Artemizinas

Ištakos

Artemizino istorija ir jo galimas terapinis poveikis prasideda 1967 m. Gegužės 23 d., Kai Kinijoje Nacionalinė vaistų nuo maliarijos tyrimų valdymo grupė, sudariusi daugiau nei 600 institutų, pradėjo įspūdingą atranką, siekdama nustatyti naujas veikliąsias medžiagas, turinčias antiparazitinių savybių.

Paveikslas: Artemizino cheminė struktūra

Tik po kelerių metų, apie 1972 m., Pradedant tradiciškai kinų medicinoje naudojamu augalu, būtent „Artemisia annua - Artemizinas buvo identifikuotas. Buvo nustatyta, kad ši veiklioji medžiaga, turinti sudėtingą cheminę struktūrą, gali veikti priešmaliarinį poveikį net ir vaistams atspariems parazitams.
1976 m. Įvairūs tyrimai leido išsiaiškinti pagrindinį artemizino veikimo mechanizmą. Visų pirma, šis deguonimi prisotintas seskviterpenas dėl savo ypatingos endoperoksido struktūros galėtų sąveikauti su geležies jonais, sudarydamas laisvuosius radikalus ir lemdamas ląstelių mirtį dėl oksidacinio šoko.
Taigi didelė geležies koncentracija maliarijos plazmodijoje pateisina ypatingą šių parazitų jautrumą artemizino veikimui.

DĖMESIO: Artemisin taip pat žinomas kaip qinghaosu.

Terapinės perspektyvos

Vėžio ląstelės taip pat turi didelę ląstelės geležies jonų koncentraciją, kartu su daugybe transferino transmembraninių receptorių (būtina ekstraląstelinei geležiai sugauti ir pernešti į ląstelę).

Geležies jonas iš tikrųjų yra būtinas norint palaikyti pasipiktinusį mitozinio dalijimosi greitį, kuris išskiria neoplastines ląsteles. Nenuostabu, kad transferino transmembraninių receptorių koncentracijos puikiai koreliuoja su naviko agresyvumu.

Dėl svarbios geležies koncentracijos piktybinės ląstelės teoriškai yra jautresnės artemizino oksidaciniam poveikiui, todėl yra gana selektyvios.
Remiantis šiais įrodymais ir šiomis prielaidomis, artemizinas ir jo selektyvesni dariniai, tokie kaip artezunatas ir dihidroartemizinas (DHA), buvo pradėti naudoti prieš keletą metų.
Todėl iki šiol pagrindiniai šių veikliųjų medžiagų terapiniai pažadai išlieka tie, kurie susiję su onkologinėmis ir imunologinėmis patologijomis.

Priešvėžinio veikimo mechanizmai

Didžiulis impulsas, kurį turėjo artemizino priešvėžinio poveikio tyrimai, kuriuos pabrėžė vis daugiau tyrimų, paskelbtų šia tema, leido mums kelti hipotezę ir kai kuriais atvejais patvirtinti naudojant molekulinius modelius įvairius galimus šios veikliosios medžiagos veikimo mechanizmus. principas
Šiuo metu artemizino ir jo darinių priešvėžines savybes palaiko:

• „antiproliferacinė veikla: geba reguliuoti nesubalansuotą replikacinio ciklo, išskiriančio vėžio ląsteles, veiklą. Visų pirma, šios veikliosios medžiagos kontroliuoja ciklinų ir susijusių kinazių, dalyvaujančių proliferaciniame procese, ekspresiją.
  Todėl visa tai sustabdytų ląstelių dauginimąsi.
• „Proapoptotinė veikla: kaip pastebėta keliose karcinomos ląstelių linijose. Tiksliau, artemizinas, ypač jei jis vartojamas didelėmis dozėmis, gali sukelti proapoptozinių veiksnių aktyvavimą, lemiantį biologinių mechanizmų, susijusių su DNR suskaidymu ir dėl to ląstelių mirtį, aktyvavimą.
• „Antimetastazinis aktyvumas: ypač svarbus mikro metastazėms, atsiradusioms ankstyvose naviko vystymosi stadijose. Atrodo, kad tokio tipo veiksmai yra susiję su artemizino gebėjimu slopinti metaloproteazių ir kitų baltymų, priklausančių integrinų šeimai, ekspresiją, dalyvaujančius naviko ląstelės sukibime su tarpląsteline matrica.
• Antiangiogeninis poveikis: Remiantis pradiniais eksperimentiniais įrodymais, išryškėja artemizino gebėjimas slopinti tokių veiksnių kaip VEGF ir FGF, klasikiškai dalyvaujančių angiogenezės reiškinyje, ekspresiją. Tiksliau, šie veiksniai palengvintų intra- ir peritumoralinių kraujagyslių struktūrų susidarymą, būtinas auglio masei maitinti, taip pat palengvintų neoplastinių klonų kraujo sklaidą.
• „Pagalbinė chemoterapijos veikla: Įdomūs įrodymai parodė, kaip artemizino ir jo darinių pridėjimas prie klasikinės chemoterapijos gali sustiprinti naviko citotoksinį gydymo poveikį, ypač esant nepakankamai reaguojančioms patologijoms arba, deja, vaistams atspariems navikams. Tačiau ši veikla dar nėra išaiškinta.

Studijos

Nors dauguma tyrimų šiuo klausimu vis dar yra eksperimentiniai, todėl dažniausiai atliekami naudojant ląstelių linijas ar gyvūnų modelius, iki šiol duomenys yra ypač perspektyvūs, taip pat ir dėl gana atkartojamo veikimo mechanizmo.

Tyrimai in vitro: keli tyrimai parodė artemizino ir jo darinių citotoksinį aktyvumą putliųjų ląstelių linijoms ir pelių inkstų adenokarcinomai.
Tiksliau, 72 valandų šių ląstelių linijų inkubacija su artemizinu sukėlė 70–90% jų proliferacijos slopinimą, sukeldama apoptozinį procesą ir sustabdydama ląstelių ciklą, ką patvirtina molekulinės medicinos darbai.
Puikus efektas taip pat buvo gautas susiejant artemiziną su klasikiniais citotoksiniais ir chemoterapiniais vaistais, kurie klasikiškai naudojami terapijos srityje.
Po šių tyrimų Nacionalinio vėžio instituto terapinės plėtros programa pastebėjo artemizino ir jo pusiau sintetinių darinių slopinamąjį veiksmingumą, taip pat prieš storosios žarnos, krūties, kiaušidžių ir centrinės nervų sistemos karcinomą, kasą, plaučius ir nuo melanomos bei leukemijos. .

Tyrimai in vivo - eksperimentiniai modeliai. In vitro tyrimų sėkmė paskatino mokslininkus, kovojančius su vėžiu, išbandyti artemizino ir jo darinių veiksmingumą ir eksperimentiniuose gyvūnų vėžio modeliuose.
Šiuose tyrimuose, kurie dažniausiai buvo atlikti su kietaisiais navikais, buvo pastebėta, kad artemizino vartojimas gali žymiai sulėtinti eksponentinį naviko augimą ir taip ne tik pagerinti bendrą klinikinį vaizdą, bet ir žymiai sumažinti mirtingumą ...

Klinikiniai tyrimai: Artemizinas ir jo dariniai taip pat buvo naudojami klinikiniuose tyrimuose su žmonėmis ir pavieniais klinikiniais atvejais. Įdomios sėkmės buvo pastebėta sergant gerklų plokščiųjų ląstelių karcinoma, hipofizės makroadenoma ir kai kuriomis plaučių vėžio formomis.
Visuose šiuose tyrimuose minėtos veikliosios medžiagos buvo pridėtos prie klasikinės chemoterapijos.
Vis dar atliekama daug tyrimų, siekiant suprasti tikrąjį šių darinių klinikinį potencialą.

Artemizino toksiškumas

Nors vis dar nėra ilgalaikių tyrimų, galinčių patikrinti galimą toksinį poveikį, susijusį su terapiniu artemizino vartojimu, pirmieji eksperimentiniai tyrimai rodo, kad ypač didelėmis dozėmis daugiausia pasireiškia neurotoksinis poveikis.
Tačiau, remiantis literatūroje paskelbtais tyrimais, susijusiais su artemizino naudojimu nuo maliarijos, šis veiklioji medžiaga atrodo gerai toleruojama vartojant standartines dozes.

Būsimos programos

Artemisin jau daugelį metų buvo rekomenduojamas dėl savo jautraus maliarinio poveikio.
Tačiau pastaruoju metu ši veiklioji medžiaga pasirodė esanti gana veiksminga, ypač dėl stipraus citostatinio ir citotoksinio potencialo.
Eksperimentiniai tyrimai parodė didelį artemizino ir jo darinių priešnavikinį veiksmingumą, nes jie gali pasiūlyti papildomą terapinę alternatyvą gydytojams, ypač prieš navikus, kurie yra ypač agresyvūs arba nepakankamai reaguoja į gydymą.
Remiantis šiais perspektyviais tyrimais, visa mokslinė panorama tikisi, kad šiuo metu atliekami įvairūs klinikiniai tyrimai gali patvirtinti atliktas terapines hipotezes ir taip išplėsti galimus terapinius pasirinkimus gydytojo naudai kovojant su vėžiu.

Bibliografija

Skirtingas artemisinino poveikis prieš vėžio ląstelių linijas.
Tilaoui M, Mouse HA, Jaafari A, Zyad A.
Nat Prod Bioprospect. 2014 m. Birželis; 4: 189–96.

Artemizinino darinys artesunatas sukelia radiosensibilizaciją gimdos kaklelio vėžio ląstelėse in vitro ir in vivo.
Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
Radiat Oncol. 2014 m. Kovo 25 d .; 9: 84

Sinergetinis artesunato ir kaptoprilio angiogenezės slopinimas in vitro ir in vivo.
Krusche B, Arend J, Efferth T.
„Evid Based Complement Alternat Med“. 2013; 2013: 454783.

[Artemisinino ir jo darinių priešnavikinės veiklos tyrimai].
Yang H, Tan XJ.
Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2013 rugpjūtis; 35: 466-71

Artemisininas sukelia apoptozę žmogaus vėžio ląstelėse.
Singh NP, Lai HC.
Priešvėžinė rez. 2004 liepa-rugpjūtis; 24: 2277-80.

Dihidroartemizininas yra kiaušidžių vėžio ląstelių augimo inhibitorius.
Jiao Y, Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J, Fan SJ.
Acta Pharmacol Sin. 2007 liepa; 28: 1045-56

Artemisinino ir jo darinių priešnavikinis aktyvumas: nuo gerai žinomo priešmaliarinio agento iki galimo priešvėžinio vaisto.
„Crespo-Ortiz“ parlamentaras, Wei MQ.
J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 247597

Dihidroartemizininas (DHA) sukelia kaspazės-3 priklausomą apoptozę žmogaus plaučių adenokarcinomos ASTC-a-1 ląstelėse.
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L, Wei XB.
J Biomed Sci. 2009 m. Vasario 2 d .; 16:16