DUOPLAVIN - PAKUOTĖS LAPELIS - LANKSTINUKAI

Pagrindinis / lankstinukai / 2021

Duoplavin - pakuotės lapelis

Indikacijos Kontraindikacijos Atsargumo priemonės Vartojant sąveiką Įspėjimai Dozavimas ir vartojimo metodas Perdozavimas Nepageidaujamas poveikis Tinkamumo laikas ir laikymas

Veikliosios medžiagos: klopidogrelis, acetilsalicilo rūgštis

DuoPlavin 75 mg / 100 mg plėvele dengtos tabletės

Galima įsigyti Duoplavin pakuotės lapelių dydžių:

DuoPlavin 75 mg / 75 mg plėvele dengtos tabletės
DuoPlavin 75 mg / 100 mg plėvele dengtos tabletės

Kodėl vartojamas Duoplavin? Kam tai?

DuoPlavin sudėtyje yra klopidogrelio ir acetilsalicilo rūgšties (ASS). Jis priklauso vaistų, vadinamų antitrombocitinėmis medžiagomis, grupei. Trombocitai yra mikroskopinio dydžio kraujo elementai, kurie sulimpa kraujo krešėjimo metu. Užkertant kelią tam tikrų kraujagyslių (vadinamų arterijomis) susikaupimui, antitrombocitiniai vaistai sumažina kraujo krešulių susidarymo galimybę (reiškinys vadinamas aterotromboze).

DuoPlavin vartoja suaugusieji, kad sukietėjusiose arterijose nesusidarytų kraujo krešulių, kurie gali sukelti aterotrombozinius reiškinius (pvz., Insultą, širdies priepuolį ar mirtį).

DuoPlavin Jums buvo paskirtas vietoj dviejų atskirų vaistų - klopidogrelio ir ASS, kad būtų išvengta kraujo krešulių susidarymo, nes anksčiau sirgote sunkiu krūtinės skausmu, vadinamu „nestabilia krūtinės angina“ arba širdies priepuoliu (miokardo infarktu). Norėdami gydyti šią būklę, gydytojas galėjo uždėti stentą į jūsų užblokuotą ar susiaurėjusią arteriją, kad atkurtų kraujotaką.

Kontraindikacijos Duoplavin vartoti negalima

DuoPlavin vartoti negalima

Jeigu yra alergija klopidogreliui, acetilsalicilo rūgščiai (ASS) arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai;
Jei esate alergiškas kitiems vaistams, vadinamiems nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, paprastai vartojamiems skausmingoms ir (arba) uždegiminėms raumenų ar sąnarių ligoms gydyti.
Jei sergate sveikatos būkle, apimančia astmos, išskyrų iš nosies (sloga) ir nosies polipų (nosies augimo rūšis) derinį.
Jei kraujavimas yra aktyvus, pvz., „Skrandžio opa ar kraujavimas smegenų srityje.
Jei sergate sunkia kepenų liga.
Jei sergate sunkia inkstų liga.
Jei esate paskutiniame nėštumo trimestre

Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Duoplavin

Jei atsiranda bet kuri iš toliau išvardytų situacijų, prieš pradėdami vartoti DuoPlavin pasakykite gydytojui:

jeigu yra kraujavimo rizika, pvz.

sveikatos būklė, dėl kurios kyla vidinio kraujavimo pavojus (pvz., „skrandžio opa“)
kraujo sutrikimas, dėl kurio esate linkęs į vidinį kraujavimą (kraujavimas iš bet kurio kūno audinio, organo ar sąnario)
neseniai padaryta sunki trauma
neseniai atlikta operacija (įskaitant dantų chirurgiją)
planuojama operacija (įskaitant dantų chirurgiją) per kitas 7 dienas, jei per pastarąsias 7 dienas buvo krešulys „smegenų arterijoje (išeminis insultas)“
jeigu sergate inkstų ar kepenų liga
jeigu anksčiau sirgote astma arba turėjote kokių nors alerginių reakcijų, įskaitant reakciją į bet kurį vaistą, naudojamą jūsų ligai gydyti
jeigu sergate podagra,
jeigu sergate liga, vadinama gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės (G6PD) trūkumu, dėl tam tikros anemijos formos (sumažėjusio raudonųjų kraujo kūnelių) pavojaus.

Kol vartojate DuoPlavin:

Jūs turite informuoti gydytoją

jei jums reikia operacijos (įskaitant dantų chirurgiją)
jeigu kamuoja skrandžio ar pilvo skausmas arba „kraujavimas iš skrandžio ar žarnyno“ (raudonos arba juodos išmatos)
Turite nedelsdami pasakyti savo gydytojui, jei Jums pasireiškė sveikatos būklė, vadinama trombozine trombocitopenine purpura arba PTT, įskaitant karščiavimą ir kraujosruvas po oda, kurios atrodo kaip raudoni taškai, su nepaaiškinamu dideliu nuovargiu, sumišimu, odos ar akių pageltimu arba be jo (gelta). ).
Jei įsipjovėte ar susižalojote, kraujavimas gali sustoti ilgiau nei įprastai. Taip yra dėl vaisto veikimo būdo, nes jis neleidžia susidaryti kraujo krešuliams. Dėl nedidelių įpjovimų ir sužalojimų, tokių kaip pjovimas ar skutimasis, tai paprastai nėra problema. Tačiau jei nerimaujate dėl kraujavimo, nedelsdami kreipkitės į gydytoją (žr. Skyrių „Galimas šalutinis poveikis“).
Gydytojas gali paskirti kraujo tyrimus.

Vaikai ir paaugliai

Vaikams ir jaunesniems nei 18 metų paaugliams DuoPlavin vartoti nerekomenduojama. Jei vaikai ar paaugliai, sergantys virusine infekcija, vartoja ASS turinčių vaistų, acetilsalicilo rūgštis (ASA) ir Reye sindromas gali būti susiję. Reye sindromas yra labai reta liga, kuri gali būti mirtina.

Sąveika Kurie vaistai ar maistas gali pakeisti Duoplavin poveikį

Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Kai kurie vaistai gali turėti įtakos DuoPlavin vartojimui arba atvirkščiai.

Ypač turėtumėte pasakyti gydytojui, jei vartojate:

geriamųjų antikoaguliantų, vaistų, mažinančių kraujo krešėjimą
ASA ar kitas nesteroidinis vaistas nuo uždegimo, paprastai vartojamas skausmingoms ir (arba) uždegiminėms raumenų ar sąnarių ligoms gydyti
heparinas ar bet koks kitas injekcinis vaistas, vartojamas kraujo krešėjimui mažinti
omeprazolas, ezomeprazolas arba cimetidinas, vaistai skrandžio ligoms gydyti, metotreksatas, vaistas, vartojamas sunkioms sąnarių ligoms (reumatoidiniam artritui) ar odos ligoms (psoriazei) gydyti
probenecido, benzbromarono ar sulfinpirazono - vaistų, vartojamų podagrai gydyti
flukonazolas, vorikonazolas, ciprofloksacinas arba chloramfenikolis - vaistai, naudojami kovoti su bakterinėmis ir grybelinėmis infekcijomis
karbamazepiną arba okskarbazepiną, vaistus kai kurioms epilepsijos formoms gydyti
tiklopidinas, kiti antitrombocitiniai vaistai,
selektyvus serotonino reabsorbcijos inhibitorius (įskaitant, bet neapsiribojant, fluoksetiną ar fluvoksaminą), vaistai, paprastai naudojami depresijai gydyti,
moklobemidas, vaistas, vartojamas depresijai gydyti.

Vartodami DuoPlavin, turite nutraukti bet kokį kitą gydymą klopidogreliu.

Retkarčiais vartojant ASS (neviršijant 1000 mg per 24 valandas) paprastai neturėtų kilti problemų, tačiau ilgalaikis ASS vartojimas kitomis aplinkybėmis turėtų būti aptartas su gydytoju arba vaistininku.

Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Šio vaisto negalima vartoti trečiąjį nėštumo trimestrą.

Pirmojo ir antrojo nėštumo trimestro metu šio vaisto nerekomenduojama vartoti.

Jei esate nėščia arba įtariate, kad esate nėščia, prieš pradėdami vartoti DuoPlavin pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Jei pastojote vartodama DuoPlavin, nedelsdami kreipkitės į gydytoją, nes nėštumo metu DuoPlavin nerekomenduojama vartoti.

Vartojant šį vaistą žindyti negalima.

Jei maitinate krūtimi ar planuojate žindyti kūdikį, prieš pradėdama vartoti šį vaistą pasitarkite su gydytoju.

Prieš vartodami bet kokį vaistą, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Mažai tikėtina, kad DuoPlavin paveiks gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

DuoPlavin sudėtyje yra laktozės

Jei gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių (pvz., Laktozės), prieš vartodami šį vaistą pasitarkite su gydytoju.

DuoPlavin sudėtyje yra hidrinto ricinos aliejaus

Tai gali sukelti skrandžio sutrikimus ir viduriavimą.

Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Duoplavin: Dozavimas

Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.

Rekomenduojama dozė yra viena DuoPlavin tabletė per parą, kurią reikia išgerti užgeriant stikline vandens, valgio metu arba nevalgius.

Vaistą turite vartoti kiekvieną dieną tuo pačiu laiku.

Atsižvelgdamas į Jūsų būklę, gydytojas nustatys gydymo DuoPlavin trukmę. Jei buvo širdies priepuolis, šį vaistą reikia skirti mažiausiai 4 savaites. Bet kuriuo atveju DuoPlavin reikia vartoti tiek laiko, kiek gydytojas mano esant reikalinga.

Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Duoplavin dozę

Pavartojus per didelę DuoPlavin dozę

Dėl padidėjusios kraujavimo rizikos kreipkitės į gydytoją arba artimiausios ligoninės skubios pagalbos skyrių.

Pamiršus pavartoti DuoPlavin

Jei pamiršote išgerti dozę, bet prisiminėte per 12 valandų nuo įprasto laiko, išgerkite vieną tabletę iš karto, o kitą išgerkite įprastu laiku.

Jei praėjo daugiau nei 12 valandų, kitą dozę išgerkite įprastu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę.

Pakuotėse, kuriose yra 14, 28 ir 84 tabletės, galite patikrinti paskutinę DuoPlavin tabletės išgėrimo dieną, patikrindami ant lizdinės plokštelės išspausdintą kalendorių.

Nustojus vartoti DuoPlavin

Nenutraukite gydymo, nebent jūsų gydytojas to paprašytų. Prieš nutraukdami ar atnaujindami gydymą, kreipkitės į gydytoją.

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Šalutinis poveikis Koks yra Duoplavin šalutinis poveikis

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.

Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei:

karščiavimas, infekcijos požymiai ar stiprus silpnumas. Šis poveikis gali atsirasti dėl reto kai kurių kraujo ląstelių sumažėjimo
kepenų sutrikimo požymiai, pvz., odos ir (arba) akių pageltimas (gelta), su kraujavimu arba be jo, kuris po oda atsiranda kaip raudoni taškai, ir (arba) sumišimas (žr. skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“)
burnos patinimas arba odos sutrikimai, tokie kaip bėrimas, niežulys, pūslės. Tai gali būti alerginės reakcijos požymiai

Dažniausias DuoPlavin šalutinis poveikis yra kraujavimas. Kraujavimas gali pasireikšti kaip kraujavimas iš skrandžio ar žarnyno, kraujosruvos, kraujosruvos (neįprastas kraujavimas ar kraujosruvos po oda), kraujavimas iš nosies, kraujas šlapime. Kai kuriais atvejais taip pat buvo pranešta apie kraujavimą iš akies, intrakranijinio. (Ypač senyviems žmonėms), plaučiuose ir sąnariuose.

Jei vartojant DuoPlavin pasireiškia ilgas kraujavimas

Jei įsipjovėte ar susižalojote, kraujavimas gali sustoti ilgiau nei įprastai. Taip yra dėl vaisto veikimo būdo, nes jis neleidžia susidaryti kraujo krešuliams. Dėl nedidelių įpjovimų ir sužalojimų, tokių kaip pjovimas ar skutimasis, tai paprastai nėra problema. Tačiau jei nerimaujate dėl kraujavimo, nedelsdami kreipkitės į gydytoją (žr. 2 skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Kitas šalutinis poveikis yra:

Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 pacientų):

Viduriavimas, pilvo skausmas, nevirškinimas ir rėmuo.

Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 pacientų):

Galvos skausmas, skrandžio opa, vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas, dujų perteklius skrandyje ar žarnyne, bėrimas, niežėjimas, galvos svaigimas, dilgčiojimas ir tirpimas

Retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1000 pacientų):

Galvos sukimasis

Labai retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 000 pacientų):

Gelta (odos ir (arba) akių pageltimas); rėmuo ir (arba) stemplė (gerklė), stiprus pilvo skausmas su nugaros skausmu arba be jo; karščiavimas, dusulys, kartais susijęs su kosuliu; generalizuotos alerginės reakcijos (pvz., plati šiluma ir staigus bendras negalavimas iki alpimo); burnos patinimas odos pūslės; alergija odai; burnos deginimas (stomatitas); kraujospūdžio sumažėjimas; sumišimas; haliucinacijos; sąnarių skausmas; raumenų skausmas; skonio pokyčiai, smulkių arterijų uždegimas.

Nepageidaujamas poveikis, kurio dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis):

Perforuota opa, spengimas ausyse, klausos praradimas, staigios gyvybei pavojingos alerginės reakcijos, inkstų liga, hipoglikemija, podagra (būklė, kuriai būdingas sąnarių skausmas ir patinimas dėl šlapimo rūgšties kristalų), alergijos maistui pablogėjimas ir tam tikra forma anemija (mažas raudonųjų kraujo kūnelių skaičius) (žr. skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Be to, gydytojas gali nustatyti kraujo ar šlapimo tyrimų pokyčius.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

Galiojimo laikas ir išlaikymas

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant dėžutės ir lizdinės plokštelės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Laikyti žemesnėje kaip 25 ° C temperatūroje.

Pastebėjus matomų gedimo požymių, šio vaisto vartoti negalima.

Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.

DuoPlavin sudėtis

Veikliosios medžiagos yra klopidogrelis ir acetilsalicilo rūgštis (ASA). Kiekvienoje tabletėje yra 75 mg klopidogrelio (vandenilio sulfato pavidalu) ir 100 mg acetilsalicilo rūgšties.

Pagalbinės medžiagos yra:

tabletės šerdis: manitolis (E421), makrogolis 6000, mikrokristalinė celiuliozė, mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė, kukurūzų krakmolas, hidrintas ricinos aliejus (žr. 2 skyrių „DuoPlavin sudėtyje yra hidrintos ricinos aliejaus“), stearino rūgštis ir bevandenis koloidinis silicio dioksidas
tabletės danga: laktozės monohidratas (žr. skyrių „DuoPlavin sudėtyje yra laktozės“), hipromeliozė (E464), titano dioksidas (E171), triacetinas (E1518), raudonasis geležies oksidas (E172)
poliravimo priemonė: karnaubo vaškas

DuoPlavin išvaizda ir kiekis pakuotėje

DuoPlavin 75 mg / 100 mg tabletės yra ovalios, šiek tiek abipus išgaubtos, šviesiai rožinės spalvos, dengtos plėvele, vienoje pusėje įspausta „C75“, kitoje-„A100“. DuoPlavin tiekiamas dėžutėse, kuriose yra:

14, 28 ir 84 tabletės aliuminio / aliuminio lizdinėse plokštelėse
30x1, 50x1, 90x1 ir 100x1 tabletės vienos dozės perforuotose aliuminio / aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.

Daugiau informacijos apie Duoplavin rasite skirtuke „Charakteristikų santrauka“. 01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 03.0 FARMACINĖ FORMA 04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA 04.1 Terapinės indikacijos 04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 04.3 Kontraindikacijos 04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės, vartojamos kartu su vaistiniais preparatais 4.5 Nėštumas04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus04.8 Nepageidaujamas poveikis04.9 Perdozavimas05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS05.1 Farmakodinaminės savybės05.2 Farmakokinetinės savybės5.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys atsargumo priemonės PIRMASIS REGISTRACIJOS NUMATYMAS AR ATNAUJINIMAS 10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA

01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

DUOPLAVIN 75 MG / 100 MG TABLETĖS, Dengtos plėvele

02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 75 mg klopidogrelio (vandenilio sulfato pavidalu) ir 100 mg acetilsalicilo rūgšties (ASS).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 8 mg laktozės ir 3,3 mg hidrinto ricinos aliejaus.

Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.

03.0 FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Šviesiai rožinė, ovali, šiek tiek abipus išgaubta, vienoje pusėje įspausta „C75“, kitoje - „A100“.

04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA

04.1 Terapinės indikacijos

DuoPlavin skirtas aterotrombozinių reiškinių profilaktikai suaugusiems pacientams, kurie jau gydomi klopidogreliu ir acetilsalicilo rūgštimi (ASS).

DuoPlavin yra vaistas, sudarytas iš fiksuotos dozės derinio, skirto tęsti gydymą šiais atvejais:

• ūminis koronarinis sindromas be ST segmento pakilimo (nestabili krūtinės angina ar miokardo infarktas be Q bangų), įskaitant pacientus, kuriems po perkutaninės koronarinės intervencijos atliekamas stentavimas

• ūminis koronarinis sindromas su ST segmento pakilimu pacientams, kurie yra gydomi vaistais nuo trombolizės.

Daugiau informacijos rasite 5.1 skyriuje.

04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

• Suaugusiesiems ir pagyvenusiems žmonėms

DuoPlavin skiriamas kaip viena 75 mg / 100 mg paros dozė.

DuoPlavin vartojamas pradėjus gydymą klopidogreliu ir ASA atskirai.

- Pacientams, sergantiems ūminiu koronariniu sindromu be ST segmento pakilimo (nestabili krūtinės angina ar miokardo infarktas be Q bangų): optimali gydymo trukmė oficialiai nenustatyta. Klinikinių tyrimų duomenys patvirtina vartojimą iki 12 mėnesių, o didžiausia nauda buvo pastebėta po 3 mėnesių (žr. 5.1 skyrių). Nutraukus DuoPlavin vartojimą, pacientams gali būti naudinga tęsti vienkartinį gydymą.

- Pacientams, sergantiems ūminiu miokardo infarktu su ST segmento pakilimu: Gydymą reikia pradėti kuo greičiau po simptomų atsiradimo ir tęsti mažiausiai 4 savaites. Tokiais atvejais klopidogrelio ir ASR derinio nauda nebuvo tirta ilgiau nei keturias savaites (žr. 5.1 skyrių). Jei DuoPlavin vartojimas nutraukiamas, pacientams gali būti naudinga tęsti gydymą vienu antitrombocitiniu preparatu.

Jei praleidote dozę:

- per 12 valandų nuo įprasto numatyto laiko: pacientai turi išgerti dozę iš karto, o kitą - įprastu laiku.

- daugiau nei 12 valandų: pacientai turi išgerti dozę įprastu laiku ir nevartoti dviejų dozių vienu metu.

Vaikų populiacija

DuoPlavin saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems nei 18 metų paaugliams dar nenustatytas.DuoPlavin nerekomenduojama šiai populiacijai.

Inkstų nepakankamumas

DuoPlavin negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių).

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių), todėl šiems pacientams DuoPlavin rekomenduojama vartoti atsargiai.

Kepenų nepakankamumas

DuoPlavin negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių).

Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas ir kuriems gali būti hemoraginė diatezė, gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių), todėl šiems pacientams DuoPlavin rekomenduojama vartoti atsargiai.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Jis gali būti vartojamas valgio metu arba nevalgius.

04.3 Kontraindikacijos

Dėl abiejų vaisto sudedamųjų dalių DuoPlavin vartoti draudžiama:

• Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

• Sunkus kepenų nepakankamumas.

• Vystomas patologinis kraujavimas, pvz., Pvz. esant pepsinei opai ar intrakranijiniam kraujavimui.

Be to, kadangi yra ASA, jo vartoti taip pat draudžiama šiais atvejais:

• Padidėjęs jautrumas nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo (NVNU) ir astminis sindromas, rinitas ir nosies polipai.

Pacientai, kuriems jau yra mastocitozė ir kuriems acetilsalicilo rūgšties vartojimas gali sukelti sunkias padidėjusio jautrumo reakcijas (įskaitant kraujotakos šoką su paraudimu, hipotenziją, tachikardiją ir vėmimą).

• Sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas)

• Trečiasis nėštumo trimestras (žr. 4.6 skyrių).

04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės

Kraujavimas ir hematologiniai sutrikimai

Dėl kraujavimo ir nepageidaujamų hematologinių reakcijų pavojaus reikia apsvarstyti išsamų kraujo tyrimą ir (arba) atlikti kitus tinkamus tyrimus, kai gydymo metu atsiranda klinikinių simptomų, rodančių kraujavimą (žr. 4.8 skyrių). DuoPlavin turi būti dviejų trombocitų antitrombocitinių preparatų derinys. atsargiai vartoti pacientams, kuriems gali padidėti kraujavimas po traumų, operacijų ar kitų patologinių būklių, ir pacientams, gydomiems kitais NVNU, įskaitant COX-2 inhibitorius. heparinu, glikoproteino IIb / IIIa inhibitoriais, selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI) ar trombolitikų. Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl bet kokių kraujavimo požymių, įskaitant slaptą kraujavimą, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis ir (arba) po invazinių širdies procedūrų ar operacijų. Nerekomenduojama kartu vartoti DuoPlavin ir geriamųjų antikoaguliantų, nes tai gali padidinti kraujavimo intensyvumą (žr. 4.5 skyrių).

Prieš atlikdami bet kokią operaciją ir prieš pradėdami vartoti naują vaistą, pacientai turėtų pasakyti gydytojui ir odontologui, kad yra gydomi DuoPlavin. Jei pacientui planuojama atlikti planinę operaciją, reikia apsvarstyti gydymo poreikį dviem antitrombocitiniais vaistais ir apsvarstyti galimybę naudoti tik vieną antitrombocitinį vaistą. Jei pacientams reikia laikinai nutraukti gydymą nuo trombocitų, DuoPlavin vartojimą reikia nutraukti 7 dienas prieš operaciją.

DuoPlavin pailgina kraujavimo laiką ir turi būti vartojamas atsargiai pacientams, kuriems yra kraujavimo polinkis (ypač virškinimo trakto ir akies).

Pacientus taip pat reikia įspėti, kad DuoPlavin vartojimas gali pailginti bet kokį kraujavimą ir kad jie turėtų pranešti gydytojui apie nenormalų kraujavimą (pagal vietą ar trukmę).

Trombozinė trombocitopeninė purpura (PTT)

Vartojant klopidogrelį, kartais po trumpos ekspozicijos, labai retai buvo pranešta apie trombozinę trombocitopeninę purpurą (TTP). Tai būdinga trombocitopenijai ir mikroangiopatinei hemolizinei anemijai, susijusiai su neurologinėmis problemomis, inkstų funkcijos sutrikimu ar karščiavimu.

TTP yra potencialiai mirtina būklė, kurią reikia nedelsiant gydyti, įskaitant plazmaferezę.

Įgyta hemofilija

Vartojant klopidogrelį buvo pranešta apie įgytą hemofiliją. Esant izoliuotam aktyvuotam dalinio tromboplastino laiko (aPTT) pailgėjimui su nuolatiniu kraujavimu arba be jo, reikia apsvarstyti įgytą hemofiliją. Pacientus, kuriems nustatyta įgytos hemofilijos diagnozė, turi gydyti ir gydyti medicinos specialistai. Gydymą klopidogreliu reikia nutraukti.

Neseniai buvęs išeminis priepuolis ar insultas

ASS ir klopidogrelio derinys parodė, kad pacientams, kuriems neseniai įvyko išemijos priepuolis ar insultas ir kuriems yra didelė išemijos reiškinių pasikartojimo rizika, padidėja didelis kraujavimas. Todėl šį derinį reikia vartoti atsargiai ne klinikinėse situacijose, kai asociacija parodė naudos.

Citochromas P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: skiriant rekomenduojamą klopidogrelio dozę pacientams, kurių organizme silpnas CYP2C19 metabolizmas, sumažėja aktyvaus klopidogrelio metabolito susidarymas ir poveikis trombocitų funkcijai yra nedidelis. Yra tyrimų, leidžiančių nustatyti paciento CYP2C19 genotipą.

Kadangi klopidogrelis iš dalies paverčiamas aktyviu metabolitu CYP2C19, tikimasi, kad vartojant šio fermento aktyvumą slopinančių vaistų sumažės farmakologinė aktyvaus klopidogrelio metabolito koncentracija. Šios sąveikos klinikinė reikšmė neaiški. Atsargumo dėlei reikia vengti kartu vartoti stiprių ar vidutinio stiprumo CYP2C19 inhibitorių (žr. 4.5 skyrių, kuriame pateikiamas CYP2C19 inhibitorių sąrašas; taip pat žr. 5.2 skyrių).

Tienopiridinų kryžminės reakcijos

Pacientus reikia įvertinti dėl padidėjusio jautrumo tienopiridinų (pvz., Klopidogrelio, tiklopidino, prasugrelio) klinikinės istorijos, nes buvo pranešta apie kryžminį tienopiridinų reaktyvumą (žr. 4.8 skyrių). Tienopiridinai gali sukelti vidutinio sunkumo ar sunkias alergines reakcijas, tokias kaip bėrimas, angioneurozinė edema arba kryžminės hematologinės reakcijos, tokios kaip trombocitopenija ir neutropenija. Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi alerginė ir (arba) hematologinė reakcija į vieną tienopiridiną, gali padidėti rizika susirgti ta pačia ar kita reakcija į kitą tienopiridiną. Pacientams, kuriems žinoma alergija tienopiridinams, rekomenduojama stebėti, ar nėra padidėjusio jautrumo požymių.

Rekomenduojama būti atsargiems dėl ASS

• pacientams, kuriems anksčiau buvo astma ar alerginių sutrikimų, dėl padidėjusios padidėjusio jautrumo reakcijų rizikos

• pacientams, sergantiems podagra, nes mažos ASS dozės padidina uratų koncentraciją

• vaikams ir jauniems žmonėms iki 18 metų, nes yra ryšys tarp ASS ir Reye sindromo. Reye sindromas yra labai reta liga, kuri gali būti mirtina

• Pacientams, kuriems yra gliukozės 6 fosfato dehidrogenazės (G6PD) trūkumas, šio vaistinio preparato reikia skirti atidžiai prižiūrint gydytojui (žr. 4.8 skyrių).

Virškinimo trakto (GI) sistema

DuoPlavin reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra buvusi pepsinė opa ar kraujavimas iš skrandžio ir dvylikapirštės žarnos, arba yra nedidelių viršutinės virškinimo trakto dalies sutrikimų, nes juos gali sukelti skrandžio opos, galinčios sukelti kraujavimą iš skrandžio. Buvo pranešta apie virškinimo trakto (GI) šalutinį poveikį, įskaitant skrandžio skausmą, deginimą, pykinimą, vėmimą ir kraujavimą iš virškinimo trakto. Nedideli virškinimo trakto sutrikimai, pvz., Dispepsija, yra dažni ir gali atsirasti bet kuriuo gydymo metu. Stebėti virškinimo trakto opų požymius. ir kraujavimas, net jei nėra buvę virškinimo trakto sutrikimų.Pacientus reikia informuoti apie virškinimo trakto šalutinio poveikio požymius ir simptomus ir kokių priemonių imtis, jei jie atsiranda (žr. 4.8 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

DuoPlavin sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas-galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, neturėtų vartoti šio vaisto.

Šio vaisto sudėtyje yra hidrinto ricinos aliejaus, kuris gali sukelti skrandžio sutrikimus ir viduriavimą.

04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos

Geriamieji antikoaguliantai

Nerekomenduojama kartu vartoti DuoPlavin ir geriamųjų antikoaguliantų, nes gali padidėti kraujavimo intensyvumas (žr. 4.4 skyrių). Nors, 75 mg klopidogrelio per parą vartojimas nepakeitė S-varfarino farmakokinetikos ar tarptautinio normalizuoto santykio (INR) pacientams, kurie ilgą laiką gydomi varfarinu, kartu vartojant klopidogrelį ir varfariną, padidėja kraujavimo rizika nepriklauso nuo hemostazės.

Glikoproteino IIb / IIIa inhibitoriai

Pacientus, kurie kartu vartoja glikoproteino IIb / IIIa inhibitorių, DuoPlavin reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Heparinas

Klinikinio tyrimo, atlikto sveikiems asmenims, po klopidogrelio vartojimo heparino dozės keisti nereikėjo ir heparino poveikis krešėjimui nebuvo pakeistas. Kartu vartojamas heparinas neturėjo įtakos klopidogrelio sukeltam trombocitų agregacijos slopinimui. Galima farmakodinaminė sąveika tarp DuoPlavin ir heparino, todėl padidėja kraujavimo rizika, todėl juos kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Tromboliziniai vaistai

Kartu vartojamo klopidogrelio, fibrino ar nefibrinui būdingų trombolizinių vaistų ir heparinų saugumas tirtas pacientams, sergantiems ūminiu miokardo infarktu. Kliniškai reikšmingo kraujavimo dažnis buvo panašus į tą, kuris buvo pastebėtas vartojant trombolizinius vaistus ir hepariną kartu su ASS (žr. 4.8 skyrių). DuoPlavin ir kitų trombolizinių vaistų vartojimo saugumas oficialiai nenustatytas ir turi būti atliekamas atsargiai (žr. žr. 4.4 skyrių).

NVNU

Klinikinio tyrimo, atlikto su sveikais savanoriais, metu kartu vartojant klopidogrelio ir naprokseno, padidėjo paslėptas kraujavimas iš virškinimo trakto. Todėl nerekomenduojama kartu vartoti NVNU, įskaitant COX-2 inhibitorius (žr. 4.4 skyrių).

Eksperimentiniai duomenys rodo, kad vartojant kartu, ibuprofenas gali slopinti mažos dozės aspirino poveikį trombocitų agregacijai. Tačiau šių duomenų apribojimai ir neapibrėžtumas, susijęs su duomenų ekstrapoliavimu ex vivo klinikinė situacija reiškia, kad negalima daryti tvirtų išvadų apie reguliarų ibuprofeno vartojimą ir kad klinikiniu požiūriu reikšmingas poveikis nėra laikomas tikėtinu retkarčiais vartojant ibuprofeną (žr. 5.1 skyrių).

Metamizolas

Kartu vartojamas metamizolas gali sumažinti ASA poveikį trombocitų agregacijai. Todėl šį derinį reikia atsargiai vartoti pacientams, vartojantiems mažas ASS dozes širdies apsaugai.

Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI)

Kadangi SSRI veikia trombocitų aktyvaciją ir padidina kraujavimo riziką, SSRI kartu su klopidogreliu reikia skirti atsargiai.

Kitas kartu vartojamas gydymas klopidogreliu

Kadangi klopidogrelis iš dalies paverčiamas aktyviu metabolitu CYP2C19, tikimasi, kad vartojant šio fermento aktyvumą slopinančių vaistinių preparatų sumažės farmakologinis aktyvaus klopidogrelio metabolito kiekis. Šios sąveikos klinikinė reikšmė neaiški. Dėl atsargumo reikia vengti kartu vartoti stiprių ar vidutinio stiprumo CYP2C19 inhibitorių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaistai, slopinantys CYP2C19, yra omeprazolas ir ezomeprazolas, fluvoksaminas, fluoksetinas, moklobemidas, vorikonazolas, flukonazolas, tiklopidinas, ciprofloksacinas, cimetidinas, karbamazepinas, okskarbazepinas ir chloramfenikolis.

Protonų siurblio inhibitoriai (PPI)

Vartojant vienkartinę 80 mg per parą omeprazolo dozę ir klopidogrelį kartu ir 12 valandų pertrauka, aktyvaus metabolito ekspozicija sumažėjo 45% (įsotinamoji dozė) ir 40% (palaikomoji dozė). Sumažėjimas buvo susijęs su trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimas 39% (įsotinamoji dozė) ir 21% (palaikomoji dozė). panaši sąveika.

Tiek klinikinių, tiek stebėjimų tyrimų metu buvo gauta prieštaringų duomenų apie šios farmakokinetinės (farmakokinetinės (PK) / farmakodinaminės (PD) sąveikos klinikines pasekmes, susijusias su pagrindiniais širdies ir kraujagyslių reiškiniais. Atsargumo dėlei kartu su omeprazolu ar ezomeprazolu reikia vengti (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant pantoprazolą ir lansoprazolą pastebėtas mažiau ryškus metabolitų ekspozicijos sumažėjimas.

Kartu vartojant 80 mg pantoprazolo kartą per parą, aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje sumažėjo 20% (įsotinamoji dozė) ir 14% (palaikomoji dozė). Tai buvo susiję su vidutinio trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimu atitinkamai 15% ir 11%. Šie rezultatai rodo, kad klopidogrelį galima vartoti kartu su pantoprazolu.

Nėra įrodymų, kad kiti skrandžio rūgštį mažinantys vaistai, tokie kaip H2 blokatoriai (išskyrus cimetidiną, kuris yra CYP2C19 inhibitorius) ar antacidiniai vaistai, trukdo klopidogrelio antitrombocitiniam aktyvumui.

Kiti vaistai

Buvo atlikta daug kitų klinikinių tyrimų su klopidogreliu ir kitais kartu vartojamais gydymo metodais, siekiant ištirti galimą farmakodinaminę ir farmakokinetinę sąveiką. Vartojant klopidogrelį kartu su atenololiu ar nifedipinu arba kartu, reikšmingos farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Be to, farmakodinaminiam klopidogrelio aktyvumui reikšmingos įtakos neturėjo kartu vartojamas fenobarbitalis ar estrogenas.

Kartu vartojamas klopidogrelis neturėjo įtakos digoksino ir teofilino farmakokinetikai. Antacidiniai preparatai nepakeitė klopidogrelio absorbcijos.CAPRIE tyrimo duomenys rodo, kad fenitoiną ir tolbutamidą, kuriuos metabolizuoja CYP2C9, galima saugiai vartoti kartu su klopidogreliu.

Kiti gydymo būdai kartu su ASA

Buvo pranešta apie sąveiką su toliau išvardytais vaistiniais preparatais su ASS:

Uricosurics (benzbromaronas, probenecidas, sulfinpirazonas)

Patartina būti atsargiems, nes ASA gali slopinti šlapimo rūgšties preparatų poveikį konkurencingai pašalindama šlapimo rūgštį.

Metotreksatas

Kadangi yra ASS, metotreksato, vartojamo didesnėmis nei 20 mg per savaitę dozėmis, reikia atsargiai vartoti kartu su DuoPlavin, nes pastarasis gali slopinti metotreksato eliminaciją pro inkstus, o tai gali sukelti toksinį poveikį kaulų čiulpams.

Kita sąveika su ASA

Taip pat buvo pranešta apie šių vaistų sąveiką su didesnėmis (priešuždegiminėmis) ASR dozėmis: angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai, acetazolamidas, vaistai nuo epilepsijos (fenitoinas ir valproinė rūgštis), beta adrenoblokatoriai, diuretikai ir geriamieji hipoglikeminiai vaistai.

Kita sąveika su klopidogreliu ir ASS

Daugiau nei 30 000 pacientų buvo įtraukti į klinikinius tyrimus su klopidogreliu ir ASS, kai palaikomosios dozės buvo mažesnės arba lygios 325 mg, ir kartu vartojo įvairius vaistus, įskaitant diuretikus, beta adrenoblokatorius, AKF inhibitorius, kalcio kanalų blokatorius, cholesterolio kiekį mažinančias medžiagas, vainikinių kraujagyslių vaistus plečiančius vaistus, vaistus nuo diabeto. (įskaitant insuliną), vaistus nuo epilepsijos ir glikoproteinų IIb / IIIa antagonistus be kliniškai reikšmingos neigiamos sąveikos požymių.

Be aukščiau aprašytos informacijos apie sąveiką su konkrečiais vaistiniais preparatais, sąveikos su DuoPlavin ir kai kuriais vaistiniais preparatais, paprastai skiriamais pacientams, sergantiems aterotrombozine liga, tyrimų neatlikta.

04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie DuoPlavin poveikį nėštumo metu nėra. Pirmuosius du nėštumo trimestrus DuoPlavin vartoti negalima, nebent dėl klinikinės moters būklės reikia gydyti klopidogreliu / ASS.

Kadangi yra ASS, DuoPlavin draudžiama vartoti trečiąjį nėštumo trimestrą.

Klopidogrelis:

Kadangi nėra klinikinių duomenų apie klopidogrelio poveikį nėštumo metu, atsargumo sumetimais nėštumo metu geriau vengti vartoti diklopidogrelio.

Tyrimai su gyvūnais nerodo tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio nėštumui, embriono / vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar pogimdyminiam vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

KAIP:

Mažos dozės (iki 100 mg per parą):

Klinikiniai tyrimai rodo, kad iki 100 mg paros dozės, skirtos tik akušeriniam naudojimui, reikalaujančios specialisto priežiūros, atrodo saugios.

100-500 mg paros dozės:

Klinikinės patirties apie didesnių nei 100 mg ir iki 500 mg paros dozių vartojimą nepakanka, todėl žemiau pateiktos rekomendacijos dėl 500 mg ir didesnių paros dozių taip pat tinka šiam dozių diapazonui.

500 mg ir didesnės paros dozės:

Prostaglandinų sintezės slopinimas gali neigiamai paveikti nėštumą ir (arba) embriono ir vaisiaus vystymąsi. Epidemiologinių tyrimų duomenys rodo, kad vartojant sintezės inhibitorių padidėja persileidimų, širdies apsigimimų ir gastroschizės rizika. Prostaglandinai ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu. Absoliuti širdies rizika apsigimimų padaugėjo nuo mažiau nei 1% iki maždaug 1,5%. Manoma, kad rizika didėja didinant dozę ir gydymo trukmę. Gyvūnams nustatyta, kad prostaglandinų sintezės inhibitorių vartojimas sukelia toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Iki 24 -osios amenorėjos savaitės (5 -asis nėštumo mėnuo) acetilsalicilo rūgšties negalima vartoti, nebent tai yra absoliučiai būtina. Jei acetilsalicilo rūgšties skiriama moteriai, kuri bando pastoti, arba iki 24 -osios amenorėjos savaitės (5 -asis nėštumo mėnuo), dozė turi būti kuo mažesnė, o gydymo trukmė - kuo trumpesnė.

Nuo šešto nėštumo mėnesio pradžios visi prostaglandinų sintezės inhibitoriai gali pakenkti vaisiui:

- širdies ir plaučių toksiškumas (priešlaikinis arterinio latako uždarymas ir plaučių hipertenzija);

- inkstų funkcijos sutrikimas, kuris gali išsivystyti į inkstų nepakankamumą vartojant oligo-hidroamnio;

motinai ir naujagimiui nėštumo pabaigoje:

- galimas kraujavimo laiko pailgėjimas, antitrombocitinis poveikis, kuris gali pasireikšti net vartojant labai mažas dozes;

- gimdos susitraukimų slopinimas, dėl kurio gimdymas vėluoja arba pailgėja.

Nėštumas

Nežinoma, ar klopidogrelis išsiskiria į motinos pieną. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad klopidogrelis išsiskiria į pieną. Žinoma, kad ASA nedideliais kiekiais išsiskiria į motinos pieną.

Gydymo DuoPlavin metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Duomenų apie vaisingumą vartojant DuoPlavin nėra. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, klopidogrelis nekeičia vaisingumo. Nežinoma, ar ASA dozė DuoPlavin keičia vaisingumą

04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

DuoPlavin gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

04.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugos profilio santrauka

Klopidogrelio saugumas buvo įvertintas daugiau nei 42 000 klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų, įskaitant daugiau kaip 30 000 pacientų, gydytų klopidogreliu + ASS, ir daugiau kaip 9 000 pacientų, gydytų 1 metus ar ilgiau. Kliniškai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos keturiuose pagrindiniuose tyrimuose, CAPRIE tyrime (palyginamasis klopidogrelio ir ASS tyrimas) ir CURE, CLARITY ir COMMIT tyrimuose (tyrimai, kuriuose lyginamas klopidogrelio derinys su ASA ir tik ASA), aptariami toliau. CAPRIE tyrimo metu, nepriklausomai nuo pacientų amžiaus, lyties ir rasės, 75 mg klopidogrelio per parą buvo panašus į 325 mg ASS per parą. Be klinikinių tyrimų patirties, spontaniškai buvo pranešta apie kitas nepageidaujamas reakcijas.

Kraujavimas yra dažniausiai pasireiškusi reakcija tiek klinikinių tyrimų metu, tiek po vaistinio preparato patekimo į rinką, kur daugiausia buvo pranešta per pirmąjį gydymo mėnesį. CAPRIE tyrime, kuriame dalyvavo ir klopidogrelis, ir ASS gydomi pacientai, „bendras bet kokio tipo kraujavimas buvo 9,3%. Sunkių atvejų dažnis buvo panašus vartojant klopidogrelį ir ASS.

CURE tyrimo duomenimis, per 7 dienas po vainikinių arterijų šuntavimo pacientams, kurie nutraukė gydymą daugiau nei 5 dienas iki operacijos, nebuvo didelio kraujavimo vartojant klopidogrelį ir ASS. Likus kelioms dienoms iki šuntavimo operacijos, klopidogrelio + dažnis buvo 9,6% ASA ir 6,3% tik ASA. CLARITY tyrime bendras kraujavimas klopidogrelio grupėje padidėjo. + ASS, palyginti su grupe, gydyta vien ASS. Didelio kraujavimo dažnis grupėse buvo panašus. Ši išvada atitiko visus pacientų pogrupius, apibrėžtus pagal pradines charakteristikas ir pagal fibrinolizinį ar heparino terapijos tipą. COMMIT tyrime bendras ne galvos smegenų kraujavimo ar smegenų kraujavimo dažnis buvo mažas ir panašus abiejose grupėse.

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Žemiau esančioje lentelėje išvardytos kliniškai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių tyrimų metu arba apie kurias buvo pranešta spontaniškai vartojant vien klopidogrelį, vieną ASA arba vartojant klopidogrelį kartu su ASS. Jų dažnis nustatomas pagal šias sutartis:

dažni (≥ 1/100,

Sistemų ir organų klasifikacija dažnas Nedažni Retas Labai retas, nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Trombocitopenija, leukopenija, eozinofilija Neutropenija, įskaitant sunkią neutropeniją Trombozinė trombocitopeninė purpura (PTT) (žr. 4.4 skyrių), kaulų čiulpų nepakankamumas, aplastinė anemija, pancitopenija, bilinearinė citopenija, agranulocitozė, sunki trombocitopenija, įgyta hemofilija, granulocitopenija, anemija, hemolizinė anemija pacientams, sergantiems gliukozės 6 fosfato dehidrogenaze ( G6 hidrogenazė) (žr. 4.4 skyrių) Imuninės sistemos sutrikimai Anafilaksinis šokas *, serumo liga, anafilaktoidinės reakcijos, kryžminė padidėjusio jautrumo tienopiridinų (pvz., Tiklopidino, prasugrelio) reakcija (žr. 4.4 skyrių) **, alergijos maistui alergijos simptomų paūmėjimas * Metabolizmo ir valgymo sutrikimai Hipoglikemija *, podagra * (žr. 4.4 skyrių) Psichikos sutrikimai Haliucinacijos, sumišimas Nervų sistemos sutrikimai Intrakranijinis kraujavimas (buvo pranešta apie kai kuriuos mirtinus atvejus, ypač senyviems žmonėms), galvos skausmas, parestezija, galvos svaigimas Skonio pokyčiai Akių sutrikimai Intraokulinis kraujavimas (junginė, akys, tinklainė) Ausų ir labirintų sutrikimai Galvos sukimasis Klausos praradimas * arba spengimas ausyse * Kraujagyslių patologijos Hematoma Sunkus kraujavimas, kraujavimas iš žaizdos, vaskulitas, hipotenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Kraujavimas iš nosies Kraujavimas iš kvėpavimo takų (hemoptizė, kraujavimas iš plaučių), bronchų spazmas, intersticinė pneumonija, eozinofilinė pneumonija, nekardiogeninė plaučių edema esant padidėjusio jautrumo reakcijai dėl lėtinio acetilsalicilo rūgšties vartojimo * Virškinimo trakto sutrikimai Kraujavimas iš virškinimo trakto, viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opa, gastritas, vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas, vidurių pūtimas Retroperitoninis kraujavimas Kraujavimas iš virškinimo trakto ir retroperitoninės žarnos, mirtinas, pankreatitas, viršutinės virškinimo trakto dalies sutrikimai (ezofagitas, stemplės opa, perforacija, erozinis gastritas, erozinis duodenitas, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opa / perforacija) *, apatinio virškinimo trakto sutrikimai (plonosios žarnos ir žarnų nepraeinamumas] ir storosios žarnos [storosios žarnos ir tiesiosios žarnos], kolitas ir žarnyno perforacija) *, virškinimo trakto viršutinės dalies sutrikimai *, pvz., gastralgija (žr. 4.4 skyrių), šios su virškinimo traktu susijusios reakcijos, susijusios su acetilsalicilo rūgštimi, gali būti arba nesusijusios su kraujavimu , ir gali pasireikšti vartojant bet kokią acetilsalicilo rūgšties dozę ir pacientams, kuriems yra arba nėra pavojaus simptomų arba anksčiau yra buvę sunkių virškinimo trakto sutrikimų *. Kolitas (įskaitant opinį arba limfocitinį kolitą), stomatitas Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai Ūminis kepenų nepakankamumas, kepenų pažeidimas, daugiausia kepenų ląstelių *, hepatitas, padidėjęs kepenų fermentų kiekis *, nenormalus kepenų funkcijos tyrimas, lėtinis hepatitas Odos ir poodinio audinio sutrikimai Mėlynės Bėrimas, niežulys, kraujavimas iš odos (purpura) Pūslinis dermatitas (toksinė epidermio nekrolizė, Stivenso Džonsono sindromas, daugiaformė eritema), angioneurozinė edema, padidėjusio jautrumo vaistams sindromas, bėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS), eriteminis ar eksfoliacinis bėrimas, dilgėlinė, egzema, plokščioji kerpligė, fiksuota eritema. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Kraujavimas iš raumenų ir kaulų sistemos (hemartrozė), artritas, artralgija, mialgija Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Hematurija Inkstų nepakankamumas, ūminis inkstų funkcijos sutrikimas (ypač pacientams, kuriems jau yra inkstų funkcijos sutrikimas, širdies nepakankamumas, nefritinis sindromas arba kartu vartojami diuretikai) *, glomerulonefritas, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Kraujavimas injekcijos vietoje Karščiavimas Diagnostiniai testai Pailgėjęs kraujavimo laikas, sumažėjęs neutrofilų kiekis, sumažėjęs trombocitų skaičius

* Literatūroje pateikta informacija apie ASA, kurio dažnis „nežinomas“.

** Informacija apie klopidogrelį, kurio dažnis „nežinomas“

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaisto registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį.

Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą.

04.9 Perdozavimas

Klopidogrelis

Perdozavus klopidogrelio, gali pailgėti kraujavimo laikas ir atsirasti kraujavimo komplikacijų. Jei pastebimas kraujavimas, reikia apsvarstyti tinkamą gydymą.

Nėra žinomo priešnuodžio klopidogrelio farmakologiniam aktyvumui. Jei prireiktų greitai koreguoti pailgėjusį kraujavimo laiką, trombocitų perpylimas gali pakeisti klopidogrelio poveikį.

KAIP

Su vidutiniu apsinuodijimu siejami šie simptomai: galvos svaigimas, galvos skausmas, spengimas ausyse, sumišimas ir virškinimo trakto simptomai (pykinimas, vėmimas ir skrandžio skausmas).

Esant stipriam apsinuodijimui, atsiranda rimtų rūgščių ir šarmų pusiausvyros sutrikimų. Pradinė hiperventiliacija sukelia kvėpavimo alkalozę. Tada kvėpavimo acidozė atsiranda dėl slopinančio poveikio kvėpavimo centrui. Metabolinę acidozę taip pat sukelia salicilatai. Kadangi vaikai ir kūdikiai dažnai pastebimi tik pažengusioje apsinuodijimo stadijoje, jie paprastai jau yra pasiekę acidozės stadiją.

Taip pat gali pasireikšti šie simptomai: hipertermija ir prakaitavimas, sukeliantis dehidrataciją, neramumą, traukulius, haliucinacijas ir hipoglikemiją. Nervų sistemos depresija gali sukelti komą, širdies ir kraujagyslių sistemos kolapsą ir kvėpavimo sustojimą. Mirtina acetilsalicilo rūgšties dozė yra 25–30 g. Jei salicilatų koncentracija plazmoje viršija 300 mg / l (1,67 mmol / l), tai rodo intoksikaciją.

Fiksuotos klopidogrelio ir ASR derinio perdozavimas gali būti susijęs su padidėjusiu kraujavimu ir dėl to atsirandančiomis kraujavimo komplikacijomis dėl klopidogrelio ir ASR farmakologinio aktyvumo.

Ūminio ir lėtinio acetilsalicilo rūgšties perdozavimo atveju gali pasireikšti nekardiogeninė plaučių edema (žr. 4.8 skyrių).

Prarijus toksišką dozę, būtina hospitalizuoti. Esant vidutiniam apsinuodijimui, galima bandyti sukelti vėmimą; nesėkmės atveju nurodomas skrandžio plovimas.

Tada įvedama aktyvuota anglis (adsorbentas) ir natrio sulfatas (vidurius laisvinantis vaistas). Nurodomas šlapimo šarminimas (250 mmol natrio bikarbonato 3 valandas) stebint šlapimo pH. Esant sunkiam apsinuodijimui, pirmenybė teikiama hemodializei. Kitus apsinuodijimo požymius reikia gydyti atsižvelgiant į simptomus.

05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

05.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antitromboziniai vaistai, trombocitų agregaciją slopinantys vaistai, išskyrus hepariną, ATC kodas - B01AC30.

Veiksmo mechanizmas

Klopidogrelis yra provaistas, vienas iš jo metabolitų yra trombocitų agregacijos inhibitorius. Klopidogrelis turi būti metabolizuojamas CYP450 fermentų, kad susidarytų aktyvus metabolitas, kuris slopina trombocitų agregaciją. Aktyvus klopidogrelio metabolitas selektyviai slopina adenozino difosfato (ADP) jungimąsi prie jo trombocitų P2Y12 receptorių, todėl slopina ADP tarpininkaujantį GPIIb-IIIa glikoproteinų komplekso aktyvavimą, todėl slopinama trombocitų agregacija. Dėl negrįžtamo surišimo trombocitai, veikiami klopidogrelio, yra paveikti visą likusį gyvenimą (maždaug 7–10 dienų), o normalus trombocitų funkcijos atsigavimas įvyksta, priklausomai nuo trombocitų apyvartos. Trombocitų agregacija, kurią sukelia kiti agonistai, išskyrus ADP, taip pat slopinama blokuojant trombocitų aktyvacijos amplifikaciją dėl išsiskiriančio ADP.

Kadangi aktyvus metabolitas gaminamas veikiant CYP450 fermentams, kai kurie iš jų yra polimorfiniai arba slopinami kitų vaistų, ne visi pacientai tinkamai slopins trombocitus.

Farmakodinaminės savybės

Pakartotinės 75 mg klopidogrelio paros dozės žymiai slopino ADP sukeltą trombocitų agregaciją nuo pirmos dienos; slopinimas palaipsniui didėjo ir stabilizavosi nuo trečios iki septintos dienos. Esant tokiai pastoviai būklei, vidutinis slopinimo lygis, pastebėtas vartojant 75 mg paros dozę, svyravo nuo 40 iki 60%. Trombocitų agregacija ir kraujavimo laikas palaipsniui grįžo į pradinę vertę, paprastai per 5 dienas po gydymo nutraukimo.

Acetilsalicilo rūgštis slopina trombocitų agregaciją, negrįžtamai blokuodama prostaglandinų ciklooksigenazę, ir taip slopina tromboksano A2, trombocitų agregacijos ir kraujagyslių susiaurėjimo induktoriaus, sintezę. Šis poveikis išlieka visą trombocitų gyvavimo ciklą.

Eksperimentiniai duomenys rodo, kad vartojant kartu, ibuprofenas gali slopinti mažos dozės aspirino poveikį trombocitų agregacijai. Atlikus tyrimą nustatyta, kad pavartojus vieną 400 mg ibuprofeno dozę per 8 valandas prieš arba 30 minučių po greito atpalaidavimo aspirino (81 mg), ASS poveikis tromboksano susidarymui ar trombocitų agregacijai sumažėjo. Tačiau šių duomenų apribojimai ir neapibrėžtumas dėl duomenų ekstrapoliacijos ex vivo atsižvelgiant į klinikinę situaciją, reiškia, kad negalima daryti tvirtų išvadų dėl reguliaraus ibuprofeno vartojimo ir kad laikoma, kad retkarčiais vartojant ibuprofeną nėra klinikinės reikšmės poveikio.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klopidogrelio + ASS saugumas ir veiksmingumas buvo vertinamas trijuose dvigubai akluose tyrimuose, kuriuose dalyvavo daugiau nei 61 900 pacientų: tyrimas CURE, CLARITY ir COMMIT, kuriame buvo lyginamas klopidogrelis + ASA, o ne tik ASA, vartojamas kartu su kitais standartiniais gydymo būdais. tyrimas buvo atliktas su 12 562 pacientais, sergančiais ūminiu koronariniu sindromu be ST segmento pakilimo (nestabili krūtinės angina ar ne Q bangos miokardo infarktas), kuriems per paskutines 24 valandas pasireiškė paskutinis krūtinės skausmo epizodas arba simptomai, atitinkantys išemiją. Reikėjo, kad pacientai turėtų EKG pokyčius, atitinkančius naują išemiją, arba širdies fermentų arba troponino I arba T padidėjimą bent 2 kartus viršijančią viršutinę normos ribą. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į klopidogrelį (300 mg įsotinamoji dozė, po to 75 mg per parą, N = 6 259) + ASS (75-325 mg vieną kartą per parą) arba vien ASS (N = 6303) (75-325 mg vieną kartą per parą) ir kt. standartinės terapijos. Pacientai buvo gydomi iki vienerių metų.

CURE tyrimo metu 823 pacientai (6,6%) kartu vartojo GPIIb / IIIa receptorių antagonistus. Heparinas buvo skiriamas daugiau nei 90% pacientų, o kartu vartojamas gydymas heparinu reikšmingos įtakos neturėjo vien klopidogrelio + ASS ir ASR santykiniam kraujavimo greičiui.

Pacientų, kuriems pasireiškė pirminė baigtis [mirtis dėl širdies ir kraujagyslių ligų, miokardo infarkto (MI) ar insulto)], buvo 582 (9,3%) klopidogrelio + ASS grupėje ir 719 (11,4%) grupėje, gydomoje vien ASS, o 20 % santykinės rizikos sumažėjimo (RRR) (95% PI nuo 10% iki 28%; p = 0,00009) klopidogrelio ir ASR grupei (17% sumažėja rizika, palyginti su tuo, kad pacientai buvo gydomi konservatyviai, 29%, kai buvo atlikta perkutaninė transluminalinė vainikinių arterijų angioplastika (PTCA) su stentu arba be jo ir 10%, kai atliekama vainikinių arterijų šuntavimo operacija (CABG). Buvo užkirstas kelias naujiems reiškiniams. 46,4), 4% (PI: -26, 9–26,7), 6% (PI: –33,5–34,3) ir 14% (PI: –31,6–44,2) tiriant 0–1, 1–3, 3 intervalus Atitinkamai -6, 6-9 ir 9-12 mėnesių.Todėl, be 3 mėn gydymo, pastebėta nauda klopidogrelio ir ASR grupėje toliau nedidėjo, o kraujavimo rizika išliko (žr. 4.4 skyrių).

Klopidogrelio vartojimas CURE buvo susijęs su sumažėjusiu trombolizinio gydymo poreikiu (RRR = 43,3%; PI: nuo 24,3%iki 57,5%) ir GPIIb / IIIa inhibitorių (RRR = 18, 2%; PI: 6,5%, 28,3) %).

Pacientų, kuriems pasireiškė pagrindinis pirminis rezultatas (mirtis nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų, miokardo infarktas, insultas ar ugniai atspari išemija), buvo 1035 (16,5%) klopidogrelio + ASS grupėje ir 1 187 (18,8%)) vien tik ASS gydytose grupėse. santykinė rizika sumažėjo 14% (95% PI nuo 6% iki 21%, p = 0,0005) grupėje, kuri buvo gydoma klopidogreliu ir ASS. Šią naudą daugiausia lėmė statistiškai reikšmingas miokardo infarkto dažnio sumažėjimas [287 (4,6 %) grupėje, gydomoje klopidogreliu + ASS, ir 363 (5,8%) grupėje, gydomoje vien ASS]. Nepastebėta jokio poveikio.

Nustatyta, kad rezultatai, gauti populiacijose, turinčiose skirtingas charakteristikas (pvz., Nestabili krūtinės angina ar miokardo infarktas be Q bangų, mažos ar didelės rizikos lygis, diabetas, revaskuliarizacijos poreikis, amžius, lytis ir kt.), Atitinka pirminio tyrimo rezultatus. Visų pirma, atlikus post-hoc analizę, kurioje dalyvavo 2172 pacientai (17 % visos CURE tyrimo populiacijos), kuriems buvo atliktas stentavimas (Stent-CURE), duomenys parodė reikšmingą 26,2 % RRR naudą klopidogrelio naudai. bendram pirminiam kriterijui (mirtis nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų, miokardo infarktas, insultas) ir reikšmingas 23,9% RRR antrajam pagrindiniam vertinamam tikslui (mirtis nuo širdies ir kraujagyslių ligų, miokardo infarktas, insultas ar ugniai atspari išemija). Be to, klopidogrelio saugumo profilis šis pacientų pogrupis neatskleidė jokių ypatingų problemų, todėl šio pogrupio gauti rezultatai atitinka bendrus tyrimo rezultatus.

Pacientams, sergantiems ūminiu ST segmento MI pakilimu, klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas dviejuose atsitiktinių imčių, dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose CLARITY ir COMMIT.

CLARITY tyrime dalyvavo 3 491 pacientas, kurie per 12 valandų nuo ST segmento pakilimo MI pradžios atsirado ir buvo kandidatai į trombolizinį gydymą. Pacientai vartojo klopidogrelį (300 mg įsotinamoji dozė, po to 75 mg per parą)., N = 1 752) + ASA arba tik ASA (n = 1739) (150–325 mg įsotinamoji dozė, po to 75–162 mg per parą), fibrinolizinis vaistas ir, jei reikia, heparinas. Stebėtas 30 dienų. Pirminė baigtis buvo vienos iš šių įvykių: su infarktu susijusi arterijos okliuzija, nustatyta prieš išleidžiant angiografiją, arba mirtis, arba MI pasikartojimas prieš koronarinę angiografiją. Pacientams, kuriems nebuvo atlikta koronarinė angiografija, pagrindinė baigtis buvo mirtis arba MI pasikartojimas iki 8 dienos Pacientų populiacijoje buvo 19,7% moterų ir 29,2% ≥ 65 metų pacientų .

Iš viso 99,7% pacientų buvo skiriami fibrinolitikai (specifinis fibrinas: 68,7%, nespecifinis fibrinas: 31,1%), 89,5% heparino, 78,7% beta adrenoblokatorių, 54,7% AKF inhibitorių ir 63% statinų.

Pirminės baigties dažnis buvo 15,0% klopidogrelio + ASS grupės pacientų ir 21,7% pacientų, sergančių vien ASS, absoliutus sumažėjimas 6,7%, o rizika sumažėjo 36% klopidogrelio naudai (95% PI: 24, 47%; su širdies priepuoliu susijusios parterijos. Ši nauda buvo nuosekli visuose iš anksto nustatytuose pogrupiuose, įskaitant amžių ir lytį, širdies priepuolio vietą ir naudojamo fibrinolitinio ar heparino tipą.

COMMIT tyrime su 2x2 faktoriumi buvo įtraukti 45 852 pacientai, kurie per 24 valandas nuo įtariamų MI simptomų atsiradimo pasireiškė, palaikydami EKG anomalijas (pvz., ST segmento pakilimą, ST segmento sumažėjimą ar užsikimšimą). Pacientai 28 dienas arba iki išrašymo iš ligoninės vartojo klopidogrelį (75 mg per parą, n = 22 961) kartu su ASS (162 mg per parą) arba vien tik ASS (162 mg per parą) (n = 22 891). pirminės baigtys buvo mirtis dėl bet kokios priežasties ir pirmasis pakartotinio infarkto, insulto ar mirties atvejis. Tarp gyventojų buvo 27,8% moterų, 58,4% ≥ 60 metų pacientų (26% ≥ 70 metų) ir 54,5% pacientų, kuriems buvo skirti fibrinolitikai.

Klopidogrelis + ASA reikšmingai sumažino santykinę mirties riziką dėl bet kokios priežasties 7% (p = 0,029), o santykinę pakartotinio infarkto, insulto ar mirties riziką - 9% (p = 0,002), o absoliutus sumažėjimas - 0,5%. ir 0,9 proc. Ši nauda atitiko amžių, lytį ir fibrinolitikų vartojimą ar kitaip ir buvo pastebėta jau pirmąsias 24 valandas.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti DuoPlavin tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais, gydant koronarinę aterosklerozę, rezultatus (informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).

05.2 Farmakokinetinės savybės

Klopidogrelis:

Absorbcija

Po vienkartinių ir pakartotinių 75 mg per parą dozių klopidogrelis greitai absorbuojamas. Didžiausia vidutinė nepakitusio klopidogrelio koncentracija plazmoje (maždaug 2,2–2,5 ng / ml, išgėrus vieną 75 mg dozę) atsiranda maždaug po 45 minučių po vaisto vartojimo. Absorbcija mažiausiai 50% priklauso nuo klopidogrelio metabolitų išsiskyrimo su šlapimu.

Paskirstymas:

Vitrarba klopidogrelis ir jo pagrindinis (neaktyvus) metabolitas grįžtamai jungiasi prie žmogaus plazmos baltymų (atitinkamai 98% ir 94%). Ryšys nėra prisotinamas in vitro plačiame koncentracijos diapazone.

Biotransformacija

Klopidogrelis daugiausia metabolizuojamas kepenyse. In vitro Ir in vivo, klopidogrelis metabolizuojamas dviem pagrindiniais metabolizmo keliais: vienas esteriazė sukelia hidrolizę iki jo neaktyvaus karboksirūgšties darinio (85% cirkuliuojančių metabolitų), o kitas- daugelio P450 citochromų. Pirmiausia klopidogrelis metabolizuojamas į tarpinį metabolitą 2- okso -klopidogrelis Vėliau transformavus tarpinį 2-okso-klopidogrelio metabolitą, susidaro aktyvus metabolitas, klopidogrelio tiolio darinys. In vitro šį metabolizmo kelią veikia CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Išskirtas aktyvus tio metabolitas į vitrarba jis greitai ir negrįžtamai jungiasi prie trombocitų receptorių, todėl slopinamas trombocitų agregacija.

Išgėrus vieną 300 mg įsotinamąją klopidogrelio dozę, aktyvaus metabolito Cmax buvo du kartus didesnis nei po 75 mg palaikomosios dozės 4 dienas. Cmax stebimas praėjus maždaug 30–60 minučių po vartojimo.

Eliminavimas

Žmonėms, išgėrusiems 14C pažymėto klopidogrelio dozės, maždaug 50% išsiskiria su šlapimu ir maždaug 46%-su išmatomis per 120 valandų nuo dozės suvartojimo. Po vienkartinės 75 mg dozės klopidogrelio pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 6 Pagrindinio cirkuliuojančio (neaktyvaus) metabolito pusinės eliminacijos laikas yra 8 valandos po vienkartinės ir kartotinės dozės.

Farmakogenetika

CYP2C19 dalyvauja formuojant tiek aktyvų metabolitą, tiek 2-okso-klopidogrelio metabolitą. Aktyvaus klopidogrelio metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis poveikis, išmatuotas trombocitų agregacijos metodais ex vivo, skiriasi priklausomai nuo CYP2C19 genotipo.

CYP2C19 * 1 alelis yra atsakingas už visiškai funkcionuojantį metabolizmą, o CYP2C19 * 2 ir CYP2C19 * 3 aleliai atitinka nefunkcinį metabolizmą. CYP2C19 * 2 ir CYP2C19 * 3 aleliai sudaro daugumą sutrikusių alelių metabolizuojantiems baltiesiems (85%) ir azijiečių (99%). Kiti aleliai, susiję su metabolizmo nebuvimu arba sumažėjimu, yra retesni ir apima CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 ir * 8. Prastas metabolizatorius turės du neveikiančius alelius, kaip nurodyta aukščiau. Paskelbti CYP2C19 genotipų, priklausančių silpniems metabolizatoriams, dažnis yra maždaug 2% baltųjų, 4% juodaodžių ir 14% kinų. Yra tyrimų, kuriais siekiama nustatyti paciento CYP2C19 genotipą.

Kryžminis tyrimas, kuriame dalyvavo 40 sveikų asmenų, 10 tiriamųjų kiekvienoje iš 4 CYP2C19 metabolizuojančių grupių (itin greita, ekstensyvi, vidutinė ir lėta), įvertino farmakokinetinį ir antitrombocitinį atsaką, naudojant 300 mg klopidogrelio, po to 75 mg per parą ir 600 mg, po to 150 mg per parą 5 dienas (pusiausvyros būsena) kiekvienai grupei. Esminio skirtumo tarp aktyvių metabolitų ekspozicijos ir vidutinio trombocitų agregacijos (PAH) slopinimo tarp labai greitų, ekstensyvių ir tarpinių metabolizatorių nebuvo. Silpnai metabolizuojančių pacientų organizme aktyvaus metabolito ekspozicija sumažėjo 63–71%, lyginant su intensyviais metabolizatoriais. Antitrombocitinis atsakas po 300 mg / 75 mg klopidogrelio dozavimo režimo silpniems metabolizatoriams, kurių vidutinis PAH (5 mcM ADP), sumažėjo 24% (24 val.) Ir 37% (5 dieną), palyginti su tuo, kad „intensyviai metabolizuojantiems pacientams nustatytas PAH 39 proc. (24 val.) Ir 58% (5 diena), o tarpinių metabolizatorių - 37% (24 val.) Ir 60 proc. 300 mg / 75 mg klopidogrelio grupėje. Be to, PAH buvo 32% (24 val.) ir 61% (5 -ąją dieną), tai yra didesnė vertė nei nustatyta prastai metabolizuojančių grupėje, gydomoje 300 mg / 75 mg dozės režimu ir buvo panašus į kitų CYP2C19 metabolizatorių, gydytų 300 mg / 75 mg dozės režimu. Klinikinių tyrimų rezultatai nenustatė tinkamos dozės šiai pacientų populiacijai.

Remiantis aukščiau pateiktais rezultatais, metaanalizė, apimanti 6 tyrimus, kuriuose iš viso dalyvavo 335 tiriamieji, vartoję klopidogrelį esant pusiausvyros būsenai, parodė, kad 28% sumažėjo aktyvaus metabolito ekspozicija tarpiniams metabolizuojantiems ir 72% tarpinio metabolizmo dalyviams. tuo tarpu trombocitų agregacijos slopinimas (5 μM ADP) sumažėjo, o PAH skirtumai buvo atitinkamai 5,9% ir 21,4%, lyginant su intensyviais metabolizatoriais. CYP2C19 genotipo įtaka klopidogreliu gydytų pacientų klinikiniams rezultatams nebuvo įvertinta perspektyviniuose, atsitiktinių imčių, kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose. Tačiau yra daug retrospektyvių analizių, skirtų šiam poveikiui įvertinti pacientams, gydytiems klopidogreliu, kurių genotipo rezultatai yra gauti. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) ir ACTIVE-A (n = 601) ir keletas paskelbtų grupių studijas.

TRITON-TIMI 38 tyrime ir 3 kohortos tyrimuose (Collet, Sibbing, Giusti) jungtinė grupė pacientų, kurių metabolizmas buvo tarpinis ir lėtas, pranešė apie didesnį širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (mirties, miokardo infarkto ir insulto) ar stento trombozės dažnį. intensyviems metabolizatoriams.

CHARISMA tyrime ir kohortos tyrime (Simonas) padidėjęs reiškinių dažnis buvo pastebėtas tik prastai metabolizuojantiems, palyginti su intensyviais metabolizatoriais.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A tyrimuose ir viename iš kohortos tyrimų (Trenk) įvykių dažnio padidėjimo nepastebėta, atsižvelgiant į metabolizatoriaus būklę.

Nė viena iš šių analizių nebuvo tinkamo dydžio, kad būtų galima nustatyti prasto metabolizmo rezultatų skirtumus.

Specialios populiacijos

Šių ypatingų pacientų populiacijos klopidogrelio aktyvaus metabolito farmakokinetika nežinoma.

Inkstų nepakankamumas

Pakartotinai vartojant 75 mg per parą klopidogrelio paros dozes asmenims, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas nuo 5 iki 15 ml / min.), ADP sukeltas trombocitų agregacijos slopinimas buvo mažesnis (25%), nei stebėtas sveikiems asmenims. kraujavimo laikas pailgėjo panašiai, kaip ir sveikiems asmenims, vartojusiems 75 mg klopidogrelio per parą. Be to, klinikinis toleravimas buvo geras visiems pacientams.

Kepenų nepakankamumas

Pakartotinai vartojant 75 mg per parą klopidogrelio dozes 10 dienų pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, ADP sukeltas trombocitų agregacijos slopinimas buvo panašus į stebimą sveikiems asmenims.

Vidutinis kraujavimo laiko pailgėjimas abiejose grupėse taip pat buvo panašus.

Lenktynės

CYP2C19 alelių paplitimas, dėl kurio sumažėja ir tarpinis CYP2C19 metabolinis aktyvumas skiriasi, priklauso nuo rasės / etninės kilmės (žr. Farmakogenetika). Literatūros duomenimis, Azijos populiacijose yra nedaug duomenų, kad būtų galima įvertinti klinikinę šio CYP genotipo reikšmę klinikiniams įvykiams.

Acetilsalicilo rūgštis (ASA):

Absorbcija

Po absorbcijos DuoPlavin sudėtyje esantis ASS hidrolizuojamas į salicilo rūgštį, o salicilo rūgšties koncentracija plazmoje atsiranda per 1 valandą po vartojimo; šių ASS koncentracijų plazmoje nebeįmanoma nustatyti praėjus 1,5-3 valandoms po vartojimo.

Paskirstymas:

Prie ASA prisijungia mažai plazmos baltymų, o jo pasiskirstymo tūris yra mažas (10 l). Jo metabolitas, salicilo rūgštis, labai jungiasi su plazmos baltymais, tačiau jo jungimasis priklauso nuo koncentracijos (nelinijinis). Esant mažoms koncentracijoms (albuminas. Salicilo rūgštis plačiai pasiskirsto visuose kūno audiniuose ir skysčiuose. centrinė nervų sistema, žmogaus pienas ir vaisiaus audiniai.

Biotransformacija ir pašalinimas

DuoPlavin sudėtyje esantis ASS greitai hidrolizuojamas plazmoje iki salicilo rūgšties, jo pusinės eliminacijos laikas yra 0,3–0,4 valandos, kai vartojama 75–100 mg ASS. Salicilo rūgštis daugiausia konjuguojama kepenyse, kad susidarytų salicilo rūgštis, fenolio gliukuronidas, acilo gliukuronidas ir kiti smulkūs metabolitai. DuoPlavin sudėtyje esančios salicilo rūgšties pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2 valandos. Salicilatų metabolizmas yra prisotintas ir bendras kūno klirensas mažėja esant didesnei koncentracijai serume dėl riboto kepenų gebėjimo formuoti salicilurino rūgštį ir fenolio gliukuronidą. Po toksiškų dozių (10–20 g) pusinės eliminacijos laikas plazmoje gali pailgėti ilgiau nei 20 valandų. Vartojant dideles ASS dozes, salicilo rūgštis pašalinama pagal nulinės eilės kinetiką (t. , kurio pusinės eliminacijos laikas yra 6 ar daugiau valandų. Nepakitusios veikliosios medžiagos išsiskyrimas pro inkstus priklauso nuo šlapimo pH. Kai šlapimo pH padidėja virš 6,5, laisvo salicilato inkstų klirensas padidėja 80%. Sušvirkštus terapines dozes, maždaug 10% pašalinama su šlapimu kaip salicilo rūgštis. rūgštis, 75% kaip salicilo rūgštis, 10% kaip fenolio gliukuronidas ir 5% kaip salicilo rūgšties acilo gliukuronidas.

Remiantis abiejų junginių farmakokinetinėmis ir metabolinėmis savybėmis, mažai tikėtina, kad atsiras kliniškai reikšminga farmakokinetinė sąveika.

05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys

Klopidogrelis

Ikiklinikinių tyrimų su žiurkėmis ir babuinais metu dažniausiai pasireiškė kepenų parametrų keitimas. Tai pasireiškė vartojant dozes, kurios buvo bent 25 kartus didesnės už atitinkamą klinikinę 75 mg paros dozę žmonėms, ir buvo to pasekmė. poveikis kepenų metaboliniams fermentams. Vartojant terapines dozes, žmonėms klopidogrelio poveikio kepenų metaboliniams fermentams nepastebėta.

Vartojant labai dideles dozes, žiurkėms ir babuinams nustatytas prastas skrandžio toleravimas (gastritas, skrandžio erozija ir (arba) vėmimas).

Kancerogeninio poveikio nepastebėta, kai pelėms 78 savaites ir žiurkėms 104 savaites buvo skiriama klopidogrelio dozė iki 77 mg / kg per parą (tai yra mažiausiai 25 kartus didesnė už ekspoziciją, pasireiškiančią vartojant klinikinę 75 mg per parą dozę). žmonėms).

Klopidogrelis buvo išbandytas atliekant genotoksinio poveikio seriją in vitro ir į vivarba jis neparodė jokio genotoksinio aktyvumo.

Klopidogrelis neparodė jokio poveikio žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ir teratogeninio poveikio nei žiurkėms, nei triušiams. Žindančioms žiurkėms klopidogrelis šiek tiek sulėtino palikuonių vystymąsi. Specifiniai farmakokinetikos tyrimai, atlikti su pažymėtu klopidogreliu, parodė, kad pagrindinis junginys ir jo metabolitai išsiskiria į pieną. Todėl negalima atmesti tiesioginio (lengvo toksiškumo) ar netiesioginio (prasto skonio) poveikio.

Acetilsalicilo rūgštis

Vienos dozės tyrimai parodė, kad ASA toksiškumas per burną yra mažas. Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai parodė, kad iki 200 mg / kg per parą dozės žiurkėms yra gerai toleruojamos; atrodo, kad šuo yra jautresnis, tikriausiai dėl didelio šunų jautrumo opiniam opiniam NVNU poveikiui. Nebuvo pabrėžta jokių reikšmingų ASA genotoksiškumo ar klastogeniškumo problemų. Nors oficialūs ASA kancerogeniškumo tyrimai nebuvo atlikti, neįrodyta, kad jis yra vėžio skatintojas.

Toksiškumo reprodukcijai duomenys parodė, kad ASA yra teratogeninis keliems laboratoriniams gyvūnams.

Nustatyta, kad gyvūnams prostaglandinų sintezės inhibitoriaus vartojimas padidina nuostolius prieš ir po implantacijos bei embriono ir vaisiaus mirtingumą. Be to, padidėjęs įvairių apsigimimų, įskaitant širdies ir kraujagyslių, pasireiškimas pasireiškė ir gyvūnams, kuriems organogenetiniu laikotarpiu buvo skirta prostaglandinų sintezės inhibitoriaus.