Šizofrenija: susiję genai ir pokyčiai centrinės nervų sistemos lygiu

Redagavo daktarė Sarah Beggiato

Genai, susiję su šizofrenija

Šiuo metu su šizofrenija susiję genai yra COMT (katekol-O-metiltransferazė; NRG1 (neuregulinas 1) ir DISC 1 (sutrikęs sergant šizofrenija 1). Kai kurios pagrindinės su susijusiais genais susijusios savybės bus trumpai paaiškintos toliau.

• COMT yra genas, koduojantis katecholaminus skaidantį fermentą. Jis išreiškiamas didelėmis koncentracijomis prefrontalinėje žievėje ir hipokampe, tiksliau ekstrasinapsinėje erdvėje. Kadangi neurotransmiterio dopamino pernešėjų prefrontalinėje žievėje yra nedaug, buvo keliama hipotezė, kad COMT turi kompensuoti Prefrontaliniai tyrimai taip pat parodė, kad COMT geno vieno nukleotido polimorfizmas sumažina fermentų aktyvumą smegenyse ir limfocituose. Dėl sumažėjusio fermentinio aktyvumo padidėja dopamino kiekis prefrontalinėje žievėje.
• NRG1 ir jo ERB4 receptoriai vaidina labai svarbų vaidmenį plėtojant centrinę nervų sistemą. Visų pirma jie atrodo svarbūs GABAerginių interneuronų, kuriuose yra parvalbumino, formai. Maža to, buvo pastebėta, kad pogimdyminiu laikotarpiu NRG1 vaidina svarbų vaidmenį plastiškume glutamaterginėje sinapsėje ir taip pat dalyvauja oligodendrocitų diferenciacijoje.
• DISC1 yra inkarinis baltymas, turintis daugybę funkcijų. Jis dalyvauja tokiuose procesuose kaip nervų pirmtakų dauginimasis, diferenciacija ir dendritinė arborizacija.

Centrinės nervų sistemos anomalijos

Be aprašytų genetinių pakitimų, taip pat pastebėta, kad šizofrenijos paveikti asmenys turi smegenų struktūros ir funkcionavimo pakitimų.

Pavyzdžiui, nustatyta, kad šizofrenija sergančių pacientų smegenų masė ir dydis sumažėja. Be to, atsirado skilvelių sistemos ar priekinių skilčių dydžio pokyčiai. Visų pirma, viena iš smegenų sričių, labiausiai jautrių šizofrenijai, yra nugaros-latero-prefrontalinė žievė, kuri patologijos sąlygomis rodo pokyčius. Konkrečiai, šioje smegenų srityje paveiktos neuronų populiacijos daugiausia yra trys: piramidiniai neuronai, GABAerginiai interneuronai ir aksonai, kilę iš talamo neuronų ir dopaminerginių neuronų.

• Piramidiniai neuronai sudaro apie 75% žievės neuronų. Jie yra neuronai, kurie naudoja glutamatą, jaudinantį neuromediatorių, svarbų teisingam pažinimo funkcijų vykdymui. Daugybė tyrimų parodė, kad šių neuronų lygmenyje yra anatominių pakitimų; pavyzdžiui, šizofrenija sergantiems pacientams dendritiniai stuburai buvo sumažėję, dendritai trumpesni ir arborizacija prastesnė nei sveikų asmenų. Tai sukėlė hipotezę, kad šizofrenijos paveiktam asmeniui sumažėja sužadinimo kiekis, todėl pasikeičia glutamato sistema.
• GABAerginiai interneuronai, naudojantys GABA, slopinantį neuromediatorių, sudaro apie 25% žievės neuronų. Jie reguliuoja piramidinių neuronų veiklą. Dabar žinoma, kad sergant šizofrenija, pasikeičia žievės GABAerginiai slopinamieji neuronai. Visų pirma dokumentuota GAD67, pagrindinio GABA sintezuojančio fermento, kiekio sumažėjimas.
• Aksonai, kilę iš talamo neuronų ir dopaminerginių neuronų vidurio smegenyse, moduliuoja piramidinių neuronų ir GABAerginių interneuronų aktyvumą. Buvo įrodyta, kad šizofrenija sergantiems asmenims sumažėja dopaminerginis signalas, kurį gali sukelti arba sumažėti aksonų skaičius arba sumažėjusi dopamino sintezė. Taip pat buvo hipotezė, kad sumažėjęs dopamino prieinamumas gali priklausyti nuo COMT geno, atsakingo už dopamino kiekį žievėje, pakitimų.

Kadangi trūkumai, susiję su darbine atmintimi, atrodo, yra ypatinga tiriamos patologijos savybė, logiška, kad bandymas suprasti žievės neuronų grandinės pokyčių pobūdį gali būti naudingas nustatant naujas tikslines molekules.
Pastaruoju metu, be aukščiau paminėtų klasikinių neuromediatorių sistemų, buvo įrodyta, kad sergant šizofrenija gali būti pakeistos ir kitos signalizacijos sistemos. Atrodo, kad svarbų vaidmenį atlieka kinurenino kelias, atsakingas už kinureno rūgšties sintezę. Iš tikrųjų buvo įrodyta, kad kinureno rūgštis yra didelė šizofrenija sergančių žmonių smegenyse.

Kinureno rūgštis

Kinureno rūgštis yra produktas, gaunamas metabolizuojant aminorūgštį triptofaną, turi neuroinhibuojantį poveikį centrinės nervų sistemos lygiu ir yra susijęs su kai kuriomis neurodegeneracinėmis ligomis. Daugybė tyrimų rodo, kad vaistus, galinčius sumažinti aukštą kinureno rūgšties kiekį šizofrenija sergančių pacientų smegenyse, galima derinti su dabartine antipsichozine schema, siekiant gydyti šio sutrikimo pažinimo sutrikimus. Antipsichoziniai vaistai gali veikti teigiamų simptomų, tokių kaip haliucinacijos ir kliedesiai, tačiau jie nesugeba veikti pažinimo deficito. Yra daug vilčių dėl šios naujos terapinės strategijos, apimančios kinureno rūgštį. Tiesą sakant, yra tyrimų, atliktų su gyvūnų modeliais, kurių pažinimo gebėjimai buvo išbandyti po gydymo kinureno rūgštimi. Iš šių tyrimų paaiškėjo, kad tik 28 proc. buvo sukelta kinureno rūgšties perprodukcija, nesugebėjo išspręsti problemų, kurias ramiai išsprendė kontroliniai gyvūnai.