masės indeksas, be kita ko, gali būti kai kurie iš daugelio šios ligos vystymosi rizikos veiksnių. Osteonekrozės požymiai yra sąnarių sustingimas, skausmai (ypač klubų, kelių ir pečių) ir judėjimo sunkumai. Pastebėję bet kurį iš šių simptomų, kreipkitės į gydytoją.
Kaulų sutrikimai (kartais dėl jų lūžių) taip pat gali atsirasti dėl inkstų kanalėlių ląstelių pažeidimo (žr. 4 skyrių „Galimas šalutinis poveikis“).
- Pasakykite gydytojui, jei kada nors sirgote kepenų ligomis, įskaitant hepatitą. Pacientams, sergantiems kepenų ligomis, įskaitant lėtinį hepatitą B ar C, kurie gydomi antiretrovirusiniais vaistais, yra didesnė rimtų ir gyvybei pavojingų kepenų komplikacijų rizika. Jei sergate hepatitu B, gydytojas atidžiai apsvarstys Jums geriausią gydymo režimą. Jei sergate kepenų liga ar lėtiniu hepatitu B, gydytojas gali paskirti kraujo tyrimus, kad galėtų stebėti kepenų funkciją.
- Saugokitės infekcijų. Jei sergate pažengusia ŽIV (AIDS) ir turite „infekciją“, pradėję gydymą Viread, jums gali pasireikšti „infekcijos simptomai ir uždegimas arba pablogėti esamos infekcijos simptomai. Šie simptomai gali rodyti, kad jūsų organizmo imuninė sistema yra susilpnėjusi. kovojant su infekcija. Pradėję vartoti Viread, nedelsdami patikrinkite, ar nėra uždegimo ar infekcijos požymių. Jei pastebėjote uždegimo ar infekcijos požymių, nedelsdami pasakykite gydytojui.
Be oportunistinių infekcijų, pradėjus vartoti vaistų ŽIV infekcijai gydyti, gali pasireikšti ir autoimuniniai sutrikimai (būklė, atsirandanti, kai imuninė sistema puola sveikus kūno audinius). Autoimuniniai sutrikimai gali pasireikšti praėjus daug mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei pastebėjote kokių nors infekcijos simptomų ar kitų simptomų, tokių kaip raumenų silpnumas, pradinis rankų ir kojų silpnumas, kylantys į kūno liemenį, širdies plakimas, drebulys ar hiperaktyvumas, nedelsdami apie tai praneškite Jūsų gydytojas paprašys būtino gydymo.
- Pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei esate vyresnis nei 65 metų. Viread poveikis vyresniems nei 65 metų pacientams netirtas. Jei esate vyresnis nei šio amžiaus ir Jums buvo paskirtas Viread, gydytojas atidžiai jus stebės.
Vaikai ir paaugliai
Viread 33 mg / g granulės skirtos tik:
- ŽIV-1 užsikrėtę vaikai ir paaugliai nuo 2 iki 18 metų, kurie jau buvo gydomi kitais vaistais nuo ŽIV, kurie dėl atsparumo išsivystymo nebeveiksmingi arba sukėlė nepageidaujamą poveikį.
- paauglių nuo 12 iki mažiau nei 18 metų, užsikrėtusių HBV
Viread 33 mg / g granulės netinka šioms kategorijoms:
- nenustatytas ŽIV infekuotiems vaikams iki 2 metų
- nerekomenduojama vaikams iki 12 metų, užsikrėtusiems HBV (hepatito B virusu)
Dozavimą žr. 3 skyriuje „Kaip vartoti Viread“.
Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali pakeisti Viread poveikį
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
- Pradėję vartoti Viread, nenustokite vartoti jokių gydytojo paskirtų vaistų nuo ŽIV, jei sergate HBV ir ŽIV infekcija.
- Nevartokite Viread, jei jau vartojate kitų vaistų, kurių sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato arba tenofoviro alafenamido. Nevartokite Viread su vaistais, kurių sudėtyje yra adefoviro dipivoksilio (vaisto, vartojamo lėtiniam hepatitui B gydyti).
- Ypač svarbu pasakyti gydytojui, jei vartojate kitų vaistų, galinčių pakenkti inkstams. Jie apima:
- aminoglikozidų, pentamidino ar vankomicino (nuo bakterinės infekcijos)
- amfotericino B (nuo grybelinės infekcijos)
- foskarnetas, gancikloviras arba cidofoviras (nuo virusinės infekcijos)
- interleukinas-2 (vėžiui gydyti)
- adefoviro dipivoksilis (HBV)
- takrolimuzo (imuninei sistemai slopinti)
- nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU, naudojami kaulų ar raumenų skausmui malšinti)
- Kiti vaistai, kurių sudėtyje yra didanozino (nuo ŽIV infekcijos). Viread vartojimas kartu su kitais antivirusiniais vaistais, kurių sudėtyje yra didanozino, gali padidinti didanozino koncentraciją kraujyje ir sumažinti CD4 ląstelių skaičių. Kartu vartojant vaistus, kurių sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino, retai buvo pranešta apie kasos uždegimą ir pieno rūgšties acidozę (pieno rūgšties perteklių kraujyje), kuri kartais baigėsi mirtimi. Gydytojas turės atidžiai apsvarstyti, ar gydyti jus tenofoviru ir didanozinu kartu.
- Taip pat svarbu pasakyti gydytojui, jei vartojate ledipasviro / sofosbuviro hepatito C infekcijai gydyti.
Viread su maistu ir gėrimais
Viread granules reikia sumaišyti su minkštu maistu, kurio negalima kramtyti (pvz., Jogurto, obuolių tyrės, kūdikių maisto). Jei kramtoma, mišinys, kuriame yra granulių, turi stipriai kartaus skonio.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
- Nėštumo metu Viread vartoti negalima, nebent tai būtų specialiai aptarta su gydytoju. Nors klinikinių duomenų apie Viread vartojimą nėščioms moterims yra nedaug, jis paprastai nenaudojamas, nebent tai yra absoliučiai būtina.
- Gydydamiesi Viread stenkitės išvengti nėštumo. Norėdami išvengti nėštumo, turite naudoti veiksmingą kontracepciją.
- Jei žinote, kad esate nėščia ar planuojate pastoti, paklauskite gydytojo apie galimą antiretrovirusinio gydymo naudą ir riziką jums ir kūdikiui.
- Jei nėštumo metu jau vartojote Viread, gydytojas gali reguliariai reikalauti kraujo tyrimų ir kitų diagnostinių tyrimų, kad galėtų stebėti kūdikio vystymąsi. Vaikams, kurių motinos nėštumo metu vartojo NRTI, ŽIV apsaugos nauda buvo didesnė už šalutinio poveikio riziką.
- Gydymo Viread metu žindyti negalima. Priežastis ta, kad šio vaisto veiklioji medžiaga išsiskiria į motinos pieną.
- Jei esate ŽIV ar HBV užsikrėtusi moteris, nerekomenduojama žindyti kūdikio, kad virusas nebūtų perduodamas kūdikiui per pieną.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Viread gali sukelti galvos svaigimą. Jei vartodami Viread jaučiatės apsvaigę, nevairuokite ir nevairuokite dviračio bei nevaldykite jokių įrankių ar mechanizmų.
Viread granulėse yra manitolio
Manitolis gali turėti lengvą vidurius laisvinantį poveikį.
Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Viread: Dozavimas
- Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Rekomenduojama dozė yra:
- Suaugusieji ir paaugliai nuo 12 iki mažiau nei 18 metų, sveriantys ne mažiau kaip 35 kg: 245 mg, atitinkantys 7,5 šaukšto granulių, vieną kartą per parą.
- Vaikams nuo 2 iki 12 metų: paros dozė vaikams priklauso nuo kūno svorio. Atsižvelgdamas į vaiko svorį, gydytojas parinks tinkamą Viread granulių dozę.
Viread granules reikia dozuoti kartu su matavimo taurele:
Kiekviename matavimo šaukšte yra 1 g granulių, kuriose yra 33 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu).
- Užpildykite matavimo puodelį iki krašto.
- Naudokite švaraus peilio ašmenis, kad išlygintumėte granulių perteklių.
- Pusė kaušelio:
- Užpildykite matavimo taurę iki „½“ žymos šone.
- Į dubenį supilkite reikiamą kiekį granulių lygio kaušelių.
- Granules reikia sumaišyti su minkštu maistu, kurio negalima kramtyti, pvz., Jogurtu, obuolių tyrėmis, kūdikių maistu. Vieno lygio kaušelį granulių reikia sumaišyti su vienu šaukštu (15 ml) minkšto maisto. Nemaišykite granulių su skystomis medžiagomis.
- Granules, sumaišytas su maistu, reikia nedelsiant nuryti.
- Kiekvieną kartą reikia išgerti visą paruoštą mišinį.
- Visada vartokite gydytojo rekomenduojamą dozę. Taip siekiama įsitikinti, kad vaistai yra visiškai veiksmingi, ir sumažinti atsparumo gydymui riziką. Nekeiskite dozės, nebent taip nurodė gydytojas.
- Jei esate suaugęs ir turite inkstų sutrikimų, gydytojas gali nurodyti sumažinti granulių paros dozę.
- Jei sergate HBV, gydytojas gali jums pasiūlyti ŽIV testą, kad sužinotumėte, ar sergate HBV ir ŽIV.
Šių vaistų vartojimo nurodymus rasite kitų antiretrovirusinių vaistų pakuotės lapeliuose.
ir pamiršite išgerti Viread
Svarbu nepraleisti Viread dozės. Pamiršus dozę, apskaičiuokite, kiek laiko praėjo praleidus dozę.
- Jei praėjo mažiau nei 12 valandų nuo įprasto vaisto vartojimo, išgerkite jį kuo greičiau ir kitą dozę gerkite įprastu laiku.
- Jei po įprastos dozės praėjo daugiau nei 12 valandų, negerkite praleistos dozės. Palaukite ir reguliariai gerkite kitą dozę. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę.
Jei per 1 valandą po Viread vartojimo pajutote pykinimą, išgerkite kitą tabletę. Nevartokite kitos tabletės, jei vėmėte daugiau nei vieną valandą po Viread pavartojimo.
Nustojus vartoti Viread
Nenutraukite Viread vartojimo nepasitarę su gydytoju. Nutraukus Viread vartojimą, gali sumažėti gydytojo paskirto gydymo veiksmingumas.
Jei kartu sergate hepatitu B arba ŽIV ir hepatitu B (kartu infekcija), ypač svarbu nenutraukti gydymo Viread prieš tai nepasitarus su gydytoju. Kai kuriems pacientams pablogėjo hepatitas, kaip nurodyta simptomų ar kraujo tyrimų metu Jums gali tekti pakartoti kraujo tyrimus keletą mėnesių po gydymo nutraukimo. Pacientams, sergantiems pažengusia kepenų liga ar ciroze, gydymo nutraukti nerekomenduojama, nes kai kuriems pacientams hepatitas gali pablogėti.
- Pasitarkite su savo gydytoju prieš nutraukdami Viread vartojimą dėl bet kokios priežasties, ypač jei pasireiškė šalutinis poveikis arba sergate kokia nors kita liga.
- Nedelsdami praneškite gydytojui apie visus naujus ar neįprastus simptomus, pastebėtus nutraukus gydymą, ypač simptomus, kurie paprastai yra susiję su hepatito B infekcija.
- Prieš pradėdami vartoti Viread granules, pasitarkite su gydytoju.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Viread dozę
Jei netyčia išgėrėte per daug Viread, galite padidinti galimo šio vaisto šalutinio poveikio riziką (žr. 4 skyrių „Galimas šalutinis poveikis“). Kreipkitės į gydytoją arba artimiausią pagalbos centrą. Pasiimkite su savimi buteliuką granulių, kad galėtumėte lengvai apibūdinti, ką išgėrėte.
Šalutinis poveikis Koks yra Viread šalutinis poveikis
Gydant ŽIV, gali padidėti svoris, padidėti lipidų ir gliukozės kiekis kraujyje. Gydytojas patikrins vaiką dėl šių pokyčių.
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Galimas sunkus šalutinis poveikis: Nedelsdami pasakykite gydytojui
- Pieno rūgšties acidozė (pieno rūgšties perteklius kraujyje) yra retas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1 000 žmonių), bet sunkus šalutinis poveikis, kuris gali būti mirtinas. Toliau išvardytas šalutinis poveikis gali būti pieno rūgšties acidozės požymiai:
- gilus ir greitas kvėpavimas
- mieguistumas
- pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas
Jei manote, kad jūsų vaikas turi pieno rūgšties acidozę, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
Kitas galimas rimtas šalutinis poveikis
Toliau išvardytas šalutinis poveikis yra retas (pasireiškia iki 1 iš 100 gydytų pacientų):
- pilvo (pilvo) skausmas, kurį sukelia kasos uždegimas
- tam tikrų inkstų ląstelių (vamzdinių ląstelių) pažeidimas
Toliau išvardytas šalutinis poveikis yra retas (pasireiškia iki 1 iš 1000 gydytų pacientų):
- inkstų uždegimas, sunkus šlapimas ir troškulys
- šlapimo pokyčiai ir nugaros skausmai, kuriuos sukelia inkstų sutrikimai, įskaitant inkstų nepakankamumą
- kaulų minkštėjimas (su kaulų skausmu ir kartais lūžiais), kuris gali atsirasti dėl inkstų kanalėlių ląstelių pažeidimo
- riebios kepenys
Jei manote, kad jūsų vaikas turi kurį nors iš šių sunkių šalutinių poveikių, kreipkitės į gydytoją.
Dažnesnis šalutinis poveikis
Šis šalutinis poveikis yra labai dažnas (pasireiškia mažiausiai 10 iš 100 gydytų pacientų):
- viduriavimas, vėmimas, pykinimas, galvos svaigimas, bėrimas, silpnumo jausmas
Laboratoriniai tyrimai taip pat parodė:
- fosfato kiekio kraujyje sumažėjimas
Kitas galimas šalutinis poveikis
Šie šalutiniai reiškiniai yra dažni (pasireiškia iki 10 iš 100 gydytų pacientų):
- žarnyno dujos
Laboratoriniai tyrimai taip pat parodė:
- kepenų sutrikimai
Toliau išvardytas šalutinis poveikis yra retas (pasireiškia iki 1 iš 100 gydytų pacientų):
- raumenų irimas, raumenų skausmas ar raumenų silpnumas
Laboratoriniai tyrimai taip pat parodė:
- kalio kiekio kraujyje sumažėjimas
- padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje
- kasos problemos
Raumenų irimas, kaulų suminkštėjimas (su kaulų skausmu ir kartais lūžiais), raumenų skausmas, raumenų silpnumas ir sumažėjęs kalio arba fosfato kiekis kraujyje gali atsirasti dėl inkstų kanalėlių ląstelių pažeidimo.
Toliau išvardytas šalutinis poveikis yra retas (pasireiškia iki 1 iš 1000 gydytų pacientų):
- pilvo (pilvo) skausmas, kurį sukelia kepenų uždegimas
- veido, lūpų, liežuvio ar gerklės patinimas
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant buteliuko ir dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Kita informacija
Viread sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra tenofoviras. Viename grame Viread granulių yra 33 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu).
- Pagalbinės medžiagos yra etilceliuliozė (E462), hidroksipropilceliuliozė (E463), manitolis (E421) ir silicio dioksidas (E551). Žr. 2 skyrių „Viread granulėse yra manitolio“.
Viread išvaizda ir kiekis pakuotėje
Šis vaistas susideda iš baltai dengtų granulių. Granulės tiekiamos buteliuke, kuriame yra 60 g granulių, kartu su pakuotė tiekiama matavimo taurelė.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
VIREAD 33 MG / G GRANULĖS
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekviename kaušelyje yra vienas gramas granulių, kuriose yra 33 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu).
Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: Viename grame granulių yra 622 mg manitolio.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Granuliuotas.
Balta dengta granulė, užmaskuoto skonio.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
ŽIV-1 infekcija
Viread 33 mg / g granulės kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais yra skirtos 2–2 metų vaikams gydyti.
Viread 33 mg / g granulės taip pat skiriamos kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais ŽIV-1 užsikrėtusiems suaugusiesiems, kuriems netinka kieta farmacinė forma.
Suaugusiesiems įrodymai apie Viread naudą gydant ŽIV-1 yra pagrįsti tyrimo, atlikto su prieš tai negydytais pacientais, į kuriuos įtraukti pacientai, kuriems buvo didelis viruso kiekis (> 100 000 kopijų / ml), ir tyrimų, kuriuose buvo tiriamas Viread, rezultatais. pridedama prie optimizuoto foninio gydymo (daugiausia trigubo gydymo) pacientams, anksčiau gydytiems antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais, kuriems ankstyvas virusologinis atsakas buvo nepakankamas (
Pasirinkus Viread gydyti ŽIV-1 užsikrėtusiems pacientams, turintiems ankstesnio antiretrovirusinio gydymo patirties, reikia remtis individualių atsparumo virusams tyrimų ir (arba) ankstesnio gydymo rezultatais.
Hepatito B infekcija
Viread 33 mg / g granulės skirtos lėtiniam hepatitui B gydyti suaugusiesiems, kuriems netinka kieta farmacinė forma, su:
• kompensuota kepenų liga, pasireiškianti aktyviu viruso replikacija, nuolat padidėjusiu alanino aminotransferazės (ALT) kiekiu serume ir histologiniais aktyvaus uždegimo ir (arba) fibrozės požymiais (žr. 5.1 skyrių).
• lamivudinui atsparių hepatito B viruso požymių (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).
• dekompensuota kepenų liga (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).
Viread 33 mg / g granulės taip pat skirtos gydyti lėtinį hepatitą B 12–12 metų paaugliams
• kompensuota kepenų liga ir aktyvios imuninės ligos požymiai, ty aktyvi viruso replikacija, nuolat padidėjęs ALT kiekis serume ir histologiniai aktyvaus uždegimo ir (arba) fibrozės požymiai (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Terapiją turi pradėti gydytojas, turintis patirties gydant ŽIV infekciją ir (arba) gydant lėtinį hepatitą B.
Dozavimas
ŽIV-1Rekomenduojama dozė yra 6,5 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) 1 kg kūno svorio vieną kartą per parą, vartojant valgio metu. Žr. 1 lentelę.
Turima nedaug klinikinių duomenų apie 6,5 mg / kg granulių dozę. & EGRAVE; todėl būtina atidžiai stebėti šios dozės veiksmingumą ir saugumą.
1 lentelė. Dozavimas vaikams nuo 2 iki
Viread taip pat tiekiamas kaip 123 mg, 163 mg ir 204 mg plėvele dengtos tabletės ŽIV-1 infekuotiems vaikams nuo 6 iki
Viread taip pat tiekiamas kaip 245 mg plėvele dengtos tabletės, skirtos ŽIV-1 infekcijai ir lėtiniam hepatitui B gydyti 12 metų amžiaus paaugliams, sveriantiems ≥ 35 kg.
Suaugusiesiems ir 12 metų paaugliams rekomenduojama ŽIV infekcijos arba lėtinio hepatito B gydymo Viread dozė yra 245 mg, atitinkanti 7,5 šaukštelio granulių vieną kartą per parą, per burną valgio metu.
Viread taip pat tiekiamas kaip 245 mg plėvele dengtos tabletės, skirtos ŽIV-1 infekcijai ir lėtiniam hepatitui B gydyti suaugusiems.
Lėtinis hepatitas B: optimali gydymo trukmė nežinoma. Gydymą galima nutraukti šiais atvejais:
• HBeAg teigiamiems pacientams, kuriems nėra cirozės, gydymas turi būti atliekamas mažiausiai 6–12 mėnesių po HBe serokonversijos patvirtinimo (HBeAg ir HBV DNR praradimas su anti-HBe) arba iki HBs serokonversijos arba praradus veiksmingumą (žr. 4.4). Nutraukus gydymą dėl vėlyvų virusinių recidyvų, ALT ir HBV DNR koncentracija serume turi būti reguliariai stebima.
• HBeAg neigiamiems pacientams, kuriems nėra cirozės, gydymas turi būti atliekamas mažiausiai iki HBs serokonversijos arba kol bus įrodymų apie veiksmingumo praradimą. Jei gydymas tęsiamas ilgiau nei 2 metus, rekomenduojama reguliariai iš naujo įvertinti pasirinktos terapijos tinkamumą.
Praleista dozė
Jei pacientas praleidžia Viread dozę per 12 valandų nuo įprasto laiko, jis turi kuo greičiau išgerti Viread su maistu ir tęsti įprastą dozavimo grafiką. Jei pacientas praleido Viread dozę ilgiau nei 12 valandų ir jau beveik laikas išgerti kitą dozę, praleistos dozės negerkite ir toliau vartokite įprastą dozavimo grafiką.
Jei pacientas vemia per 1 valandą po Viread pavartojimo, jis turi išgerti kitą dozę. Jei pacientas vemia praėjus daugiau nei 1 valandai po Viread pavartojimo, kitos dozės vartoti nereikia.
Specialios populiacijos
Senesni žmonės
Nėra duomenų, kuriais remiantis būtų galima rekomenduoti dozę vyresniems kaip 65 metų pacientams (žr. 4.4 skyrių).
Inkstų funkcijos sutrikimas
Tenofoviras pašalinamas per inkstus ir padidėja tenofoviro ekspozicija pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.
Suaugusieji
Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumo ir veiksmingumo duomenys suaugusiems pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas, kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml / min.). Todėl suaugusiems pacientams, sergantiems inkstų ligomis, tenofoviro dizoproksilio fumarato galima vartoti tik tuo atveju, jei manoma, kad gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką. Pacientams, kuriems yra kreatinino klirensas, rekomenduojama koreguoti tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) dozę 33 mg / g.
Lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml / min.)
Keli klinikinių tyrimų duomenys patvirtina, kad pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, vieną kartą per parą skiriama 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) dozė, atitinkanti 7,5 kaušelių granulių.
Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas nuo 30 iki 49 ml / min.) Arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (vienkartinės dozės farmakokinetinis kreatinino klirensas ŽIV neigiamiems asmenims ir ne HBV infekuotiems asmenims, kuriems yra įvairaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant galutinės stadijos inkstų ligą, kuriai reikia hemodializės. Šie farmakokinetikos modeliavimo duomenys nebuvo patvirtinti klinikiniais tyrimais. Todėl šiems pacientams reikia atidžiai stebėti klinikinį atsaką į gydymą ir inkstų funkciją (žr. 4.4 ir 5.2).
Vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas nuo 30 iki 49 ml / min.)
Rekomenduojama vieną kartą per parą suvartoti 132 mg (4 kaušeliai) tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu).
Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas)
Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 20–29 ml / min., Rekomenduojama vieną kartą per parą skirti 65 mg (2 kaušeliai) tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) 33 mg / g granulių.
Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 10–19 ml / min., Rekomenduojama vartoti 33 mg (1 kaušelis) tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) vieną kartą per parą.
Pacientai, kuriems atliekama hemodializė: Baigus kiekvieną 4 valandų hemodializės seansą, galima skirti 16,5 mg (0,5 kaušelio) tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) 33 mg / g granulių.
Šie dozės koregavimai nebuvo patvirtinti klinikinių tyrimų metu. Todėl reikia atidžiai stebėti klinikinį atsaką į gydymą ir inkstų funkciją (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Ne hemodializuojamiems pacientams, kuriems yra kreatinino klirensas, dozavimo rekomendacijų pateikti negalima
Vaikams
Vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, tenofoviro dizoproksilio fumarato vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).
Kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Jei gydymas Viread nutraukiamas pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B ir kartu užsikrėtus ŽIV, tokius pacientus reikia atidžiai stebėti dėl hepatito paūmėjimo (žr. 4.4 skyrių).
Vaikų populiacija
Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 2 metų vaikams, užsikrėtusiems ŽIV-1, nėra nustatytas.
Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas ir veiksmingumas vaikams, sergantiems lėtiniu hepatitu B nuo 2 iki 2 metų
Vartojimo metodas
Viread granules reikia dozuoti kartu su matavimo taurele. Viename kaušelyje yra 1 g granulių, kuriose yra 33 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu). Viread granules reikia sumaišyti inde su minkštu maistu, kurio nereikia kramtyti, pvz., Jogurtu, obuolių tyrėmis, kūdikių maistu. Vieno lygio kaušelį granulių reikia sumaišyti su vienu šaukštu (15 ml) minkšto maisto. Mišinį reikia nuryti nedelsiant ir visą. Viread granulių negalima maišyti su skystomis medžiagomis.
Viread reikia gerti vieną kartą per parą, valgio metu.
04.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Apskritai
Prieš pradedant gydymą tenofoviro dizoproksilio fumaratu, visiems HBV užsikrėtusiems pacientams turėtų būti pasiūlytas ŽIV antikūnų tyrimas (žr. Bendra infekcija su ŽIV-1 ir hepatitu B.).
ŽIV-1
Nors įrodyta, kad veiksmingas virusų slopinimas naudojant antiretrovirusinį gydymą žymiai sumažina lytinio perdavimo riziką, negalima atmesti likutinės rizikos.Reikėtų imtis atsargumo priemonių, kad būtų išvengta perdavimo pagal nacionalines gaires.
Lėtinis hepatitas B.
Pacientus reikia įspėti, kad tenofoviro dizoproksilio fumaratas neužkerta kelio HBV perdavimo tretiesiems asmenims lytinio kontakto ar kraujo užkrėtimo pavojui. Turite ir toliau imtis atitinkamų atsargumo priemonių.
Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais
• Viread negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato.
• Viread negalima vartoti kartu su adefoviro dipivoksiliu.
• Nerekomenduojama kartu vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino. Kartu vartojant tenofoviro dizoproksilio fumaratą ir didanoziną, sisteminė didanozino ekspozicija padidėjo 40–60%, o tai gali padidinti su didanozinu susijusių nepageidaujamų reakcijų riziką (žr. 4.5 skyrių). Retais atvejais buvo pranešta apie pankreatitą ir acidozę. Kartu vartojant 400 mg tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino paros dozę, buvo reikšmingai sumažėjęs CD4 ląstelių skaičius, galbūt dėl „ląstelės sąveikos, dėl kurios padidėja fosforilinto didanozino (aktyvaus) kiekis. Didanozino, vartojamo kartu su tenofoviro dizoproksilio fumaratu, dozės sumažinimas iki 250 mg buvo susijęs su „dideliu virusologinių nesėkmių dažniu“ daugelyje ŽIV-1 infekcijai gydyti skirtų derinių.
Triguba terapija nukleozidais / nukleotidais
Kai ŽIV sergantiems pacientams buvo skiriamas tenofoviro dizoproksilio fumaratas kartu su lamivudinu ir abakaviru, taip pat lamivudinu ir didanozinu vieną kartą per parą, buvo pastebėtas „didelis virusologinių nesėkmių dažnis ir ankstyvas atsparumo pasireiškimas.
Inkstų ir kaulų poveikis suaugusiųjų populiacijai
Poveikis inkstams
Tenofoviras daugiausia pašalinamas per inkstus. Pranešta apie inkstų nepakankamumo, inkstų funkcijos sutrikimo, padidėjusio kreatinino kiekio, hipofosfatemijos ir proksimalinės tubulopatijos (įskaitant Fanconi sindromą) atvejus, kai klinikinėje praktikoje buvo naudojamas tenofoviro dizoproksilio fumaratas (žr. 4.8 skyrių).
Inkstų funkcijos stebėjimas
Visiems pacientams prieš pradedant gydymą tenofoviro dizoproksilio fumaratu rekomenduojama išmatuoti kreatinino klirensą, o inkstų funkciją (kreatinino klirensą ir fosfato koncentraciją serume) reikia stebėti po dviejų ar keturių gydymo savaičių, po trijų gydymo mėnesių ir kas tris ar tris po šešių mėnesių pacientams, kuriems nėra inkstų rizikos veiksnių. Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimo rizika, reikia dažniau stebėti inkstų funkciją.
Inkstų funkcijos valdymas
Jei gliukozės koncentracija serume ir kalio fosfato koncentracija kraujyje ir gliukozė yra šlapime (žr. 4.8 skyrių „Proksimalinė tubulopatija“). Taip pat reikia apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą tenofoviro dizoproksilio fumaratu suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas sumažėjęs.
Vartojimas kartu ir toksinio poveikio inkstams rizika
Tenofoviro dizoproksilio fumarato vartoti reikėtų vengti, jei pacientas gydomas arba neseniai vartojo nefrotoksinių vaistinių preparatų (pvz., Aminoglikozidų, amfotericino B, foskarneto, gancikloviro, pentamidino, vankomicino, cidofoviro ar interleukino-2). " negalima išvengti fumarato ir nefrotoksinių medžiagų.Kiekvieną savaitę reikia stebėti inkstų funkciją.
Pradėjus vartoti daugkartines ar dideles nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) dozes, tenofoviro dizoproksilio fumaratu gydomiems pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimo rizikos veiksnių, buvo pranešta apie ūminio inkstų nepakankamumo atvejus. vartojant NVNU, reikia tinkamai stebėti inkstų funkciją.
Buvo pranešta apie didesnę inkstų funkcijos sutrikimo riziką pacientams, vartojantiems tenofoviro dizoproksilio fumarato kartu su ritonaviru ar proteazės inhibitoriumi, sustiprintu kobicistatu. Šiems pacientams būtina atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems yra inkstų rizikos veiksnių, reikia atidžiai apsvarstyti galimybę tenofoviro dizoproksilio fumarato vartoti kartu su sustiprintu proteazės inhibitoriumi.
Klinikinis tenofoviro dizoproksilio fumarato vertinimas nebuvo atliktas pacientams, gydytiems vaistiniais preparatais, išskiriamais tuo pačiu inkstų keliu, įskaitant baltymų transportavimą per žmogaus organinių anijonų transporterį 1 ir 3 (žmogaus organinių anijonų pernešėjas -hOAT) arba MRP 4 (pvz., cidofoviro, vaisto, turinčio žinomas nefrotoksines savybes). Šie inkstų baltymų pernešėjai gali būti atsakingi už kanalėlių sekreciją ir iš dalies tenofoviro ir cidofoviro pašalinimą pro inkstus. Todėl šių vaistinių preparatų, kuriuos išskiria tas pats inkstų kelias, įskaitant baltymų transporterį hOAT 1 ir 3 arba MRP 4, farmakokinetika gali būti pakeistas, jei jie vartojami kartu. Išskyrus atvejus, kai tai yra absoliučiai būtina, nerekomenduojama kartu vartoti šių vaistų, išsiskiriančių tuo pačiu inkstų keliu, tačiau jei tokio vartojimo išvengti neįmanoma, inkstų funkciją reikia tikrinti kas savaitę (žr. 4.5 skyrių). .
Inkstų funkcijos sutrikimas
Inkstų saugumas vartojant tenofoviro dizoproksilio dumaratą buvo tiriamas tik labai ribotai suaugusiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas)
Suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas
Duomenų apie tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumą ir veiksmingumą pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, yra nedaug. Todėl tenofoviro dizoproksilio fumarato galima vartoti tik tuo atveju, jei galima gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas)
Poveikis kaulų lygyje
Kontroliuojamo klinikinio tyrimo, atlikto 144 savaites, metu ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems tenofoviro dizoproksilio fumaratas buvo lyginamas su stavudinu kartu su lamivudinu ir efavirenzu, suaugusiems pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydyti antiretrovirusiniais vaistais, pastebėtas nežymus kaulų mineralų tankio sumažėjimas. (kaulų mineralų tankis, KMT) klubo ir stuburo abiejose grupėse. Stuburo KMT sumažėjimas ir kaulų biologinių žymenų pokyčiai nuo pradinio lygio buvo žymiai didesni tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje 144 savaitę. iki 96 savaitės. Tačiau po 144 gydymo savaičių jis nedidina lūžių rizikos ar didelių kaulų anomalijų požymių.
Kaulų sutrikimai (retai sukeliantys lūžius) gali būti susiję su proksimaline inkstų tubulopatija (žr. 4.8 skyrių).
Jei įtariami ar aptinkami kaulų sutrikimai, reikia kreiptis į atitinkamą konsultaciją.
Inkstų ir kaulų poveikis vaikų populiacijai
Ilgalaikis toksinio poveikio kaulams ir inkstams poveikis nėra tiksliai žinomas. Taip pat neįmanoma visiškai nustatyti toksiškumo inkstams grįžtamumo. Todėl rekomenduojama taikyti daugiadisciplininį požiūrį, kad kiekvienu konkrečiu atveju būtų tinkamai įvertintas gydymo naudos ir rizikos santykis, nuspręsta dėl tinkamos stebėsenos gydymo metu (įskaitant sprendimą nutraukti gydymą) ir apsvarstyti papildymų poreikį.
Poveikis inkstams
Klinikiniame tyrime GS-US-104-0352, kuriame dalyvavo ŽIV-1 užsikrėtę vaikai nuo 2 iki
Inkstų funkcijos stebėjimas
Prieš pradedant gydymą, reikia nustatyti inkstų funkciją (kreatinino klirensą ir fosfato koncentraciją serume) ir stebėti gydymo metu, kaip ir suaugusiesiems (žr. Aukščiau).
Inkstų funkcijos valdymas
Esant patvirtintai fosfato koncentracijai serume šlapime (žr. 4.8 skyrių „Proksimalinė tubulopatija“). Jei įtariami ar aptinkami inkstų sutrikimai, reikia pasikonsultuoti su nefrologu, kad būtų įvertintas galimas gydymo tenofoviro dizoproksilio fumaratu nutraukimas. Taip pat reikia apsvarstyti galimybę nutraukti tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimą, jei inkstų funkcija palaipsniui silpnėja, jei nenustatyta kita priežastis.
Vartojimas kartu ir toksinio poveikio inkstams rizika
Taikomos tos pačios rekomendacijos kaip ir suaugusiesiems (žr. Aukščiau).
Inkstų funkcijos sutrikimas
Vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nerekomenduojama vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato (žr. 4.2 skyrių). Tenofoviro dizoproksilio fumarato negalima pradėti gydyti vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, o nutraukti gydymą vaikams, kuriems gydymo inkstų liga metu pasireiškia inkstų funkcijos sutrikimas. fumaratas.
Poveikis kaulų lygyje
Viread gali sumažinti KMT. Su tenofoviro dizoproksilio fumaratu susijusių KMT pokyčių poveikis ilgalaikei kaulų būklei ir būsimai lūžių rizikai dar nežinomas (žr. 5.1 skyrių).
Jei vaikams nustatomi ar įtariami kaulų sutrikimai, reikia kreiptis į endokrinologą ir (arba) nefrologą.
Kepenų liga
Duomenų apie saugumą ir veiksmingumą pacientams, sergantiems kepenų persodinimu, yra nedaug.
Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumo ir veiksmingumo duomenų HBV užsikrėtusiems pacientams, kuriems yra dekompensuota kepenų liga, ir Child-Pugh-Turcotte (CPT) balas> 9, šiems pacientams gali būti padidėjusi nepageidaujamų kepenų ar inkstų reakcijų rizika. Todėl šioje pacientų grupėje reikia atidžiai stebėti kepenų ir tulžies pūslės bei inkstų parametrus.
Hepatito paūmėjimai
Paūmėjimas gydymo metu: Spontaniški lėtinio hepatito B paūmėjimai yra gana dažni ir jiems būdingas laikinas ALT padidėjimas serume. Pradėjus antivirusinį gydymą, kai kuriems pacientams ALT gali padidėti (žr. 4.8 skyrių).
Pacientams, sergantiems kompensuota kepenų liga, šis ALT padidėjimas serume paprastai nėra susijęs su padidėjusia bilirubino koncentracija serume ar kepenų dekompensacija. Paūmėjus hepatitui, pacientams, sergantiems ciroze, gali būti didesnė kepenų dekompensacijos rizika, todėl gydymo metu juos reikia atidžiai stebėti.
Paūmėjimas nutraukus gydymą: Taip pat buvo pranešta apie ūminį hepatito paūmėjimą pacientams, kurie nutraukė gydymą nuo hepatito B. Po gydymo paūmėjimai paprastai yra susiję su HBV DNR padidėjimu ir dauguma jų savaime išnyksta. Tačiau buvo pranešta apie sunkius paūmėjimus, įskaitant mirtini atvejai Kepenų funkcija turi būti kartotinai stebima su Sekti tiek klinikinis, tiek laboratorinis mažiausiai 6 mėnesius po hepatito B gydymo nutraukimo. Jei reikia, gydymo atnaujinimas yra pateisinamas. Pacientams, sergantiems pažengusia kepenų liga ar ciroze, gydymo nutraukti nerekomenduojama, nes „hepatito paūmėjimas po gydymo gali sukelti kepenų dekompensaciją.
Kepenų paūmėjimas yra ypač sunkus ir kartais mirtinas pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga.
Bendra infekcija su hepatitu C arba D: Duomenų apie tenofoviro veiksmingumą pacientams, kartu užsikrėtusiems hepatito C ar D virusu, nėra.
ŽIV-1 ir hepatito B infekcija: Kartu užsikrėtusiems ŽIV / HBV pacientams dėl atsparumo ŽIV atsiradimo rizikos tenofoviro dizoproksilio fumaratas turi būti vartojamas tik kaip tinkamo kombinuoto antiretrovirusinio gydymo dalis. Pacientai, kuriems anksčiau buvo sutrikusi kepenų veikla, įskaitant lėtinį aktyvų hepatitą terapija (kombinuotas antiretrovirusinis gydymas(CART) rodo, kad padažnėja kepenų funkcijos sutrikimų, todėl juos reikia stebėti pagal įprastą klinikinę praktiką. Jei tokiems pacientams pasunkėja kepenų liga, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti ar nutraukti gydymą. Tačiau reikia pažymėti, kad ALT padidėjimas gali būti dalis HBV klirenso gydymo tenofoviru metu. (Žr. Hepatito paūmėjimai).
Lipodistrofija
CART buvo susijęs su kūno riebalų persiskirstymu (lipodistrofija) pacientams, sergantiems ŽIV. Ilgalaikės šių įvykių pasekmės šiuo metu nežinomos. Žinios apie mechanizmą yra neišsamios. Buvo iškelta hipotezė apie ryšį tarp visceralinės lipomatozės ir proteazės inhibitorių bei lipoatrofijos ir nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių. Padidėjusi lipodistrofijos rizika siejama su individualiais veiksniais, pvz., Vyresniu amžiumi, ir su vaistais susijusiais veiksniais, pvz., Ilgesne antiretrovirusinis gydymas ir susiję medžiagų apykaitos sutrikimai. Klinikinis tyrimas turėtų apimti fizinius riebalų persiskirstymo požymius. Reikia apsvarstyti lipidų koncentraciją serume ir gliukozės kiekį nevalgius. Lipidų apykaitos sutrikimus reikia gydyti kliniškai tinkamais (žr. 4.8 skyrių).
Kadangi tenofoviras yra struktūriškai susijęs su nukleozidų analogais, negalima atmesti lipodistrofijos rizikos. Tačiau klinikiniai 144 gydymo savaičių ŽIV infekuotiems suaugusiems pacientams, kurie nebuvo iš anksto gydyti antiretrovirusiniais vaistais duomenys, rodo, kad vartojant tenofoviro dizoproksilio fumaratą lipodistrofijos rizika buvo mažesnė, palyginti su stavudinu, skiriant kartu su lamivudinu ir efavirenzu.
Mitochondrijų disfunkcija
Tai taip pat įrodyta in vivo kad in vitro, kad nukleozidai ir nukleotidų analogai sukelia skirtingą mitochondrijų pažeidimo lygį. Gauta pranešimų apie mitochondrijų disfunkciją paveiktiems ŽIV kūdikiams, gimdoje ir (arba) po gimimo - į nukleozidų analogus. Pagrindiniai nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešta, yra hematologiniai sutrikimai (anemija, neutropenija), medžiagų apykaitos sutrikimai (hiperlaktatemija, hiperlipasemija). Šie įvykiai dažnai būna laikini.Buvo pranešta apie kai kuriuos neurologinius sutrikimus (hipertoniją, traukulius, nenormalų elgesį). Šiuo metu nežinoma, ar neurologiniai sutrikimai yra laikini ar nuolatiniai. Bet kuriam paveiktam vaikui gimdoje nukleozidams ar nukleotidų analogams, net jei jie yra ŽIV neigiami, a Sekti klinikinis ir laboratorinis, o esant atitinkamiems požymiams ar simptomams - išsamus tyrimas, siekiant nustatyti galimus mitochondrijų sutrikimus. Šios išvados nekeičia dabartinių nacionalinių rekomendacijų dėl antiretrovirusinio gydymo nėščioms moterims, kad būtų išvengta vertikalaus ŽIV perdavimo.
Imuninės sistemos reaktyvacijos sindromas
ŽIV infekuotiems pacientams, sergantiems sunkiu imuniteto nepakankamumu pradėjus CART, gali pasireikšti uždegiminė reakcija į besimptomius ar likusius oportunistinius patogenus ir sukelti sunkią klinikinę būklę arba simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos buvo pastebėtos per pirmąsias kelias savaites ar mėnesius nuo CART pradžios. Tinkami to pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterijų infekcijos ir Pneumocystis jirovecii. Visus uždegimo simptomus reikia įvertinti ir prireikus pradėti gydymą.
Buvo pranešta apie autoimuninių sutrikimų (pvz., Graveso ligos) atsiradimą imuninės sistemos reaktyvacijos kontekste; tačiau užfiksuotas laikas iki pasireiškimo yra įvairesnis ir šie reiškiniai gali pasireikšti net po daugelio mėnesių nuo gydymo pradžios.
Osteonekrozė
Nors etiologija laikoma daugiafaktorine (įskaitant kortikosteroidų vartojimą, alkoholio vartojimą, stiprų imunosupresiją, didesnį kūno masės indeksą), osteonekrozės atvejų buvo pranešta daugiausia pacientams, sergantiems pažengusia ŽIV liga. Ir (arba) ilgai gydant CART patariama kreiptis į gydytoją, jei atsiranda sąnarių diskomfortas, skausmas ir sustingimas arba sunku judėti.
Senesni žmonės
Tenofoviro dizoproksilio fumarato poveikis vyresniems nei 65 metų pacientams netirtas. Senyviems žmonėms inkstų funkcijos sutrikimas yra labiau tikėtinas, todėl senyvo amžiaus pacientams tenofoviro dizoproksilio fumarato reikia gydyti atsargiai.
Viread granulėse yra manitolio, kuris gali turėti lengvą vidurius laisvinantį poveikį.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik suaugusiems.
Remiantis eksperimentais gautais rezultatais in vitro ir žinomų duomenų apie tenofoviro pašalinimo būdą, tenofoviro ir kitų vaistinių preparatų sąveikos su CYP450 galimybė yra nedidelė.
Nerekomenduojama kartu gydyti
Viread negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato.
Viread negalima vartoti kartu su adefoviro dipivoksiliu.
Didanozinas
Nerekomenduojama kartu vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino (žr. 4.4 skyrių ir 2 lentelę).
Vaistai, išsiskiriantys per inkstus
Kadangi tenofoviras daugiausia pašalinamas per inkstus, tenofoviro dizoproksilio fumaratas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kurie silpnina inkstų funkciją arba konkuruoja dėl aktyvios sekrecijos kanalėliuose per baltymų transporterį hOAT 1, hOAT 3 arba MRP 4 (pvz., Cidofovirą). tenofoviro ir (arba) kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų.
Tenofoviro dizoproksilio fumarato reikia vengti vartoti kartu arba neseniai vartojant nefrotoksinius vaistinius preparatus. Kai kurie pavyzdžiai, be kita ko, yra: aminoglikozidai, amfotericinas B, foskarnetas, gancikloviras, pentamidinas, vankomicinas, cidofoviras arba interleukinas-2 (žr. 4.4 skyrių).
Kadangi takrolimuzas gali paveikti inkstų funkciją, kartu su tenofoviro dizoproksilio fumaratu rekomenduojama atidžiai stebėti.
Kitos sąveikos
Sąveika tarp tenofoviro dizoproksilio fumarato ir proteazės inhibitorių bei antiretrovirusinių vaistų, išskyrus proteazės inhibitorius, parodyta 2 lentelėje žemiau („padidėjimas nurodomas kaip„ ↑ “, sumažėjimas -„? “, Nesikeičia kaip„ ↔ “, du kartus per dieną kaip„ pasiūlymas “) , kartą per dieną kaip „qd“).
2 lentelė. Tenofoviro dizoproksilio fumarato ir kitų vaistinių preparatų sąveika
Tyrimai, atlikti su kitais vaistais
Tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojant kartu su emtricitabinu, lamivudinu, indinaviru, efavirenzu, nelfinaviru, sakvinaviru (stiprintu kartu su ritonaviru), metadonu, ribavirinu, rifestampicinu, etakrolimuzu ar hormonine kontracepcija, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nebuvo.
Tenofoviro dizoproksilio fumarato reikia vartoti valgant, nes maistas padidina tenofoviro biologinį prieinamumą (žr. 5.2 skyrių).
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Vidutinis duomenų apie nėščias moteris skaičius (nuo 300 iki 1000 nėštumų) rodo, kad nėra tenofoviro dizoproksilio fumarato apsigimimų ar toksinio poveikio vaisiui / naujagimiui. Tyrimai su gyvūnais neparodė toksiškumo reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Jei reikia, galima apsvarstyti galimybę vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato nėštumo metu.
Maitinimo laikas
Įrodyta, kad tenofoviras išsiskiria į motinos pieną. Nėra pakankamai informacijos apie tenofoviro poveikį naujagimiams / kūdikiams. Todėl žindymo laikotarpiu Viread vartoti negalima.
Paprastai ŽIV ir HBV užsikrėtusioms moterims rekomenduojama nežindyti kūdikių, kad būtų išvengta ŽIV ir HBV perdavimo naujagimiui.
Vaisingumas
Klinikinių duomenų apie tenofoviro dizoproksilio fumarato poveikį vaisingumui yra nedaug Tyrimai su gyvūnais nerodo kenksmingo tenofoviro dizoproksilio fumarato poveikio vaisingumui.
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau pacientus reikia įspėti, kad gydymo tenofoviro dizoproksilio fumaratu metu buvo pastebėtas galvos svaigimas.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Saugos profilio santrauka
ŽIV-1 ir hepatitas B: Pacientams, vartojantiems tenofoviro dizoproksilio fumaratą, buvo pranešta apie retus atvejus, inkstų funkcijos sutrikimą, inkstų nepakankamumą ir proksimalinę inkstų tubulopatiją (įskaitant Fanconi sindromą), kurie kartais sukelia kaulų pakitimus (o retai - lūžius). Viread vartojantiems pacientams rekomenduojama stebėti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių).
ŽIV-1: Maždaug trečdalis pacientų gali patirti nepageidaujamų reakcijų gydant tenofoviro dizoproksilio fumaratu kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais. Šios reakcijos paprastai susideda iš lengvų ar vidutinio sunkumo virškinimo trakto epizodų. Maždaug 1% suaugusių pacientų, gydytų tenofoviro dizoproksilio fumaratu, nutraukė gydymą dėl virškinimo trakto poveikio.
Lipodistrofija yra susijusi su tenofoviro dizoproksilio fumaratu (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas).
Nerekomenduojama kartu vartoti Viread ir didanozino, nes gali padidėti nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 4.5 skyrių). Retais atvejais buvo pranešta apie pankreatitą ir pieno rūgšties acidozę, kartais mirtiną (žr. 4.4 skyrių).
Hepatitas B: Maždaug ketvirtadaliui pacientų, vartojančių tenofoviro dizoproksilio fumaratą, gali pasireikšti nepageidaujamos reakcijos, kurių dauguma yra lengvos. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo HBV užsikrėtę pacientai, dažniausia nepageidaujama reakcija buvo pykinimas (5,4%).
Buvo pranešta apie ūminį hepatito paūmėjimą tiek gydomiems pacientams, tiek pacientams, kurie nutraukė gydymą nuo hepatito B (žr. 4.4 skyrių).
Nepageidaujamų reakcijų santrauka
Tenofoviro dizoproksilio fumarato nepageidaujamų reakcijų vertinimas grindžiamas klinikinių tyrimų saugumo duomenimis ir po vaistinio preparato patekimo į rinką patirtimi. Visos nepageidaujamos reakcijos pateiktos 3 lentelėje.
Klinikiniai ŽIV-1 tyrimai: Klinikinių ŽIV-1 klinikinių tyrimų nepageidaujamų reakcijų vertinimas grindžiamas dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo 653 suaugę pacientai, turėję išankstinio gydymo patirties, gydymu tenofoviro dizoproksilio fumaratu (n = 443) arba placebu (n = 210) kartu su kitais tyrimais. antiretrovirusiniai vaistiniai preparatai 24 savaites, taip pat dvigubai aklas kontroliuojamas lyginamasis tyrimas, kurio metu 600 suaugusių pacientų, kurie nebuvo iš anksto gydyti, buvo gydomi 245 mg tenofoviro dizoproksiliu (fumarato pavidalu) (n = 299) arba stavudinu (n = 301). kartu su lamivudinu ir efavirenzu 144 savaites.
Klinikiniai hepatito B tyrimai: Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagal klinikinių tyrimų duomenis daugiausia pagrįstas dviejų dvigubai aklų, kontroliuojamų lyginamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo 641 suaugęs pacientas, sergantis lėtiniu hepatitu B ir kompensuota kepenų liga, gydymu 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu), patirtimi (n = 426) arba adefoviro dipivoksilio 10 mg per parą (n = 215) 48 savaites. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos ilgai gydant 384 savaites, atitiko tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumo profilį. Iš pradžių sumažėjus maždaug - 4,9 ml / min. naudojant Cockcroft -Gault lygtį) arba -3,9 ml / min / 1,73 m2 (naudojant dietos modifikavimo lygtį sergant inkstų liga [dietos keitimas sergant inkstų ligomis(MDRD])) po pirmųjų 4 gydymo savaičių metinis inkstų funkcijos sumažėjimas po pradinio lygio pacientams, gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu, buvo -1,41 ml / min. Per metus (naudojant Cockcroft lygtį -Gault) ir -0,74 mL / min / 1,73 m2 per metus (naudojant MDRD lygtį).
Pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga: Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumo profilis pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga, buvo įvertintas dvigubai aklu kontroliuojamu tyrimu (GS-US-174-0108), kuriame suaugę pacientai 48 savaites buvo gydomi tenofoviro dizoproksilio fumaratu (n = 45) arba emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato (n = 45) arba entekaviro (n = 22).
Tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje 7% pacientų nutraukė gydymą dėl nepageidaujamo reiškinio; 9% pacientų buvo patvirtintas kreatinino koncentracijos serume padidėjimas ≥ 0,5 mg / dL arba patvirtinta fosfato koncentracija serume ≥ 0,5 mg / dL arba patvirtinta fosfato koncentracija serume
168 savaitę šios dekompensuotos kepenų ligos pacientų populiacijoje mirtingumas buvo 13% (6/45) tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje, 11% (5/45) emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje ir 14% (3 /22) entekaviro grupėje. Kepenų ląstelių karcinomos dažnis buvo 18% (8/45) tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje, 7% (3/45) emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje ir 9% (2/ 22) entekaviro grupėje.
Nustatyta, kad tiriamiesiems, kurių CPT balas yra aukštas, yra didesnė rizika susirgti sunkiais nepageidaujamais reiškiniais (žr. 4.4 skyrių).
Pacientai, sergantys lėtiniu lamivudinui atspariu hepatitu B: Atsitiktinių imčių, dvigubai aklu tyrimu (GS-US-174-0121), kuriame 280 lamivudinui atsparių pacientų buvo gydomi tenofoviro dizoproksilio fumaratu (n = 141) arba emtricitabino / tenofoviro dizoproksilio fumaratu (n = 139) iki 96 savaičių naujų tenofoviro dizoproksilio fumarato nepageidaujamų reakcijų nenustatyta.
Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, turinčios įtariamą (arba bent jau galimą) koreliaciją su gydymu, suskirstytos pagal organų sistemų klases ir dažnumą. Kiekvienoje dažnio klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka. Dažnis apibrėžiamas kaip labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (≥ 1/100,
3 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų, susijusių su tenofoviro dizoproksilio fumaratu, suvestinė lentelė, pagrįsta klinikiniais tyrimais ir po vaistinio preparato patekimo į rinką patirtimi
1 Ši nepageidaujama reakcija gali atsirasti dėl proksimalinės inkstų tubulopatijos. Nesant šios būklės, laikoma, kad jis nėra susijęs su tenofoviro dizoproksilio fumaratu.
2 Ši nepageidaujama reakcija buvo nustatyta stebint vaistą patekus į rinką, tačiau ji nebuvo pastebėta atsitiktinių imčių kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose ar išplėstinėse prieigos programose su tenofoviro dizoproksilio fumaratu. Dažnis buvo įvertintas statistiniu skaičiavimu, pagrįstu bendru tenofoviro dizoproksilio fumarato paveiktų pacientų skaičiumi atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose ir išplėstinės prieigos programose (n = 7319).
Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas
ŽIV-1 ir hepatitas B:
Inkstų funkcijos sutrikimas
Kadangi Viread gali pažeisti inkstus, rekomenduojama stebėti inkstų funkciją (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) Saugos profilio santrauka). Nutraukus tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimą, proksimalinė inkstų tubulopatija paprastai išnyko arba pagerėjo. Tačiau kai kuriems pacientams sumažėjęs kreatinino klirensas visiškai neišnyko, nepaisant tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimo nutraukimo. Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimo rizika (pvz., Pacientams, kuriems yra pradiniai inkstų rizikos veiksniai, ŽIV liga arba pacientams, kurie kartu vartoja nefrotoksinių vaistinių preparatų) nors tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimo nutraukimas yra labiau tikėtinas, kad funkcija bus neišsami (žr. 4.4 skyrių).
ŽIV-1:
Sąveika su didanozinu
Nerekomenduojama kartu vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino, nes dėl to padidėja sisteminė didanozino ekspozicija 40–60% ir gali padidėti su didanozinu susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 4.5 skyrių). Retais atvejais buvo pranešta apie pankreatitą ir pieno rūgšties acidozę, kartais mirtiną.
Lipidai, lipodistrofija ir medžiagų apykaitos pokyčiai
CART buvo susijęs su medžiagų apykaitos sutrikimais, tokiais kaip hipertrigliceridemija, hipercholesterolemija, atsparumas insulinui, hiperglikemija ir hiperlaktatemija (žr. 4.4 skyrių).
CARt buvo susijęs su ŽIV užsikrėtusių pacientų kūno riebalų persiskirstymu (lipodistrofija), įskaitant periferinių ir veido poodinių riebalų praradimą, pilvo ir visceralinių riebalų padidėjimą, „krūtų hipertrofiją“ ir „nugaros ir kaklo riebalų kaupimąsi (buivolų kupra)“ (žr. 4.4).
Atliekant 144 savaičių trukmės kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo suaugę pacientai, kurie nebuvo iš anksto gydyti antiretrovirusiniais vaistais, kuriuose tenofoviro dizoproksilio fumaratas buvo lyginamas su stavudinu kartu su lamivudinu ir efavirenzu, tenofoviro dizoproksilio fumaratu gydytų pacientų lipodistrofijos dažnis buvo žymiai mažesnis, palyginti su pacientais, gydytas stavudinu Tenofoviro dizoproksilio fumarato grupė taip pat parodė žymiai mažesnį trigliceridų ir bendrojo cholesterolio nevalgius vidurkio padidėjimą, palyginti su lyginamąja grupe.
Imuninės sistemos reaktyvacijos sindromas
ŽIV užsikrėtusiems pacientams, sergantiems sunkiu imunodeficitu, pradedant CART, gali pasireikšti uždegiminė reakcija į besimptomes ar likutines oportunistines infekcijas. Taip pat buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Graveso ligą); tačiau užfiksuotas laikas iki pradžios jis yra įvairesnis ir šie reiškiniai gali pasireikšti net po daugelio mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. 4.4 skyrių).
Osteonekrozė
Buvo pranešta apie osteonekrozės atvejus daugiausia pacientams, turintiems bendrai žinomų rizikos veiksnių, sergantiems pažengusia ŽIV liga ir (arba) ilgalaikiu CART poveikiu. Tokių atvejų dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).
Hepatitas B:
Hepatito paūmėjimas gydymo metu
Tyrimuose su pacientais, kurie anksčiau nebuvo gydyti nukleozidais, 2,6% tenofoviro dizoproksilio fumarato gydytų pacientų ALT padidėjo> 10 kartų virš normos ribos, VNR ir> 2 kartus daugiau nei pradinė. ALT padidėjimas truko vidutiniškai 8 savaites, išnyko tęsiant gydymą ir daugeliu atvejų buvo susijęs su ≥ 2 log 10 kopijų / ml viruso kiekio sumažėjimu, kuris buvo prieš arba sutapo su ALT padidėjimu. Gydymo metu rekomenduojama periodiškai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.4 skyrių).
Hepatito paūmėjimas nutraukus gydymą
Klinikiniai ir laboratoriniai hepatito paūmėjimo požymiai atsirado pacientams, sergantiems HBV infekcija, nutraukus gydymą HBV (žr. 4.4 skyrių).
Vaikų populiacija
ŽIV-1
Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas dviem atsitiktinių imčių tyrimais (GS-US-104-0321 ir GS-US-104-0352), kuriuose dalyvavo 184 vaikai (2 metų amžiaus ir nepageidaujamų reakcijų santrauka ir 5.1).
Buvo pranešta apie KMT sumažėjimą vaikams. ŽIV-1 užsikrėtusiems paaugliams KMT Z balai, pastebėti tiriamiesiems, vartojantiems tenofoviro dizoproksilio fumaratą, buvo mažesni nei tiriamiesiems, vartojusiems placebą. ŽIV-1 užsikrėtusiems vaikams KMT Z balai, pastebėti asmenims, kurie perėjo prie tenofoviro dizoproksilio fumarato, buvo mažesni nei tų, kurie buvo gydomi stavudinu ar zidovudinu (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).
Iš 89 pacientų (nuo 2 iki
Lėtinis hepatitas B.
Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas atsitiktinių imčių tyrimu (tyrimas GS-US-174-0115), kuriame dalyvavo 106 paaugliai (12 metų amžiaus ir nepageidaujamų reakcijų santrauka ir 5.1).
HBV užsikrėtusiems paaugliams pastebėtas KMT sumažėjimas. Tenofoviro dizoproksilio fumaratą vartojantiems asmenims nustatyti KMT Z balai buvo mažesni nei stebėtų tiriamųjų, vartojusių placebą (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).
Kitos specialios populiacijos
Senesni žmonės
Tenofoviro dizoproksilio fumarato poveikis vyresniems nei 65 metų pacientams netirtas. Senyviems pacientams yra didesnė inkstų funkcijos susilpnėjimo tikimybė, todėl tenofoviro dizoproksilio fumaratą reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).
Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Kadangi tenofoviro dizoproksilio fumaratas gali sukelti toksinį poveikį inkstams, suaugusiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gydant Viread, rekomenduojama atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius). Vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, tenofoviro dizoproksilio fumarato vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą:
Italijos vaistų agentūra
Svetainė: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Perdozavimas
Simptomai
Perdozavus, pacientą reikia stebėti, ar neatsiranda toksinio poveikio požymių (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius), ir prireikus taikyti įprastą palaikomąją pagalbą.
Valdymas
Tenofovirą galima pašalinti hemodializės būdu; vidutinis hemodializės klirensas yra 134 ml / min. Nežinoma, ar tenofovirą galima pašalinti peritonine dialize.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: sisteminiai antivirusiniai vaistai; nukleozidai ir atvirkštinę transkriptazę slopinantys nukleotidai, ATC kodas: J05AF07
Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis
Tenofoviro dizoproksilio fumaratas yra provaisto tenofoviro dizoproksilio fumarato druska. Tenofoviro dizoproksilis absorbuojamas ir paverčiamas į veikliąją medžiagą tenofovirą, kuris yra monofosfato (nukleotido) nukleozido analogas. Tada tenofoviras virsta aktyviu metabolitu tenofoviro difosfatu, kuris yra privalomas grandinės nutraukėjas, konstituciškai išreikštais ląstelių fermentais. Tenofoviro difosfato pusinės eliminacijos laikas ląstelėse yra 10 valandų aktyvuotose periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse (PBMC) ir 50 valandų ramybės būsenoje. Tenofoviro difosfatas slopina ŽIV-1 atvirkštinę transkriptazę ir virusines HBV polimerazes, tiesiogiai jungdamasis su natūraliu substratu dezoksiribonukleotidu ir per DNR galutinę grandinę, įtraukęs į pačią DNR. Ar tenofoviro difosfatas yra silpnas ląstelių polimerazių inhibitorius? Ir?. Bandymų metu tenofoviras neparodė jokio poveikio mitochondrijų DNR sintezei ar pieno rūgšties gamybai in vitro, esant koncentracijai iki 300 mcmol / l.
Duomenys, susiję su ŽIV
ŽIV antivirusinių vaistų aktyvumas in vitro: Tenofoviro koncentracija reikalinga 50% (EC50) slopinimui laukinio tipo ŽIV-1IIIB laboratorinis tyrimas yra 1-6 μmol / l limfoidinių ląstelių linijose ir 1,1 μmol / l prieš pirminius ŽIV-1 B tipo potipio izoliatus PBMC. Tenofoviras taip pat veikia prieš ŽIV-1 A, C, D, E, F, G ir O potipius ir prieš ŽIV BaL pirminėse monocitų / makrofagų ląstelėse. Tenofoviras yra aktyvus in vitro prieš ŽIV-2, kurio EC50 MT-4 ląstelėse yra 4,9 μmol / l.
Atsparumas: Jie buvo atrinkti in vitro ir kai kuriems pacientams (žr. „Klinikinis veiksmingumas ir saugumas“) ŽIV-1 padermės, kurių jautrumas tenofovirui mažesnis ir atvirkštinės transkriptazės mutacija K65R. Tenofoviro dizoproksilio fumarato reikia vengti antiretrovirusiniais vaistais anksčiau gydytiems pacientams, kuriems yra K65R mutacija (žr. 4.4 skyrių). Be to, buvo pasirinktas K70E pakeitimas ŽIV-1 atvirkštinėje transkriptazėje su tenofoviru, todėl šiek tiek sumažėjo jautrumas tenofovirui.
Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo anksčiau gydyti pacientai, įvertino 245 mg tenofoviro dizoproksilio (kaip fumarato) anti-ŽIV aktyvumą prieš nukleozidų inhibitorių atsparias ŽIV-1 padermes. Rezultatai rodo, kad ŽIV sergantiems pacientams, turintiems 3 ar daugiau mutacijų, susijusių su timidino analogais ( TAM), apimantys arba M41L, arba L210W atvirkštinės transkriptazės mutaciją, sumažėjo jautrumas gydymui 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu).
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Tenofoviro dizoproksilio fumarato aktyvumo įrodymas ŽIV-1 infekuotiems pacientams, turintiems ankstesnio gydymo patirties, ir prieš tai negydytiems pacientams parodė klinikinius tyrimus, kurie truko atitinkamai 48 savaites ir 144 savaites.
Tyrime GS-99-907 550 suaugusių pacientų, anksčiau gydytų 24 savaites, vartojo placebą arba 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu). Vidutinis pradinis CD4 skaičius buvo 427 ląstelės / mm3, vidutinė pradinė ŽIV-1 RNR plazmos koncentracija buvo 3,4 log10 kopijų / ml (78% pacientų viruso kiekis buvo
24 savaitę ŽIV -1 RNR koncentracijos plazmoje log10 (DAVG24) vidutinis laiko svoris, palyginti su pradiniu, buvo -0,03 log10 kopijų / ml ir -0,61 log10 kopijų / ml tiriamiesiems, vartojusiems placebą ir 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu). ) (p
144 savaičių dvigubai akla, kontroliuojama GS-99-903 tyrimo fazė įvertino 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) veiksmingumą ir saugumą. prieš stavudiną, kai jis vartojamas kartu su lamivudinu ir efavirenzu ŽIV-1 užsikrėtusiems suaugusiems pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi antiretrovirusiniais vaistais. Vidutinis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo 279 ląstelės / mm3, vidutinė pradinė ŽIV-1 RNR plazmos koncentracija buvo 4,91 log10 kopijų / ml, 19% pacientų buvo simptominė ŽIV infekcija ir 18% sirgo AIDS. Pacientai buvo suskirstyti pagal ŽIV-1 RNR ir pradinį CD4 43% pacientų pradinė viruso apkrova buvo> 100 000 kopijų / ml, o 39% - CD4 ląstelių skaičius
Remiantis „ketinimo gydyti“ analize (trūkstami duomenys ir antiretrovirusinio gydymo (ART) pakeitimai buvo laikomi nesėkmingais), pacientų, kurių ŽIV-1 RNR buvo mažesnė nei 400 kopijų / ml ir 50 kopijų / ml, dalis 48 gydymo savaites, tenofoviro dizoproksilio 245 mg grupėje (fumarato pavidalu) buvo atitinkamai 80% ir 76%, stavudino grupėje-84% ir 80%. 144 savaitę pacientų, kurių ŽIV-1 RNR buvo mažesnė nei 400 kopijų, procentas ml ir 50 kopijų / ml buvo 71% ir 68% tenofoviro dizoproksilio 245 mg grupėje (fumarato pavidalu), palyginti su 64% ir 63% stavudino grupėje.
Vidutinis ŽIV-1 RNR ir CD4 skaičiaus pokytis 48 gydymo savaitę abiejose grupėse buvo panašus (-3,09 ir -3,09 log10 kopijos / ml; +169 ir 167 ląstelės / mm3, atitinkamai grupė, gydyta tenofoviro dizoproksiliu 245 mg (kaip fumaratas) ir grupėje, gydomoje stavudinu). Po 144 gydymo savaičių vidutinis pokytis, palyginti su pradiniu, abiejose grupėse išliko panašus (-3,07 ir -3,03 log10 kopijų / ml; atitinkamai +263 ir +283 ląstelės / mm3, tenofoviro dizoproksilio (pvz., Fumarato) ir stavudino grupėse ). Pastebėtas nuoseklus atsakas į gydymą 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu), neatsižvelgiant į pradinį ŽIV-1 RNR ir CD4 skaičių.
K65R mutacija pasireiškė šiek tiek didesnei tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės pacientų daliai nei aktyvios kontrolinės grupės (2,7%, palyginti su 0,7%). Visais atvejais atsparumas efavirenzui arba lamivudinui pasireiškė anksčiau arba sutapo su K65R išsivystymu. Aštuoniems pacientams, sergantiems ŽIV ir K65R, tenofoviro dizoproksilio 245 mg grupėje (fumarato pavidalu); 7 iš jų pasireiškė per pirmąsias 48 gydymo savaites ir paskutines - 96 savaites. Tolesnio K65R vystymosi nepastebėta iki 144 savaičių. Vienam pacientui iš tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) pasireiškė pakaitalas. virusas Nei genotipinė, nei fenotipinė analizė neatskleidė kitokio atsparumo tenofovirui įrodymų.
Duomenys, susiję su „HBV
Antivirusinis HBV aktyvumas in vitro: Antivirusinis aktyvumas in vitro Tenofoviro ir HBV kiekis buvo įvertintas HepG2 2.2.15 ląstelių linijoje. Tenofoviro EC50 vertės buvo nuo 0,14 iki 1,5 μmol / l, o CC50 vertės (50% citotoksinės koncentracijos)> 100 mcmol / l .
Atsparumas: Nebuvo nustatyta HBV mutacijų, susijusių su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui (žr. Klinikinis veiksmingumas ir saugumas). Atliekant ląstelių tyrimus, HBV padermės, ekspresuojančios rtV173L, rtL180M ir rtM & SUP2; 04I / V mutacijas, susijusias su atsparumu lamivudinui ir telbivudinui, parodė jautrumą tenofovirui nuo 0,7 iki 3,4 karto daugiau nei laukinio tipo virusas.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
HBV padermės, ekspresuojančios rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V ir rtM & SUP2; 50V mutacijas, susijusias su atsparumu entekavirui, parodė jautrumą tenofovirui 0,6–6,9 karto daugiau laukinio tipo viruso. rtA181V ir rtN236T mutacijos, susijusios su atsparumu adefoviro dipivoksiliui, parodė jautrumą tenofovirui nuo 2,9 iki 10 kartų, palyginti su laukinio tipo virusu. Virusai, turintys rtA181T mutaciją, išlieka jautrūs tenofovirui su EC reikšmėmis
Tenofoviro dizoproksilio fumarato naudos įrodymas gydant kompensuojamą ir dekompensuotą ligą grindžiamas virusologinėmis, biocheminėmis ir serologinėmis reakcijomis gydant suaugusiuosius, kuriems yra HBeAg teigiamas ir HBeAg neigiamas lėtinis hepatitas B. Gydomi pacientai buvo iš anksto negydyti pacientai, pacientai, anksčiau patyrę gydymą lamivudinu, pacientai, anksčiau gydę adefoviro dipivoksiliu, ir pacientai, kuriems pradžioje buvo atsparumo lamivudinui ir (arba) adefoviro dipivoksilui mutacijos. Nauda taip pat buvo įrodyta remiantis histologiniais atsakymais kompensuotiems pacientams.
48 savaičių patirtis pacientams, sergantiems kompensuota kepenų liga (tyrimai GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103)
48 savaičių rezultatai, gauti iš dviejų dvigubai aklų atsitiktinių imčių III fazės tyrimų, kuriuose buvo lyginami tenofoviro dizoproksilis ir adefoviro dipivoksilis suaugusiems pacientams, sergantiems kompensuota kepenų liga, pateikti 4 lentelėje. Tyrimas GS-US-174-0103 buvo atliktas su 266 HBeAg teigiamais pacientais (atsitiktinai atrinktais ir gydytais), o GS-US-174-0102 tyrime dalyvavo 375 pacientai (atsitiktinių imčių ir gydyti), kurių HBeAg neigiamas, o HBeAb teigiamas.
Abiejuose šiuose tyrimuose nustatyta, kad tenofoviro dizoproksilio fumaratas yra žymiai pranašesnis už adefoviro dipivoksilį, atsižvelgiant į pirminį visiško atsako veiksmingumo rodiklį (apibrėžtą kaip HBV DNR lygis).
Tyrime GS-US-174-0103 žymiai didesnė pacientų, vartojančių tenofoviro dizoproksilio fumaratą, dalis, palyginti su adefoviro dipivoksilio grupe, 48 savaitę pasiekė ALT normalizavimą ir HBsAg praradimą (žr. 4 lentelę žemiau) .50 1,5 karto daugiau nei laukinio tipo virusas.
4 lentelė. 48 savaičių veiksmingumo parametrai pacientams, sergantiems HBeAg neigiama ir HBeAg teigiama kompensacija
* P reikšmė prieš adefoviro dipivoksilis
pilnas atsakas, apibrėžiamas kaip HBV DNR lygis
b) Knodelio nekrouždegiminio indekso pagerinimas bent 2 taškais, nepablogėjant Knodelio fibrozei.
c Vidutinis HBV DNR pokytis nuo pradinio lygio tik atspindi skirtumą tarp „HBV DNR iš pradžių ir identifikavimo ribos“ (Aptikimo riba, LOD).
d ALT normalizavimo analizei buvo naudojami tik tie pacientai, kurių pradinis ALT buvo didesnis už normalų (VNR).
n / a = netaikoma.
Tenofoviro dizoproksilio fumaratas buvo susijęs su žymiai didesne pacientų, kurių HBV DNR neaptinkama, dalimi (
Sujungus tyrimus GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103, atsakas į gydymą tenofoviro dizoproksilio fumaratu buvo panašus tarp nukleozidų iš anksto gydytų pacientų (n = 51), prieš nukleozidų negydytų pacientų (n = 375) ir pacientams, kurių pradinis ALT normalus (n = 21) ir nenormalus (n = 405). Keturiasdešimt devyni iš 51 nukleozidu iš anksto gydytų pacientų anksčiau buvo gydomi lamivudinu. Septyniasdešimt trys procentai nukleozidais iš anksto gydytų pacientų ir 69 procentai negydytų pacientų pasiekė visišką atsaką į gydymą; 90% nukleozidų iš anksto gydytų pacientų ir 88% negydytų pacientų pasiekė HBV DNR slopinimą
Daugiau nei 48 savaičių patirtis tyrimuose GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103
Tyrimuose GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103, 48 savaites gavus dvigubai aklą gydymą (tiek 245 mg tenofoviro dizoproksilio (kaip fumarato), tiek 10 mg adefoviro dipivoksilio), pacientai buvo keičiami be pertraukos. nuo atviro gydymo tenofoviro dizoproksilio fumaratu. 77% ir 61% pacientų, dalyvavusių atitinkamai tyrimuose GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103, tęsė tyrimą 384 savaites. 96, 144, 192, 240, 288 ir 384 savaites virusologiniai slopinimo, biocheminės ir serologinės reakcijos išliko ilgai gydant tenofoviro dizoproksilio fumaratu (žr. 5 ir 6 lenteles).
5 lentelė. Efektyvumo parametrai 96, 144, 192, 240, 288 ir 384 savaičių trukmės atviro gydymo HBeAg neigiamai kompensuotiems pacientams
174-0102 tyrimas (HBeAg neigiamas)
Remiantis algoritmu Ilgalaikis vertinimas (LTE analizė) - Į vardiklį įtraukiami pacientai, kurie nutraukė gydymą iki 384 savaitės dėl nustatyto protokolo tikslo, taip pat tie, kurie baigė gydymą iki 384 savaitės.
b 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 48 savaites atviras.
c 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 48 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.
d ALT normalizavimo analizei buvo naudojami tik pacientai, kurių ALT buvo didesnis už įprastą pradinį lygį.
ir 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to-96 savaites atviras.
f 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to-96 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.
g 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 144 savaites atviras.
h 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 144 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.
48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 192 savaitės atviros.
48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 192 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.
k Vienas šios grupės pacientas pirmą kartą tapo HBsAg neigiamas 240 savaitės vizito metu ir vis dar dalyvavo tyrime duomenų nutraukimo metu. Tačiau tiriamojo HBsAg praradimas buvo galutinai patvirtintas kito vizito metu.
l 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 240 savaičių atvira.
m 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 240 savaičių atviras tenofoviro dizoproksilio fumaratas.
n Rodomi skaičiai nurodo kaupiamąjį procentą, pagrįstą Kaplano Meierio analize, išskyrus duomenis, surinktus pridėjus emtricitabino į atvirą tenofoviro dizoproksilio fumaratą (KM-TDF).
arba 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 336 savaites atviras.
p 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 336 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.
n / a = netaikoma.
6 lentelė. Efektyvumo parametrai 96, 144, 192, 240, 288 ir 384 savaičių gydymo atviro gydymo HBeAg teigiamai kompensuotiems pacientams metu
174-0103 tyrimas (teigiamas HBeAg)
Remiantis algoritmu Ilgalaikis vertinimas (LTE analizė) - Į vardiklį įtraukiami pacientai, kurie nutraukė gydymą iki 384 savaitės dėl nustatyto protokolo tikslo, taip pat tie, kurie baigė gydymą iki 384 savaitės.
b 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 48 savaites atviras.
c 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 48 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.
d ALT normalizavimo analizei buvo naudojami tik pacientai, kurių ALT buvo didesnis už įprastą pradinį lygį.
ir 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to-96 savaites atviras.
f 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to-96 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.
g Pateikti skaičiai nurodo kaupiamąjį procentą, pagrįstą Kaplano Meierio analize, įskaitant duomenis, surinktus pridėjus emtricitabino į atvirą tenofoviro dizoproksilio fumaratą (KM-ITT).
h 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 144 savaites atviras.
48 savaites dvigubai aklas adefoviro dipivoksilis, po to 144 savaitės-atviras tenofoviro dizoproksilio fumaratas.
48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 192 savaitės atviros.
k 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 192 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.
l Rodomi skaičiai nurodo kaupiamąjį procentą, pagrįstą Kaplano Meierio analize, išskyrus duomenis, surinktus pridėjus emtricitabino į atvirą tenofoviro dizoproksilio fumaratą (KM-TDF).
m 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 240 savaičių atvira.
n 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 240 savaičių atviras tenofoviro dizoproksilio fumaratas.
arba 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 336 savaites atviras.
p 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 336 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.
Buvo gauti suporuotų pradinių ir 240 savaičių kepenų biopsijos duomenys apie 331/489 pacientus, kurie 240 savaičių tęsė tyrimus GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103 (žr. 7 lentelę žemiau). Devyniasdešimt penki procentai (225/237) pacientų, kuriems iš pradžių nebuvo cirozės, ir 99% (93/94) pacientų, kuriems pradžioje buvo cirozė, nepakito ar nepagerėjo fibrozės (Ishako fibrozės balas). Iš 94 pacientų, kuriems pradžioje buvo cirozė (Ishako fibrozės balas: 5–6), 26 proc. Ishako fibrozės balas nepasikeitė, o 72 proc. Cirozė regresavo iki 240 savaitės, Ishako fibrozės balas sumažėjo bent 2 taškais.
7 lentelė. Histologinis atsakas (%) 240 savaitę, palyginti su pradiniu, HBeAg neigiamiems ir HBeAg teigiamai kompensuotiems pacientams
a Histologinei analizei naudota populiacija apima tik pacientus, kuriems buvo gauta kepenų biopsijos duomenų (trūksta = neįtraukta) 240 savaitę. Atsakymas į emtricitabino pridėjimą neįtrauktas (iš viso 17 tiriamųjų abiejuose tyrimuose).
b „Knodell“ nekrouždegiminio indekso pagerinimas bent 2 taškais, nepablogėjant „Knodell“ fibrozės indeksui.
c 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to iki 192 savaičių atviras.
d 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to iki 192 savaičių atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.
Patirtis gydant ŽIV infekuotus pacientus ir ankstesnį gydymą lamivudinu
48 savaičių atsitiktinių imčių, dvigubai aklu kontroliuojamu 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) tyrimu, kuriame dalyvavo suaugę pacientai, kurie kartu buvo užsikrėtę ŽIV-1 ir lėtiniu hepatitu B ir anksčiau vartojo lamivudiną (ACTG tyrimas 5127), vidutinė pradinė HBV koncentracija plazmoje Į tenofoviro grupę atsitiktinai atrinktų pacientų DNR buvo 9,45 log kopijos / ml (n = 27). Gydymas 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) buvo susijęs su vidutiniu HBV DNR serumo pokyčiu nuo pradinio -5,74 log 10 kopijų / ml (n = 18). Be to, nustatyta, kad 61% pacientų ALT lygis buvo normalus 48 savaites.
Patirtis pacientams, kuriems nuolat kartojasi virusai (tyrimas GS-US-174-0106)
245 mg tenofoviro dizoproksilio (kaip fumarato) arba 245 mg tenofoviro dizoproksilio (kaip fumarato) ir 200 mg emtricitabino veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas atsitiktinių imčių dvigubai aklu tyrimu (tyrimas GS-US-174-0106) HBeAg. teigiamus ir HBeAg neigiamus suaugusius pacientus, sergančius nuolatine viremija (HBV DNR ≥ 1000 kopijų / ml), gydant 10 mg adefoviro dipivoksilio ilgiau nei 24 savaites. Pradžioje 57% pacientų, atsitiktinai parinktų į tenofoviro dizoproksilio rankos fumaratą, palyginti su 60% pacientų atsitiktinės atrankos būdu į emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato grupę, anksčiau buvo gydyta lamivudinu. Apskritai 24 savaites gydymas tenofoviro dizoproksilio fumaratu sukėlė 66% (35/53) pacientų HBV DNR
48 savaičių patirtis pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga (tyrimas GS-US-174-0108)
Tyrimas GS-US-174-0108 yra atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas tyrimas, skirtas įvertinti tenofoviro dizoproksilio fumarato (n = 45), emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato (n = 45) bei entekaviro (n = 45) saugumą ir veiksmingumą. 22), pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga. Tenofoviro dizoproksilio fumarato terapijos grupėje pacientų vidutinis CPT balas buvo 7,2, vidutinė HBV DNR koncentracija - 5,8 log kopijos / ml, o vidutinė ALT koncentracija plazmoje - 61 V / I . Keturiasdešimt du procentai (19/45) pacientų anksčiau buvo gydomi lamivudinu mažiausiai šešis mėnesius, 20% (9/45) anksčiau buvo gydomi adefoviro dipivoksiliu, o 9 proc. 45 pacientų (20 proc.) Buvo atsparumo mutacijų. pradžioje buvo susijęs su lamivudinu ir (arba) adefoviro dipivoksiliu. Pagrindiniai saugumo tikslai buvo nutraukti gydymą dėl nepageidaujamo reiškinio ir patvirtinto kreatinino koncentracijos plazmoje padidėjimo ≥ 0,5 mg / dl arba patvirtintos fosfato koncentracijos serume
Pacientams, kurių CPT balas buvo ≤ 9, HBV DNR lygis pasiekė 74% (29/39) tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės ir 94% (33/35) emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės.
Apskritai šio tyrimo duomenys yra per riboti, kad būtų galima padaryti tvirtas išvadas dėl emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato palyginimo. prieš tenofoviro dizoproksilio fumarato (žr. 8 lentelę).
8 lentelė. Saugumo ir veiksmingumo parametrai dekompensuotiems pacientams po 48 savaičių
verte p tenofoviro turinčių kombinuotų rankų palyginimas prieš entekaviro grupė = 0,622,
b vertės p tenofoviro turinčių kombinuotų rankų palyginimas prieš entekaviro grupė = 1000.
Daugiau nei 48 savaičių patirtis GS-US-174-0108 tyrimo metu
Atliekant „lygtimis pagrįstą analizę“ tiriamieji, kurie nebaigė gydymo/pakeitė gydymą = nepavyko “, 50% (21/42) tiriamųjų, vartojusių tenofoviro dizoproksilio fumaratą, 76% (28/37) tiriamųjų, vartojusių emtricitabino plius tenofoviro dizoproksilio fumarato ir 52% (11/21) asmenų, vartojusių entekavirą, pasiekė HBV DNR reikšmes
96 savaičių patirtis pacientams, sergantiems lamivudinui atspariu HBV (tyrimas GS-US-174-0121)
245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu tyrimu (GS-US-174-0121), kuriame dalyvavo HBeAg teigiami ir HBeAg neigiami (n = 280) pacientai, sergantys kepenų liga. viremija (HBV DNR ≥ 1000 TV / ml) ir genotipiniai atsparumo lamivudinui įrodymai (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Tik penki iš pradžių turėjo su atsparumu adefovirui susijusių mutacijų. Šimtas keturiasdešimt vienas ir 139 suaugusių asmenų buvo atsitiktinai suskirstyti į tenofoviro dizoproksilio fumarato ir emtricitabino plius tenofoviro dizoproksilio fumarato grupes. Pradinė abiejų gydymo grupių demografija buvo panaši: pradžioje 52,5% tiriamųjų buvo neigiami HBeAg, 47,5% - teigiami HBeAg HBV DNR lygis buvo atitinkamai 6,5 log kopijos / ml, o vidutinis ALT buvo 79 V / L.
Po 96 gydymo savaičių 126 iš 141 (89%) tiriamųjų, atsitiktinai parinktų tenofoviro dizoproksilio fumarato, turėjo HBV DNR
Klinikinis atsparumas
Keturi šimtai dvidešimt šeši HBeAg neigiami (GS-US-174-0102, n = 250) ir HBeAg teigiami (GS-US-174-0103, n = 176) pacientai, iš pradžių atsitiktinai atrinkti gydyti dvigubai aklu tenofoviro dizoproksilio fumaratu ir vėliau buvo perkelta į gydymą atviru tenofoviro dizoproksilio fumaratu, buvo įvertinti genotipiniai HBV polimerazės pokyčiai nuo pradinio lygio. Genotipiniai vertinimai atlikti visiems pacientams, kurių HBV DNR> 400 kopijų / ml, esant 48 (n = 39), 96 (n = 24) ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) ir 384 (n = 2) savaitės trukmės monoterapija tenofoviro dizoproksilio fumaratu parodė, kad jie nesukėlė susijusių mutacijų su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui.
Du šimtai penkiolika HBeAg neigiamų (GS-US-174-0102, n = 125) ir HBeAg teigiamų (GS-US-174-0103, n = 90) pacientų, iš pradžių atsitiktinai atrinktų į dvigubai aklą gydymą adefoviro dipivoksiliu ir vėliau pradėti gydyti su atviro tipo tenofoviro dizoproksilio fumaratu buvo vertinami genotipiniai HBV polimerazės pokyčiai nuo pradinio lygio. Genotipiniai vertinimai atlikti visiems pacientams, kurių HBV DNR> 400 kopijų / ml, esant 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) ir 384 (n = 2) savaitės trukmės monoterapija tenofoviro dizoproksilio fumaratu parodė, kad nesusidarė mutacijų, susijusių su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui.
Tyrimo GS-US-174-0108 metu 45 pacientai (įskaitant 9 pacientus, kuriems pradinė mutacija buvo atspari lamivudinui ir (arba) adefoviro dipivoksiliui) tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojo iki 168 savaičių. 48 savaitę buvo gauti 6/8 pacientų, kurių HBV DNR> 400 kopijų / ml, buvo gauti genotipiniai duomenys iš pradinio ir gydymo HBV porų izoliatų. Šiuose izoliatuose nenustatyta aminorūgščių pakaitalų, susijusių su atsparumu tenofovirui. Dizoproksilio fumaratas. atliktas 5 tiriamiesiems tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje po 48 savaitės. Amino rūgščių pakaitalų, susijusių su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui, nerasta.
Tyrimo GS-US-174-0121 metu 141 pacientas, kuriems prieš pradedant gydymą buvo pakeistas lamivudinu, tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojo iki 96 savaičių. Genotipiniai duomenys iš pradinio ir gydymo HBV porų izoliatų buvo 6 iš 9 pacientų, kurių HBV DNR> 400 kopijų / ml per paskutinį tenofoviro dizoproksilio fumarato laikotarpį. Šiuose izoliatuose nenustatyta jokių amino rūgščių pakaitalų, susijusių su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui.
Vaikų tyrimo (GS-US-174-0115) metu 52 pacientai (įskaitant 6 pacientus, kurių pradinė mutacija buvo atspari lamivudinui) tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojo iki 72 savaičių. Genotipiniai vertinimai buvo atlikti visiems pacientams, kurių HBV DNR> 400 kopijų / ml 48 savaitę (n = 6) ir 72 savaites (n = 5). Šiuose izoliatuose nenustatyta jokių amino rūgščių pakaitalų, susijusių su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui.
Vaikų populiacija
ŽIV-1: GS-US-104-0321 tyrimo metu 87 ŽIV-1 užsikrėtę pacientai, turėję išankstinio gydymo patirties, 12 metų amžiaus ir 48 savaičių optimizuotas foninis režimas (OBR). Dėl tyrimo apribojimų tenofoviro dizoproksilio fumarato nauda, palyginti su placebu, remiantis ŽIV-1 RNR koncentracija plazmoje 24 savaitę, nebuvo įrodyta. Tačiau tikimasi naudos paauglių populiacijai, remiantis „suaugusiųjų duomenų ekstrapoliacija ir lyginamaisiais farmakokinetiniais duomenimis“. duomenis (žr. 5.2 skyrių).
Pacientams, gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu arba placebu, vidutinis juosmens stuburo KMT Z balas buvo atitinkamai -1,004 ir -0,809, o bendras KMT Z balas buvo atitinkamai -0,866 ir -0,584. Vidutiniai 48 savaitės pokyčiai (dvigubai aklo fazės pabaigoje) buvo -0,215 ir -0,165, juosmens stuburo KMT Z balas ir -0,254 ir -0,179, kai tenofoviro grupėse buvo nustatytas bendras KMT Z balas. , atitinkamai. Tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje vidutinis KMT padidėjimo greitis buvo mažesnis, palyginti su placebo grupe. 48 savaitę šešiems tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės paaugliams ir vienam paaugliui placebo grupėje pastebimai sumažėjo stuburo juosmeninės dalies KMT (apibrėžiama kaip> 4% sumažėjimas). 28 pacientams, 96 savaites gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu, KMT Z balas sumažėjo -0,341 stuburo juosmens srityje ir -0,458 viso kūno.
Tyrimo GS-US-104-0352 metu 97 iš anksto gydyti pacientai, kurių amžius nuo 2 iki zidovudino, atsitiktinės atrankos būdu buvo pakeisti stavudiną arba zidovudiną tenofoviro dizoproksilio fumaratu (n = 48) arba 48 savaites tęsti pradinį režimą (n = 49). 48 savaitę ŽIV-1 RNR koncentracija buvo 83% tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės pacientų ir 92% stavudino ar zidovudino grupės pacientų.
Buvo pranešta apie KMT sumažėjimą vaikams. Pacientams, gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu arba stavudinu ar zidovudinu, vidutinis juosmens stuburo KMT Z balas buvo atitinkamai -1,034 ir -0,489, o vidutinis bendras KMT Z balas buvo -0,471 ir -0,386 pradiniame etape. Vidutiniai pokyčiai 48 savaitę (atsitiktinės atrankos fazės pabaigoje) buvo 0,032 ir 0,087 juosmens stuburo KMT Z balo ir -0,184 ir -0,027 viso KMT Z balo atitinkamai tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėse ir stavudino ar zidovudino . Vidutinis juosmens stuburo kaulų padidėjimas 48 savaitę buvo panašus tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje ir stavudino ar zidovudino grupėje. Bendras kaulinio audinio padidėjimas tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje buvo mažesnis, palyginti su stavudino ar zidovudino grupe. Vienam pacientui, gydytam tenofoviro dizoproksilio fumaratu, ir nė vienam asmeniui, gydytam stavudinu ar zidovudinu, KMT reikšmingai (> 4%) sumažėjo juosmeninė stuburo dalis 48 savaitę. 64 tiriamiesiems, kurie 96 savaites buvo gydomi tenofoviro dizoproksilio fumaratu, KMT Z balai sumažėjo -0,012 juosmens juosmens srityje ir -0,338 viso kūno, jie buvo pakoreguoti atsižvelgiant į svorį ir ūgį.
GS-US-104-0352 tyrimo metu 4 iš 89 vaikų, vartojusių tenofoviro dizoproksilio fumaratą, nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reakcijų, atitinkančių proksimalinę inkstų tubulopatiją (vidutinė tenofoviro dizoproksilio fumarato ekspozicija: 104 savaitės).
Lėtinis hepatitas B.Tyrimo GS-US-174-0115 metu 106 HBeAg neigiami ir HBeAg teigiami 12 metų pacientai ir interferonas (> 6 mėnesiai iki atrankos) arba bet koks kitas anti-HBV geriamasis nukleozidas / nukleotidas, kurio sudėtyje nėra tenofoviro dizoproksilio fumarato (> 16 savaičių) prieš atranką). 72 savaitę iš viso 88% (46/52) tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės pacientų ir 0% (0/54) placebo grupės pacientų HBV DNR vertės buvo 1,5 karto didesnės nei „VNR“. tenofoviro dizoproksilio fumarato grupė ir 0% (0/32) placebo grupės pacientų turėjo HBV DNR reikšmes
Nė vienas pacientas neatitiko pirminės saugumo baigties -juosmens stuburo KMT sumažėjo 6%. Pacientams, gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu arba placebu, vidutinis (SD) juosmens stuburo KMT Z -balas buvo atitinkamai -0,43 ir -0,28 ir vidutinis bendras KMT Z balas pradžioje buvo atitinkamai -0,20 ir -0,26. nuo tyrimo pradžios iki 72 savaitės buvo -0,05 tenofoviro dizoproksilio fumaratu gydytiems pacientams ir 0,07 pacientams, vartojusiems placebą. Vidutinis bendro KMT Z balo pokytis buvo -0,15 gydytų pacientų, vartojusių tenofoviro dizoproksilio fumaratą, ir 0,06 pacientų, vartojusių placebą.KMT Z balai nebuvo koreguoti pagal svorį ir ūgį. Tenofoviro dizoproksilio fumaratu gydytų pacientų vidutinis bendro KMT ir juosmeninės stuburo dalies padidėjimas procentais nuo pradinio lygio iki 72 savaitės buvo atitinkamai 2,84% ir 4,95%. Tai reiškia, kad bendras ir juosmens stuburo KMT padidėjo vidutiniškai 2,53% ir 3,19% atitinkamai, palyginti su pacientais, kurie vartojo placebą.Trys pacientai iš tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės ir 2 pacientai iš placebo grupės stuburo KMT sumažėjo> 4%.
Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Viread tyrimų su vienu ar keliais vaikų populiacijos pogrupiais rezultatus, susijusius su ŽIV ir lėtiniu hepatitu B (informaciją apie naudojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).
05.2 Farmakokinetinės savybės
Tenofoviro dizoproksilio fumaratas yra vandenyje tirpus esterio provaistas, kuris greitai virsta in vivo tenofovire ir formaldehide.
Ląstelėje tenofoviras paverčiamas tenofoviro monofosfatu ir veikliu komponentu - tenofoviro difosfatu.
Absorbcija
Išgėrus tenofoviro dizoproksilio fumarato ŽIV infekuotiems pacientams, šis junginys greitai absorbuojamas ir virsta tenofoviru. ŽIV užsikrėtusiems pacientams, suvalgius daugkartinę tenofoviro dizoproksilio fumarato dozę valgio metu, tenofoviro Cmax, AUC ir Cmin vertės (% CV) buvo atitinkamai 326 (36,6%) ng / ml, 3,324 (41). %) ng • h / ml ir 64,4 (39,4%) ng / ml. Didžiausia tenofoviro koncentracija serume buvo pastebėta per 1 valandą po nevalgius ir per 2 valandas po valgio. Tenofoviro iš tenofoviro dizoproksilio fumarato biologinis prieinamumas nevalgiusiems pacientams buvo maždaug 25%. Tenofoviro dizoproksilio fumarato su daug riebalų turinčiu maistu biologinis prieinamumas, todėl tenofoviro AUC padidėja maždaug 40%, o Cmax - maždaug 14%. Pirmą kartą pacientams pavalgius sušvirkštus tenofoviro dizoproksilio fumarato, vidutinė Cmax koncentracija serume svyravo nuo 213 iki 375 ng / ml.
Paskirstymas
Į veną sušvirkšto tenofoviro pusiausvyrinė koncentracija buvo maždaug 800 ml / kg. Išgėrus tenofoviro dizoproksilio fumarato, tenofoviras pasiskirsto daugumoje audinių, jo koncentracija inkstuose, kepenyse ir žarnyne padidėja (ikiklinikiniai tyrimai). Tenofoviro koncentracijos intervale nuo 0,01 iki 25 mcg / ml in vitro tenofoviro plazmos ar serumo baltymų buvo atitinkamai mažiau nei 0,7 ir 7,2%.
Biotransformacija
Studijos in vitro nustatė, kad nei tenofoviro dizoproksilio fumaratas, nei tenofoviras nėra CYP450 fermentų substratai. Be to, esant žymiai didesnei (apie 300 kartų) koncentracijai nei pastebėta in vivo, tenofoviras neslopino in vitro vaistų metabolizmą, kurį skatina viena iš pagrindinių žmogaus CYP450 izoformų, dalyvaujančių vaistų biotransformacijoje (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 arba CYP1A1 / 2). Esant 100 μmol / l koncentracijai, tenofoviro dizoproksilio fumaratas neturėjo įtakos CYP450 izoformoms, išskyrus CYP1A1 / 2, kur pastebėtas nežymus (6%), bet statistiškai reikšmingas CYP1A1 / substrato metabolizmo sumažėjimas. Remiantis šiais duomenimis, mažai tikėtina kliniškai reikšminga tenofoviro dizoproksilio fumarato ir vaistų, metabolizuojamų per CYP450, sąveika.
Eliminavimas
Tenofoviras pirmiausia pašalinamas per inkstus filtruojant ir naudojant aktyvią kanalėlių pernešimo sistemą, maždaug 70-80% dozės išsiskiria nepakitusio su šlapimu po intraveninio vartojimo. Apskaičiuota, kad bendras klirensas yra apie 230 ml / val. / Kg (apie 300 Inkstų klirensas buvo įvertintas maždaug 160 ml / val. / kg (apie 210 ml / min.), tai yra didesnė už glomerulų filtracijos greitį. kad aktyvi kanalėlių sekrecija yra svarbus tenofoviro pašalinimo elementas. , galutinis tenofoviro pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 12-18 valandų.
Tyrimai nustatė tenofoviro aktyvios kanalėlių sekrecijos kelią, kuris patenka į proksimalines kanalėlių ląsteles per žmogaus organinius anijonų pernešėjus 1 ir 3 ir patenka į šlapimą per daugiems vaistams atsparius baltymus 4 (MRP 4).
Tiesiškumas / netiesiškumas
Vartojant 75–600 mg dozes, tenofoviro farmakokinetinės savybės nepriklausė nuo tenofoviro dizoproksilio fumarato dozės ir bet kokios kartotinės dozės jų nepaveikė.
Amžius
Senyvų žmonių (vyresnių nei 65 metų) farmakokinetikos tyrimų dar neatlikta.
Seksas
Riboti duomenys apie tenofoviro farmakokinetiką moterims nerodo jokio reikšmingo poveikio lyčiai.
Etniškumas
Įvairių etninių grupių farmakokinetika nebuvo specialiai ištirta.
Vaikų populiacija
ŽIV-1: Pusiausvyros tenofoviro farmakokinetika buvo tiriama 8 paaugliams (nuo 12 iki 12 metų)
9 lentelė. Tenofoviro vidutiniai (± SD) farmakokinetikos parametrai, susiję su vaikų amžiaus grupe
Lėtinis hepatitas B.: Pastovios tenofoviro ekspozicija pasiekta paaugliams (nuo 12 iki
Jaunesnių nei 2 metų vaikų farmakokinetikos tyrimų dar neatlikta.
Inkstų funkcijos sutrikimas
Tenofoviro farmakokinetikos parametrai buvo nustatyti pavartojus vieną 245 mg tenofoviro dizoproksilio dozę iki 40 ŽIV ir HBV neužkrėstų suaugusių pacientų, kurių įvairaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas nustatytas pagal kreatinino klirensą (CrCl) suaugusiesiems (normali inkstų funkcija, kai CrCl> 80 ml). / min; vidutiniškai, kai CrCl = 50-79 ml / min; vidutinio sunkumo, kai CrCl = 30-49 ml / min ir sunkus, kai CrCl = 10-29 ml / min). Palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija normali, vidutinė koncentracija (%CV) padidėjo nuo 2185 (12%) ng • h / ml tiriamųjų, kurių CrCl> 80 ml / min., Iki 3064 (30%) ng • h / ml, 6 009 ( 42%) ng • h / ml ir 15 985 (45%) ng • h / ml pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas.
Farmakokinetikos modeliai, sudaryti iš vienkartinės dozės farmakokinetikos duomenų, skirtų ŽIV ir HBV neužkrėstiems suaugusiems asmenims, kurių inkstų funkcija sutrikusi skirtingai, buvo naudojami dozavimo rekomendacijoms ir dozavimo intervalams suaugusiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi skirtingai (žr. 4.2 skyrių).
Suaugusiems pacientams, kurių apskaičiuotas kreatinino klirensas (CrCl) yra 30–49 ml / min., 20–29 ml / min. Arba 10–19 ml / min., Rekomenduojama vartoti atitinkamai 132 mg, 65 mg ir 33 dozes. Mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) vieną kartą per parą. Nors tikimasi, kad šios dozės tiksliai neatspindės tenofoviro farmakokinetikos profilio pacientams, kurių inkstų funkcija normali, gydant 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) tabletėmis, manoma, kad jos yra geriausias naudos ir rizikos santykis pacientams, kurių sutrikusi funkcija inkstų.
Pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų nepakankamumu (galutinės stadijos inkstų liga, ESRD) (CrCl
Tenofoviro farmakokinetika pacientams, kuriems atliekama hemodializė ir kuriems atliekama peritoninė dializė su kreatinino klirensu ar kitokia dializė, netirta.
Tenofoviro farmakokinetika vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, netirta. Duomenų, leidžiančių rekomenduoti dozavimą, nėra (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Vienkartinė 245 mg tenofoviro dizoproksilio dozė buvo skirta ŽIV ir HBV neužkrėstiems suaugusiems pacientams, kuriems buvo įvairaus laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas, kaip apibrėžta pagal Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikaciją. Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi, tenofoviro farmakokinetika iš esmės nepasikeitė, o tai rodo, kad šiems pacientams dozės koreguoti nereikia. Vidutinis (% CV) Cmax ir AUC0-? tenofoviro buvo atitinkamai 223 (34,8%) ng / ml ir 2050 (50,8%) ng • h / ml, atitinkamai 289 (46,0%) ng / ml ir 2310 (43,5%) ng • val. ml tiriamiesiems, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas ir 305 (24,8%) ng / ml ir 2740 (44,0%) ng • h / ml tiriamiesiems, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
Žmonėms, neplatančioms periferinio kraujo mononuklearinėms ląstelėms (PBMC), tenofoviro difosfato pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug 50 valandų, o fitohemagliutinino stimuliuojamų PBMC pusinės eliminacijos laikas-apie 10 valandų.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
Neklinikiniai tyrimai saugumo farmakologija Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų, atliktų su žiurkėmis, šunimis ir beždžionėmis, kurių koncentracija buvo panaši arba didesnė už klinikinę ekspoziciją, rezultatai ir gali būti kliniškai svarbūs, yra toksinis poveikis inkstams ir kaulams bei sumažėjusi fosfato koncentracija serume. Toksiškumas kaulams buvo diagnozuotas kaip osteomalacija (beždžionėms) ir sumažėjęs kaulų mineralų tankis (KMT) (žiurkėms ir šunims). Žiurkėms ir jauniems suaugusiems šunims toksinis poveikis kaulams pasireiškė, kai ekspozicija buvo ≥ 5 kartus didesnė už vaikų ar suaugusių pacientų ekspoziciją; infekuotoms jaunoms beždžionėms toksinis poveikis kaulams pasireiškė esant labai didelėms ekspozicijoms po oda (≥ 40 kartų l). Tyrimų su žiurkėmis ir beždžionėmis rezultatai rodo, kad su medžiaga sumažėja fosfatų absorbcija žarnyne, o galimas antrinis KMT sumažėjimas.
Genotoksiškumo tyrimų rezultatai buvo teigiami in vitro pelių limfomos rezultatai buvo dviprasmiški, gavę vieną iš Ames teste naudotų padermių, ir silpnai teigiami rezultatai USD teste su pirminiais žiurkių hepatocitais. Tačiau pelės kaulų čiulpų mikrobranduolių teste mutacijų indukcija buvo neigiama. in vivo.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Ląstelių farmakokinetika
Žiurkių ir pelių geriamųjų kancerogeniškumo tyrimai parodė, kad pelėms, vartojant itin didelę dozę, dvylikapirštės žarnos navikai buvo nedažni. Vargu ar šie navikai bus svarbūs žmonėms.
Toksiškumo reprodukcijai tyrimai su žiurkėmis ir triušiais neparodė jokio poveikio poravimuisi, vaisingumui, nėštumui ar vaisiaus parametrams. Tačiau periferinio ir postnatalinio toksiškumo tyrimų metu tenofoviro dizoproksilio fumaratas sumažino gyvybingumą ir jauniklių svorį, kai dozė buvo toksiška motinai.
Veiklioji medžiaga tenofoviro dizoproksilio fumaratas ir pagrindiniai jos virsmo produktai išlieka aplinkoje.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Etilceliuliozė (E462)
Hidroksipropilceliuliozė (E463)
Manitolis (E421)
Silicio dioksidas (E551)
06.2 Nesuderinamumas
Nėra svarbus.
06.3 Galiojimo laikas
3 metai.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ° C temperatūroje.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su vaikų neatidaromu polipropileno dangteliu, kuriame yra 60 g granulių ir matavimo puodelis.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Nepanaudotą vaistą ir jo atliekas reikia sunaikinti laikantis vietinių taisyklių.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
„Gilead Sciences International Limited“
Kembridžas
CB21 6GT
JK
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
EU/1/01/200/003
035565035
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2002 m. Vasario 5 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2011 m. Gruodžio 14 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
05/2015
11.0 RADIJO NARKOTIKŲ VISIŠKAI VIDINIO RADIACIJOS Dozimetrijos duomenys
12.0 RADIJO NARKOTIKAI, PAPILDOMOS IŠSAMIOS NURODYMAI APIE LAIKINĄ PARUOŠIMĄ IR KOKYBĖS KONTROLĘ
