Veikliosios medžiagos: rituksimabas
MabThera 100 mg koncentratas infuziniam tirpalui
Galimi Mabthera pakuotės lapelių dydžiai:- MabThera 100 mg koncentratas infuziniam tirpalui
- MabThera 500 mg koncentratas infuziniam tirpalui
- MabThera 1400 mg injekcinis tirpalas po oda
Indikacijos Kodėl vartojamas Mabthera? Kam tai?
Kas yra MabThera?
MabThera sudėtyje yra veikliosios medžiagos „rituksimabo“ - baltymo, vadinamo „monokloniniu antikūnu“, kuris jungiasi prie tam tikrų baltųjų kraujo kūnelių, vadinamų B limfocitais, paviršiaus. Kai rituksimabas prisijungia prie šių ląstelių paviršiaus, jie žūva.
Kam vartojamas MabThera?
MabThera gali būti naudojamas daugeliui suaugusiųjų ligų gydyti. Gydytojas gali skirti MabThera gydyti:
a) Ne Hodžkino limfoma
Ne Hodžkino limfoma yra limfinio audinio (imuninės sistemos dalies) liga, apimanti B limfocitus-ypatingą baltųjų kraujo kūnelių tipą.
MabThera gali būti skiriamas kaip monoterapija (vienas) arba kartu su kitais vaistais, bendrai vadinamais „chemoterapija“.
Pacientams, kurių gydymas pasirodė esąs veiksmingas, MabThera gali būti naudojamas kaip palaikomoji terapija 2 metus po pradinio gydymo.
b) Lėtinė limfinė leukemija
Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) yra labiausiai paplitusi suaugusiųjų leukemijos forma. LLL apima tam tikras limfocitas, B ląstelė, kuri yra kilusi iš kaulų čiulpų ir subręsta limfmazgiuose. Pacientams, sergantiems LLL, yra per daug nenormalių limfocitų, kurie tampa gali kauptis daugiausia kaulų čiulpuose ir kraujyje. Šių nenormalių B limfocitų dauginimasis yra galimų simptomų priežastis. MabThera kartu su chemoterapija naikina šias ląsteles, kurios palaipsniui pašalinamos iš organizmo biologiniais procesais.
c) reumatoidinis artritas
MabThera vartojamas reumatoidiniam artritui gydyti.Reumatoidinis artritas yra liga, pažeidžianti sąnarius. B limfocitai yra atsakingi už kai kuriuos simptomus. MabThera vartojamas reumatoidiniam artritui gydyti žmonėms, kurie bandė kitus vaistus, bet nustojo veikti, nepakankamai gerai veikė arba sukėlė šalutinį poveikį. MabThera paprastai vartojamas kartu su kitu vaistu, vadinamu metotreksatu. MabThera sulėtina sąnarių pažeidimą, kurį sukelia reumatoidinis artritas ir padidina gebėjimą atlikti įprastą kasdienę veiklą.
Geriausias atsakas į MabThera pasireiškė tiems, kurių kraujo tyrimas buvo teigiamas dėl reumatoidinio faktoriaus (RF) ir (arba) anticiklinio citrulinuoto peptido (anti-CCP). Abu testai reumatoidinio artrito atveju dažniausiai yra teigiami ir padeda patvirtinti diagnozę.
d) Granulomatozė su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu
MabThera vartojamas granulomatozės su poliangiitu (oficialiai vadinama Wegenerio liga) ar mikroskopinio poliangiito remisijai sukelti kartu su gliukokortikoidais. bet gali paveikti ir kitus organus.Šių būklių priežastyje dalyvauja B limfocitai.
Kontraindikacijos Kada Mabthera vartoti negalima
MabThera vartoti negalima:
- jeigu yra alergija rituksimabui, kitiems baltymams, panašiems į rituksimabą, arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
- jeigu šiuo metu sergate „sunkia aktyvia infekcija;
- jeigu Jūsų imuninė sistema silpna;
- jeigu sergate sunkiu širdies nepakankamumu arba sunkia nekontroliuojama širdies liga ir sergate reumatoidiniu artritu, granulomatoze su poliangiitu arba mikroskopiniu poliangiitu.
Nevartokite MabThera, jei bet kuri iš aukščiau išvardytų būklių Jums tinka. Jei nesate tikri, prieš skirdami MabThera, pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoja.
Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Mabthera
Pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoja, prieš pradėdami vartoti MabThera:
- jeigu anksčiau sirgote ar galite sirgti hepatitu, nes kai kuriais atvejais MabThera gali sukelti hepatito B reaktyvaciją, kuri labai retais atvejais gali būti mirtina. Pacientus, kuriems yra buvusi hepatito B infekcija, gydytojas atidžiai stebės, ar neatsirado šios infekcijos požymių;
- jeigu kada nors sirgote širdies ligomis (pvz., krūtinės angina, širdies plakimu ar širdies nepakankamumu) arba turėjote kvėpavimo sutrikimų.
Jei kuri nors iš aukščiau išvardytų aplinkybių Jums tinka (arba abejojate), prieš skirdami MabThera, pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoju. Gydytojui gali tekti skirti ypatingą dėmesį vartojant MabThera.
Jei sergate reumatoidiniu artritu, granulomatoze su poliangiitu arba mikroskopiniu poliangiitu, pasitarkite su gydytoju
- jeigu manote, kad sergate infekcija, net ir lengva, pvz., peršalimu. MabThera paveiktos ląstelės naudojamos kovai su infekcijomis ir prieš pradėdami vartoti MabThera turite palaukti, kol infekcija išnyks. Taip pat pasakykite gydytojui, jei anksčiau sirgote daugybe infekcijų arba sergate sunkiomis infekcijomis;
- jei manote, kad artimiausiu metu jums reikia kokių nors skiepų, įskaitant skiepus, kurių reikia norint keliauti į kitas šalis. Prieš pradėdamas vartoti MabThera, gydytojas apsvarstys, ar galima skiepytis.
Vaikai ir paaugliai
Pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoju, prieš pradėdami vartoti šį vaistą, jei jūs ar jūsų vaikas yra jaunesni nei 18 metų, nes šiuo metu nėra daug informacijos apie MabThera vartojimą vaikams ir paaugliams.
Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali pakeisti Mabthera poveikį
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto ir vaistažoles, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojai, nes MabThera gali paveikti kai kurių vaistų veikimą ir atvirkščiai.
Visų pirma pasakykite gydytojui:
- jeigu vartojate vaistus hipertenzijai gydyti. Jūsų gali būti paprašyta nutraukti šių vaistų vartojimą 12 valandų prieš vartojant MabThera, nes kai kuriems žmonėms vartojant MabThera sumažėja kraujospūdis;
- jeigu anksčiau vartojote imuninę sistemą veikiančių vaistų, pvz., chemoterapiją ar imunosupresinius vaistus.
Jei bent vienas iš aukščiau išvardytų dalykų tinka Jums (arba abejojate), prieš skirdami MabThera pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoja.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Jeigu esate nėščia, įtariate ar planuojate pastoti, pasakykite gydytojui arba slaugytojai, nes MabThera gali prasiskverbti pro placentą ir paveikti kūdikį.
Jei yra galimybė pastoti, jums ir jūsų partneriui gydymo MabThera metu ir per 12 mėnesių nuo paskutinio gydymo MabThera reikės naudoti veiksmingą kontracepciją.
MabThera gali patekti į motinos pieną, todėl gydymo šiuo vaistu metu ir 12 mėnesių po paskutinio gydymo MabThera negalima žindyti.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Nežinoma, ar MabThera veikia gebėjimą vairuoti ir valdyti įrankius ar mechanizmus.
Dozavimas ir vartojimo metodas Kaip vartoti Mabthera: Dozavimas
Administracija
MabThera Jums skirs gydytojas arba slaugytoja, turinti patirties gydant šį vaistą. Jie atidžiai jus stebės šio vaisto vartojimo metu, kad nustatytų bet kokį šalutinį poveikį.
MabThera visada bus lašinama į veną (į veną).
Vaistai, skirti prieš kiekvieną MabThera infuziją
Jums bus skiriami kiti vaistai (premedikacija) prieš MabThera infuziją, kad būtų išvengta galimo šalutinio poveikio arba jis sumažėtų.
Kiek ir kaip dažnai gausite terapiją
a) jeigu esate gydomas nuo ne Hodžkino limfomos
- Jei Jums skiriama tik MabThera
MabThera Jums bus skiriama kartą per savaitę 4 savaites. Galimi pakartotiniai gydymo MabThera kursai.
- Jei Jums skiriama MabThera kartu su chemoterapija
MabThera gausite tą pačią dieną, kai gausite chemoterapiją; paprastai jie skiriami kas 3 savaites ne daugiau kaip 8 kartus
- Jei gerai reaguojate į gydymą, MabThera gali būti skiriamas palaikomajai terapijai kas 2–3 mėnesius dvejus metus. Atsižvelgdamas į Jūsų atsaką į vaistą, gydytojas gali pakeisti šį vartojimo režimą.
b) jeigu esate gydomas nuo lėtinės limfocitinės leukemijos
Jei esate gydomas MabThera kartu su chemoterapija, MabThera infuzijas gausite 1 ciklo 0 dieną, po to - kiekvieno ciklo 1 dieną iš viso 6 ciklus. Kiekvienas ciklas trunka 28 dienas. Chemoterapija turi būti atliekama po MabThera infuzijos. Jūsų gydytojas nuspręs, ar kartu vartoti palaikomąjį gydymą.
c) jeigu esate gydomas nuo reumatoidinio artrito
Kiekvienas gydymo ciklas susideda iš dviejų atskirų infuzijų, kurios skiriamos kas 2 savaites. Galimi pakartotiniai gydymo MabThera kursai. Remdamasis jūsų ligos požymiais ir simptomais, gydytojas nuspręs, kada jums skirti tolesnius kursus. Tai gali įvykti per kelis mėnesius.
d) jeigu esate gydomas nuo granulomatozės sergant poliangiitu arba mikroskopiniu poliangiitu
Gydymas MabThera apima keturias atskiras infuzijas kas savaitę. Prieš pradedant gydymą MabThera, bus švirkščiami kortikosteroidai. Gydytojas bet kuriuo metu gali pradėti vartoti geriamąjį kortikosteroidą, kad gydytų jūsų būklę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.
Šalutinis poveikis Koks yra Mabthera šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Dauguma šalutinių poveikių yra lengvi arba vidutinio sunkumo, tačiau kai kuriais atvejais jie gali būti sunkūs ir juos reikia gydyti. Retai kai kurios iš šių reakcijų buvo mirtinos.
Infuzijos reakcijos
Pirmosios infuzijos metu arba per pirmąsias 2 valandas po jos gali pasireikšti karščiavimas, šaltkrėtis ir drebulys. Rečiau kai kuriems pacientams gali pasireikšti skausmas infuzijos vietoje, pūslių atsiradimas, odos niežėjimas, negalavimas, nuovargis, galvos skausmas, pasunkėjęs kvėpavimas, liežuvio ar gerklės patinimas, dirginimas ar sloga, vėmimas, šilta ar šilta. Širdies plakimas, širdies priepuolis ar sumažėjęs trombocitų skaičius. Jei sergate širdies liga ar krūtinės angina, šios reakcijos gali pablogėti. Jei pasireiškė kuris nors iš šių simptomų, nedelsdami pasakykite infuziją atliekančiam asmeniui, nes infuzijos greitį gali tekti sulėtinti arba nutraukti. Gali prireikti papildomo gydymo, pvz., Antihistamininiu preparatu ar paracetamoliu. išnykus ar pagerėjus, infuziją galima tęsti. Šios reakcijos rečiau pasitaiko po antrosios infuzijos. Jei šios reakcijos yra sunkios, gydytojas gali nuspręsti nutraukti gydymą MabThera.
Infekcijos
Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei turite kokių nors infekcijos požymių, įskaitant:
- karščiavimas, kosulys, gerklės skausmas, deginimas šlapinantis, silpnumas ar bendras negalavimas;
- atminties praradimas, sutrikęs mąstymas, pasivaikščiojimas ar regėjimo praradimas - tai gali būti dėl labai retos „sunkios infekcinės ligos, kuri buvo mirtina (progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija arba PML). Gydymo MabThera metu jums gali atsirasti infekcijų.
- Dažnai tai būna peršalimas, tačiau pasitaikė plaučių uždegimo ar šlapimo takų infekcijų atvejų. Šios sąlygos išvardytos žemiau esančiame sąraše „Kitas nepageidaujamas poveikis“.
Jei gydotės nuo reumatoidinio artrito, šią informaciją taip pat rasite paciento įspėjimo kortelėje, kurią jums pateiks gydytojas. Svarbu nešiotis šią įspėjamąją kortelę ir parodyti ją savo šeimos nariui ar kam nors kitam kitaip ja pasirūpink.
Odos reakcijos
Labai retai gali pasireikšti sunkios odos reakcijos su pūslėmis, kurios gali būti pavojingos gyvybei. Ant odos ar gleivinės, pvz., Burnos, lytinių organų ar vokų, gali atsirasti paraudimas, dažnai susijęs su pūslėmis, karščiavimas. Nedelsdami pasakykite gydytojui, jei pasireiškė kuris nors iš šių simptomų.
Kitas šalutinis poveikis
a) jeigu esate gydomas nuo ne Hodžkino limfomos ar lėtinės limfocitinės leukemijos
Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- bakterinės ar virusinės infekcijos, bronchitas
- mažas baltųjų kraujo kūnelių, su karščiavimu arba be jo, arba trombocitų (kraujo ląstelių) skaičius
- pykinimas
- galvos odos nuplikimas, šaltkrėtis, galvos skausmas
- imuninės sistemos susilpnėjimas - dėl sumažėjusio tam tikrų antikūnų, vadinamų „imunoglobulinais“ (IgG), kurie padeda organizmui apsisaugoti nuo infekcijų, kiekio kraujyje.
Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- kraujo infekcijos (sepsis), pneumonija, juostinė pūslelinė, peršalimas, bronchų infekcija, grybelinės infekcijos, nežinomos kilmės infekcijos, sinusitas, hepatitas B
- mažas raudonųjų kraujo kūnelių skaičius (anemija), mažas visų kraujo ląstelių skaičius
- alerginės reakcijos (padidėjęs jautrumas)
- didelis cukraus kiekis kraujyje, svorio netekimas, veido ir kūno patinimas, didelis „fermento„ LDH “kiekis kraujyje, mažas kalcio kiekis kraujyje
- nenormalūs odos pojūčiai, tokie kaip tirpimas, dilgčiojimas, dilgčiojimas, deginimas, ištemptos odos jausmas, sumažėjęs lytėjimo pojūtis
- neramumo jausmas, sunku užmigti
- ryškus veido ir kitų odos sričių paraudimas dėl kraujagyslių išsiplėtimo
- galvos svaigimas ar nerimas
- padidėjęs ašarojimas, ašarų latako problemos, akių uždegimas (konjunktyvitas)
- nuolatinis skambėjimas ausyse, skausmas ausyje
- širdies problemos - tokios kaip širdies priepuolis, nereguliarus ar greitas širdies ritmas
- aukštas ar žemas kraujospūdis (kraujospūdžio sumažėjimas, ypač stovint)
- kvėpavimo takų raumenų susitraukimas, sukeliantis švokštimą (bronchų spazmas), uždegimas, plaučių, gerklės ir sinusų sudirginimas, dusulys, sloga
- vėmimas, viduriavimas, skrandžio skausmas, gerklės ir burnos sudirginimas ar išopėjimas, rijimo sutrikimai, vidurių užkietėjimas, nevirškinimas
- valgymo sutrikimai: nepakankamas maisto vartojimas, dėl kurio sumažėja svoris
- dilgėlinė, padidėjęs prakaitavimas, naktinis prakaitavimas
- raumenų problemos - tokios kaip raumenų sustingimas, sąnarių ar raumenų skausmas, nugaros ir kaklo skausmas
- bendras negalavimas, neramumas ar nuovargis, drebulys, gripo požymiai
- daugelio organų nepakankamumas.
Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių):
- kraujavimo problemos, sumažėjusi raudonųjų kraujo kūnelių gamyba ir padidėjęs raudonųjų kraujo kūnelių sunaikinimas (hemolizinė ir aplastinė anemija), limfmazgių patinimas ar padidėjimas
- prasta nuotaika ir susidomėjimo ar malonumo praradimas, veikla, nervingumas
- problemos, susijusios su skoniu - pavyzdžiui, skonio pojūčio pokyčiai
- širdies problemos - pvz., lėtas širdies plakimas ar krūtinės skausmas (krūtinės angina)
- astma, nepakankamas deguonies kiekis, pasiekiantis organizmo organus
- pilvo pūtimas.
Labai retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 000 žmonių):
- trumpalaikis tam tikrų tipų antikūnų (imunoglobulinų - IgM) kiekio padidėjimas kraujyje, cheminiai pokyčiai kraujyje dėl mirštančių vėžio ląstelių suskaidymo
- rankų ir kojų nervų pažeidimas, veido paralyžius
- širdies nepakankamumas
- kraujagyslių uždegimas, įskaitant tuos, kurie sukelia odos simptomus
- kvėpavimo takų sutrikimas
- žarnyno sienelės pažeidimas (perforacija)
- sunkios odos problemos su pūslėmis, galinčios baigtis mirtimi. Ant odos ar gleivinės, pvz., Burnos, lytinių organų ar vokų, gali atsirasti paraudimas, dažnai susijęs su pūslėmis, karščiavimas.
- inkstų nepakankamumas
- stiprus regėjimo praradimas.
Dažnis nežinomas (šių šalutinių reiškinių dažnis nežinomas):
- neatidėliotinas baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas
- trombocitų skaičiaus sumažėjimas netrukus po infuzijos - grįžtama būklė, tačiau retais atvejais gali būti mirtina
- klausos praradimas, kitų jutimų praradimas.
b) jeigu esate gydomas nuo reumatoidinio artrito
Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- infekcijos, tokios kaip pneumonija (bakterinė)
- skausmas šlapinantis (šlapimo takų infekcija)
- alerginės reakcijos, kurios gali pasireikšti infuzijos metu, bet gali pasireikšti praėjus 24 valandoms po infuzijos
- kraujospūdžio pokyčiai, pykinimas, bėrimas, karščiavimas, niežulys, sloga ar užgulta nosis, čiaudulys, drebulys, greitas širdies plakimas ir nuovargis
- galvos skausmas
- gydytojo reikalaujamų laboratorinių tyrimų pokyčiai. Tai apima tam tikrų specifinių baltymų (imunoglobulinų), padedančių apsisaugoti nuo infekcijos, kiekio kraujyje sumažėjimą.
Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- infekcijos, tokios kaip bronchų uždegimas (bronchitas)
- skausmo ir pilnumo pojūtis už nosies, skruostų ir akių (sinusitas), pilvo skausmas, vėmimas ir viduriavimas, pasunkėjęs kvėpavimas
- pėdų grybelinė infekcija (grybelis)
- aukštas cholesterolio kiekis kraujyje
- nenormalūs odos pojūčiai, tokie kaip tirpimas, dilgčiojimas, dilgčiojimas ar deginimas, išialgija, migrena, galvos svaigimas
- Plaukų slinkimas
- nerimas, depresija
- virškinimo sutrikimai, viduriavimas, rūgšties refliuksas, gerklės ir burnos sudirginimas ir (arba) išopėjimas
- pilvo, nugaros, raumenų ir (arba) sąnarių skausmas.
Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių):
- perteklinis skysčių susilaikymas veide ir kūne
- uždegimas, dirginimas ir (arba) įtampa plaučiuose, gerklėje, kosulys
- odos reakcijos, įskaitant dilgėlinę, niežėjimą, bėrimą
- alerginės reakcijos, įskaitant švokštimą ar dusulį, veido ir liežuvio patinimą, kolapsą.
Labai retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 000 žmonių):
- simptomų kompleksas, pasireiškiantis per kelias savaites po MabThera infuzijos, įskaitant alergines reakcijas, tokias kaip bėrimas, niežėjimas, sąnarių skausmai, limfmazgių patinimas ir karščiavimas
- sunkios odos reakcijos su pūslėmis, kurios gali būti pavojingos gyvybei. Ant odos ar gleivinės, pvz., Burnos, lytinių organų ar vokų, gali atsirasti paraudimas, dažnai susijęs su pūslėmis, karščiavimas.
Kiti retai pastebėti gydymo MabThera šalutiniai poveikiai yra baltųjų kraujo ląstelių (neutrofilų), naudojamų kovai su infekcijomis, skaičiaus sumažėjimas. Kai kurios infekcijos gali būti sunkios (žr. Informaciją apie infekcijas šiame skyriuje).
c) jeigu esate gydomas nuo granulomatozės su poliangiitu arba nuo mikroskopinio poliangiito
Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- infekcijos, tokios kaip plaučių infekcijos, šlapimo takų infekcijos (skausmingas šlapinimasis), peršalimas ir herpeso infekcija
- alerginės reakcijos, kurios gali pasireikšti infuzijos metu, bet gali pasireikšti praėjus 24 valandoms po infuzijos
- viduriavimas
- kosulys ar dusulys
- Kraujavimas iš nosies
- padidėjęs kraujospūdis
- skausmas sąnariuose ar nugaroje
- raumenų trūkčiojimas ar drebulys
- galvos svaigimas
- drebulys (drebulys, dažnai rankose)
- miego sutrikimai (nemiga)
- rankų ir kulkšnių patinimas.
Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
- nevirškinimas
- vidurių užkietėjimas
- odos bėrimai, įskaitant spuogus ar dėmes
- odos paraudimas ar paraudimas
- užgulta nosis
- raumenų sustingimas ar raumenų skausmai
- raumenų ar rankų ar kojų skausmas
- mažas raudonųjų kraujo kūnelių skaičius (anemija)
- mažas trombocitų kiekis kraujyje padidėja kalio kiekis kraujyje
- širdies ritmo ar širdies ritmo pokyčiai greičiau nei įprastai.
Labai retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 000 žmonių):
- sunkios odos reakcijos su pūslėmis, kurios gali būti pavojingos gyvybei. Ant odos ar gleivinės, pvz., Burnos, lytinių organų ar vokų, gali atsirasti paraudimas, dažnai susijęs su pūslėmis, karščiavimas.
- ankstesnės hepatito B infekcijos pasikartojimas.
MabThera taip pat gali pakeisti gydytojo reikalaujamus laboratorinius tyrimus.
Jei MabThera vartojate kartu su kitais vaistais, kai kuriuos šalutinius poveikius gali sukelti kiti vaistai.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės mėnesio dienos.
Laikyti šaldytuve (2 ° C - 8 ° C). Talpyklę laikyti išorinėje pakuotėje, kad ji būtų apsaugota nuo šviesos.
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
MabThera sudėtis
- Veiklioji MabThera medžiaga yra rituksimabas. Buteliuke yra 100 mg rituksimabo (10 mg / ml).
- Pagalbinės medžiagos yra natrio citratas, polisorbatas 80, natrio chloridas, natrio hidroksidas, druskos rūgštis ir injekcinis vanduo.
MabThera išvaizda ir kiekis pakuotėje
MabThera yra skaidrus ir bespalvis tirpalas, tiekiamas kaip koncentratas infuziniam tirpalui. 10 ml buteliukus galima įsigyti po 2 buteliukus.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
MABTHERA 100 MG KONCENTRATAS infuziniam tirpalui
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekviename ml yra 10 mg rituksimabo.
Kiekviename buteliuke yra 100 mg rituksimabo.
Rituksimabas yra genetiškai modifikuotas chimerinis pelės / žmogaus monokloninis antikūnas, susidedantis iš glikozilinto imunoglobulino su žmogaus IgG1 pastoviomis sritimis ir pelių lengvosios grandinės kintamos srities sekomis.
Antikūnas gaminamas naudojant žinduolių ląstelių suspensijos kultūrą (kininio žiurkėno kiaušidę) ir išgryninamas naudojant afininę chromatografiją ir jonų mainus, įskaitant specifines virusų inaktyvacijos ir pašalinimo procedūras.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Koncentratas infuziniam tirpalui.
Skaidrus ir bespalvis skystis.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Suaugusiesiems MabThera skiriamas šioms indikacijoms:
Ne Hodžkino limfoma (NHL)
MabThera skirtas gydyti anksčiau negydytus pacientus, sergančius III-IV stadijos folikuline limfoma, kartu su chemoterapija.
Palaikomoji MabThera terapija skirta gydyti folikuline limfoma sergantiems pacientams, reaguojantiems į indukcinį gydymą.
MabThera monoterapija skirta gydyti pacientus, sergančius III-IV stadijos folikuline limfoma, kuriems chemoterapija yra atspari arba kuriems po chemoterapijos yra antrasis ar vėlesnis recidyvas.
MabThera skirtas pacientams, sergantiems CD20 teigiama difuzine didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma, gydyti kartu su CHOP chemoterapija (ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu, prednizolonu).
Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL)
MabThera kartu su chemoterapija yra skirtas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta ir recidyvuojančia / refrakterine lėtine limfocitine leukemija. Duomenų apie veiksmingumą ir saugumą pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi monokloniniais antikūnais, įskaitant MabThera, arba pacientams, kuriems prieš tai nebuvo taikytas ankstesnis gydymas MabThera ir chemoterapija, yra nedaug.
Daugiau informacijos rasite 5.1 skyriuje.
Reumatoidinis artritas
MabThera kartu su metotreksatu yra skirtas sunkiam aktyviam reumatoidiniam artritui gydyti suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškė „nepakankamas atsakas arba netoleravimas kitiems ligą modifikuojantiems vaistams nuo reumato (DMARD), įskaitant vieną ar daugiau naviko nekrozės faktoriaus inhibitorių“. (TNF).
Nustatyta, kad MabThera sumažina sąnarių pažeidimo progresavimo greitį, įvertintą rentgeno spinduliais, ir pagerina fizinę funkciją, kai jis vartojamas kartu su metotreksatu.
Granulomatozė su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu
MabThera kartu su gliukokortikoidais yra skirtas remisijai sukelti suaugusiems pacientams, sergantiems granulomatoze ir (Wegenerio) poliangiitu (GPA) bei sunkiu aktyviu mikroskopiniu poliangiitu (MPA).
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
MabThera turi būti skiriamas atidžiai prižiūrint patyrusiam sveikatos priežiūros specialistui ir aplinkoje, kurioje nedelsiant yra gaivinimo įranga (žr. 4.4 skyrių).
Prieš kiekvieną MabThera vartojimą visada turi būti iš anksto paskirtas antipiretinis vaistas ir antihistamininis preparatas, pavyzdžiui, paracetamolis ir difenhidraminas.
Pacientams, sergantiems ne Hodžkino limfoma ir lėtine limfocitine leukemija (LLL), reikia apsvarstyti premedikaciją gliukokortikoidais, jei MabThera neskiriamas kartu su chemoterapija, kurios sudėtyje yra gliukokortikoidų.
Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, 30 minučių prieš MabThera infuziją turi būti baigta premedikacija į veną suleidžiama 100 mg metilprednizolono, kad sumažėtų su infuzija susijusių reakcijų (IRR) dažnis ir sunkumas.
Pacientams, sergantiems granulomatoze ir poliangiitu (Wegenerio) arba mikroskopiniu poliangiitu, 1–3 dienas prieš pirmąją MabThera infuziją rekomenduojama suleisti į veną 1000 mg metilprednizolono (paskutinę metilprednizolono dozę galima suleisti tą pačią dieną, kai pirmąją MabThera infuziją). po gydymo MabThera.
Dozavimas
& EGRAVE; Svarbu patikrinti vaisto etiketę, kad įsitikintumėte, jog pacientui yra skiriama tinkama (intraveninė arba poodinė) formulė.
Ne Hodžkino limfoma
Folikulinė ne Hodžkino limfoma
Asociacijos terapija
Rekomenduojama MabThera dozė kartu su chemoterapija, skirta indukciniam gydymui anksčiau negydytiems ar recidyvavusiems / refrakteriniams pacientams, sergantiems folikuline limfoma, yra 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto per ciklą, iki 8 ciklų.
MabThera turi būti skiriamas kiekvieno chemoterapijos ciklo 1 dieną, po i.v. chemoterapijos gliukokortikoidų komponentas, jei taikoma.
Palaikomoji terapija
• Anksčiau negydyta folikulinė limfoma
Rekomenduojama MabThera dozė, naudojama kaip palaikomasis gydymas anksčiau negydytoms folikulinei limfoma sergantiems pacientams, kurie reagavo į indukcinį gydymą, yra: 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto kartą per du mėnesius (pradedant 2 mėnesius po paskutinės gydymo dozės). Indukcija) iki ligos progresą arba ne ilgiau kaip dvejus metus.
• Recidyvuojanti / refrakterinė folikulinė limfoma
Rekomenduojama MabThera dozė, vartojama palaikomajam gydymui pacientams, sergantiems recidyvuojančia / atsparia folikuline limfoma, kuri reagavo į indukcinį gydymą, yra 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto kartą per 3 mėnesius (pradedant 3 mėnesius po paskutinės gydymo dozės). ligos progresavimą arba ne ilgiau kaip dvejus metus.
Monoterapija
• Recidyvuojanti / refrakterinė folikulinė limfoma
Rekomenduojama MabThera monoterapijos dozė, naudojama kaip indukcinis gydymas suaugusiems pacientams, sergantiems III-IV stadijos folikuline limfoma, kuriems chemoterapija yra atspari arba kurie po chemoterapijos atsinaujina, yra 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto, švirkščiama į veną. kartą per savaitę keturias savaites.
Pakartotiniam gydymui MabThera monoterapija pacientams, kurie anksčiau reagavo į gydymą MabThera monoterapija recidyvuojančiai / refrakcinei folikulinei limfomai, rekomenduojama dozė yra 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto, švirkščiama į veną vieną kartą per savaitę keturias savaites (žr. 5.1 skyrių). ).
Difuzinė didelė B ląstelių ne Hodžkino limfoma
MabThera turi būti vartojamas kartu su chemoterapija CHOP. Rekomenduojama dozė yra 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto, skiriama kiekvieno chemoterapijos ciklo 1 dieną 8 ciklus po intraveninės CHOP gliukokortikoidinės infuzijos. MabThera saugumas ir veiksmingumas kartu su kitomis chemoterapijomis sergant difuzine didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma dar nenustatytas.
Dozės koregavimas gydymo metu
Nerekomenduojama mažinti MabThera dozės. Kai MabThera skiriamas kartu su chemoterapija, chemoterapiniams vaistiniams preparatams reikia mažinti standartines dozes.
Lėtinė limfocitinė leukemija
Ligoniams, sergantiems LLL, rekomenduojama profilaktiškai, tinkamai hidratuojant ir skiriant urikostatus, pradedant likus 48 valandoms iki gydymo pradžios, siekiant sumažinti naviko lizės sindromo riziką. LLL sergantiems pacientams, kurių limfocitų skaičius yra> 25 x 109 / l, rekomenduojama skirti 100 mg prednizono / prednizolono į veną prieš pat MabThera infuziją, kad sumažėtų ūmių infuzijos reakcijų ir (arba) citokinų išsiskyrimo sindromo dažnis ir sunkumas.
Rekomenduojama MabThera dozė kartu su chemoterapija anksčiau negydytiems ir recidyvavusiems / refrakteriniams pacientams yra 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto, skiriama pirmojo gydymo ciklo 0 dieną, po to 500 mg / m2 kūno paviršiaus ploto skiriama kiekvieno kito gydymo mėnesio 1 dieną ciklas iš viso 6 ciklai. Chemoterapija turi būti atliekama po MabThera infuzijos.
Reumatoidinis artritas
Pacientams, vartojantiems MabThera, kiekvienai infuzijai reikia duoti įspėjamąją paciento kortelę.
MabThera kursą sudaro dvi 1000 mg infuzijos į veną. Rekomenduojama MabThera dozė yra 1000 mg infuzija į veną, o po dviejų savaičių - antroji 1000 mg infuzija į veną.
Tolesnio gydymo poreikį reikia įvertinti praėjus 24 savaitėms po ankstesnio ciklo. Tuo metu, jei išlieka ligos aktyvumas, pakartotinis gydymas turėtų būti atliekamas, kitaip pakartotinis gydymas turėtų būti atidėtas, kol vėl atsiras ligos aktyvumas.
Turimi duomenys rodo, kad klinikinis atsakas paprastai pasiekiamas per 16–24 savaites nuo pradinio gydymo kurso. Pacientams, kurie per šį laikotarpį nemato terapinės naudos, reikia atidžiai apsvarstyti, ar tęsti gydymą.
Granulomatozė su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu
Pacientams, gydomiems MabThera, kiekvienai infuzijai reikia duoti paciento įspėjimo kortelę.
Rekomenduojama MabThera dozė granulomatozės su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu remisijai gydyti yra 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto, švirkščiama į veną kartą per savaitę 4 savaites (iš viso 4 infuzijos).
Pacientams, sergantiems granulomatoze su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu, gydymo MabThera metu ir po jo rekomenduojama profilaktiškai gydyti pneumoniją. Pneumocystis jiroveci, (PCP), jei reikia.
Specialios populiacijos
Vaikų populiacija
MabThera saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams dar neištirti. Duomenų nėra.
Senyvi pacientai
Senyviems pacientams (> 65 metų) dozės koreguoti nereikia.
Vartojimo metodas
Paruoštą MabThera tirpalą reikia švirkšti į veną per specialią liniją. Jis neturėtų būti švirkščiamas į veną arba boliusas. Pacientus reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda citokinų išsiskyrimo sindromas (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems pasireiškia sunkios reakcijos, ypač sunkus dusulys, bronchų spazmas ar hipoksija, infuziją reikia nedelsiant nutraukti. Pacientus, sergančius ne Hodžkino limfoma, reikia įvertinti, ar nėra naviko lizės sindromo, atliekant atitinkamus laboratorinius tyrimus ir ar nėra plaučių infiltracijos krūtinės ląstos rentgeno spinduliais. Visiems pacientams infuzijos negalima atnaujinti, kol visiškai neišnyks simptomai ir laboratorinių rodiklių bei krūtinės ląstos rentgenogramos normalizavimas.Tik tada infuziją galima tęsti pradiniu greičiu, sumažintu perpus mažesniu nei anksčiau.Jei vėl pasikartos tos pačios sunkios nepageidaujamos reakcijos, sprendimą nutraukti gydymą reikia atidžiai apsvarstyti kiekvienu konkrečiu atveju.
Lengvos ar vidutinio sunkumo su infuzija susijusios reakcijos (IRR) (žr. 4.8 skyrių) paprastai reaguoja į infuzijos greičio sumažėjimą, simptomams pagerėjus, infuzijos greitis gali padidėti.
Pirmoji infuzija
Rekomenduojamas pradinis infuzijos greitis yra 50 mg / h; po pirmųjų 30 minučių jį galima didinti kas 50 minučių 50 mg / val., bet ne daugiau kaip 400 mg / val.
Vėlesnės infuzijos
Dėl visų indikacijų
Vėlesnės MabThera dozės gali būti skiriamos pradiniu 100 mg / h infuzijos greičiu ir padidinamos 100 mg / h kas 30 minučių, bet ne daugiau kaip 400 mg / h.
Tik reumatoidiniam artritui
Alternatyvi schema greitesniam vėlesnių infuzijų įvedimui
Jei pirmosios ar vėlesnės infuzijos, skiriant 1000 mg MabThera dozę pagal standartinę infuzijos schemą, nepasireiškė sunkios su infuzija susijusios reakcijos, antrąją ir vėlesnes infuzijas galima suleisti greičiau, tokiu pačiu greičiu. ankstesnių infuzijų koncentracija (4 mg / ml 250 ml tūrio).
Pirmąsias 30 minučių pradėkite infuziją 250 mg / h greičiu, o kitas 90 minučių - 600 mg / h greičiu. Jei greitesnė infuzija yra gerai toleruojama, tolesnę infuziją galima naudoti tuo pačiu infuzijos grafiku. .
Greitesnės infuzijos negalima skirti pacientams, sergantiems kliniškai reikšmingomis širdies ir kraujagyslių ligomis, įskaitant aritmijas, arba kuriems anksčiau buvo sunkios reakcijos į rituksimabo infuziją ar bet kokią ankstesnę biologinę terapiją.
04.3 Kontraindikacijos
Kontraindikacijos vartoti sergant ne Hodžkino limfoma ir lėtine limfocitine leukemija
Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, pelių baltymams arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
Aktyvios, sunkios infekcijos (žr. 4.4 skyrių).
Pacientai, kurių būklė yra labai susilpnėjusi.
Kontraindikacijos vartoti reumatoidinį artritą, granulomatozę su poliangiitu ir mikroskopinį poliangiitą
Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, pelių baltymams arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
Aktyvios, sunkios infekcijos (žr. 4.4 skyrių).
Pacientai, kurių būklė yra labai susilpnėjusi.
Sunkus širdies nepakankamumas (Niujorko širdies asociacijos IV klasė) arba sunki nekontroliuojama širdies liga (kitus širdies sutrikimus žr. 4.4 skyriuje).
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Siekiant pagerinti biologinių vaistinių preparatų atsekamumą, vaisto pavadinimas MabThera turi būti aiškiai įrašytas į paciento įrašą.
Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija
Visiems pacientams, gydomiems MabThera nuo reumatoidinio artrito, granulomatozės su poliangiitu ir mikroskopinio poliangiito, kiekvienos infuzijos metu turi būti pateikta paciento įspėjimo kortelė. Perspėjimo kortelėje yra svarbi informacija apie saugumą pacientams, susijusį su potencialiai didelių infekcijų rizika, įskaitant progresuojančią daugiažidininę leukoencefalopatiją (PML).
Buvo pranešta apie labai retus mirtinus PML atvejus po MabThera vartojimo. Pacientus reikia reguliariai stebėti, ar neatsiranda naujų ar blogėjančių neurologinių simptomų ar požymių, rodančių PML. Jei įtariamas PML, tolesnis vartojimas turi būti sustabdytas, kol PML diagnozė buvo atmesta. Gydytojas turi įvertinti pacientą, kad nustatytų, ar simptomai rodo neurologinę disfunkciją, ir jei taip, ar šie simptomai gali rodyti PML. Jei yra klinikinių indikacijų, reikia kreiptis į neurologo konsultacijas.
Jei kyla abejonių, reikia apsvarstyti tolesnį vertinimą, įskaitant tokius tyrimus kaip MRT, pageidautina su kontrastu, smegenų skysčio (CSF) tyrimus, siekiant įvertinti JC viruso DNR, ir pakartotinius neurologinius įvertinimus.
Gydytojai turėtų būti ypač atsargūs dėl simptomų, rodančių PML, kurių pacientas gali nepastebėti (pavyzdžiui, pažinimo, neurologinių ar psichikos simptomų). Pacientui taip pat reikia patarti informuoti savo partnerį ar globėją apie gydymą, nes jis gali pastebėti simptomus, apie kuriuos pacientas nežino.
Jei pacientui išsivysto PML, MabThera vartojimą reikia visam laikui nutraukti.
Po imuninės sistemos atstatymo pacientams, kurių imuninė sistema susilpnėjusi, serga PML, pastebėtas stabilizavimas ar pagerėjimas. Nežinoma, ar ankstyvas PML nustatymas ir gydymo MabThera nutraukimas lems panašų stabilizavimąsi ar pagerėjimą.
Ne Hodžkino limfoma ir lėtinė limfocitinė leukemija
Su infuzija susijusios reakcijos
MabThera yra susijusi su su infuzija susijusiomis reakcijomis, kurios gali būti susijusios su citokinų ir (arba) kitų cheminių mediatorių išsiskyrimu.
Šis reakcijų rinkinys, apimantis citokinų išsiskyrimo sindromą, naviko lizės sindromą ir anafilaksines bei padidėjusio jautrumo reakcijas, aprašytas žemiau. Šios reakcijos nėra konkrečiai susijusios su MabThera vartojimo būdu ir gali būti pastebėtos vartojant abi vaisto formas.
Pranešta apie sunkias ir mirtinas su infuzija susijusias reakcijas vartojant MabThera preparatą į rinką, prasidėjus per 30 minučių-2 valandas po pirmosios MavThera IV infuzijos. Šioms reakcijoms būdingi plaučių reiškiniai ir kai kuriais atvejais atvejų buvo greitas naviko lizė ir naviko lizės sindromo simptomai, taip pat karščiavimas, šaltkrėtis, drebulys, hipotenzija, dilgėlinė, angioneurozinė edema ir kiti simptomai (žr. 4.8 skyrių).
Sunkiam citokinų išsiskyrimo sindromui būdingas sunkus dusulys, dažnai lydimas bronchų spazmų ir hipoksijos, taip pat karščiavimas, šaltkrėtis, drebulys, dilgėlinė ir angioedema. Šis sindromas gali būti susijęs su kai kuriomis naviko lizės sindromo ypatybėmis, tokiomis kaip hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, ūminis inkstų nepakankamumas, padidėjusi laktato dehidrogenazės (LDH) koncentracija ir gali būti susijęs su ūminiu kvėpavimo nepakankamumu ir mirtimi. Ūminį kvėpavimo nepakankamumą gali lydėti tokie reiškiniai kaip plaučių intersticinė infiltracija ar plaučių edema, matoma krūtinės ląstos rentgenogramoje.Sindromas dažnai pasireiškia per vieną ar dvi valandas nuo pirmosios infuzijos pradžios. Pacientams, kuriems yra buvęs plaučių nepakankamumas ar plaučių naviko infiltracija, gali padidėti blogų rezultatų rizika, todėl juos reikia gydyti atsargiau. Pacientams, kuriems pasireiškia sunkus citokinų išsiskyrimo sindromas, infuziją reikia nedelsiant nutraukti (žr. 4.2 skyrių) ir jiems reikia skirti agresyvų simptominį gydymą. Kadangi pradinis klinikinių simptomų pagerėjimas gali pablogėti, šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti, kol atsiras naviko lizės sindromas ir plaučių infiltracija pašalinama arba pašalinama.
Tolesnis pacientų gydymas, visiškai išnykus simptomams ir požymiams, retai sukeldavo sunkų citokinų išsiskyrimo sindromą.
Pacientus, kuriems yra didelė naviko našta arba daug (≥ 25 x 109 / l) cirkuliuojančių neoplastinių ląstelių, pvz., LLL sergančių pacientų, kuriems gali būti padidėjusi ypač sunkaus citokinų išsiskyrimo sindromo rizika, reikia gydyti labai atsargiai. Šiuos pacientus reikia labai atidžiai stebėti visos pirmosios infuzijos metu. Tokiems pacientams reikia apsvarstyti galimybę sumažinti infuzijos greitį pirmajai infuzijai arba padalyti dozę per dvi dienas pirmojo ciklo ir kiekvieno kito ciklo metu, jei limfocitų skaičius vis dar yra> 25 x 109 / l.
Su infuzija susijusių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, kartu su hipotenzija ir bronchų spazmu 10% pacientų) pastebėta 77% MabThera gydytų pacientų (žr. 4.8 skyrių). Šie simptomai paprastai būna grįžtami. MabThera infuzijos metu ir skiriant karščiavimą mažinančius vaistus, antihistamininius preparatus, o kartais ir deguonį, intraveninius fiziologinius tirpalus ar bronchus plečiančius vaistus ir, jei reikia, gliukokortikoidus. Dėl sunkių reakcijų žr. aukščiau aprašytą citokinų išsiskyrimo sindromą.
Buvo pranešta apie anafilaksines ir kitas padidėjusio jautrumo reakcijas pacientams, suleidusiems į veną baltymų. Skirtingai nuo citokinų išsiskyrimo sindromo, padidėjusio jautrumo reakcijos paprastai atsiranda per kelias minutes nuo infuzijos pradžios. Jei vartojant MabThera atsiranda alerginė reakcija, vaistiniai preparatai padidėjusio jautrumo reakcijoms gydyti, pvz. epinefrinas (adrenalinas), antihistamininiai vaistai ir gliukokortikoidai turi būti prieinami nedelsiant. Klinikinės anafilaksijos apraiškos gali būti panašios į klinikines citokinų išsiskyrimo sindromo apraiškas (aprašytas aukščiau). Reakcijos, susijusios su padidėjusiu jautrumu, buvo praneštos rečiau nei tos, kurios buvo susijusios su citokinų išsiskyrimu.
Papildomos reakcijos, apie kurias pranešta kai kuriais atvejais, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių edema ir ūminė grįžtamoji trombocitopenija. Vartojant MabThera, gali pasireikšti hipotenzija, todėl reikia apsvarstyti galimybę nutraukti antihipertenzinių vaistų vartojimą likus 12 valandų iki MabThera infuzijos.
Širdies sutrikimai
MabThera gydomiems pacientams pasireiškė krūtinės angina, širdies aritmija, pvz., Prieširdžių plazdėjimas ir virpėjimas, širdies nepakankamumas ir (arba) miokardo infarktas. Todėl pacientus, kurie sirgo širdies ligomis ir (arba) kardiotoksine chemoterapija, reikia atidžiai stebėti.
Hematologinis toksiškumas
Nors MabThera savaime nėra kaulų čiulpų slopinimo priemonė, ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas pacientams, sergantiems autologiniais kaulų čiulpų trombocitų neutrofilais ir kitoms rizikos grupėms, kurių kaulų čiulpų funkcija yra sutrikusi, gydymui, nesukeliant mielotoksiškumo.
Gydymo MabThera metu reikia reguliariai tikrinti visą kraują, įskaitant neutrofilų ir trombocitų skaičių.
Infekcijos
Gydymo MabThera metu gali atsirasti sunkių infekcijų, įskaitant mirtis (žr. 4.8 skyrių).
MabThera negalima vartoti pacientams, sergantiems sunkiomis aktyviomis infekcijomis (pvz., Tuberkulioze, sepsiu ir oportunistinėmis infekcijomis, žr. 4.3 skyrių).
Gydytojai turi būti atsargūs, svarstydami MabThera vartojimą pacientams, kuriems anksčiau buvo pasikartojančių ar lėtinių infekcijų arba kurių būklė gali dar labiau paskatinti pacientus susirgti sunkiomis infekcijomis (žr. 4.8 skyrių).
Buvo pranešta apie hepatito B reaktyvacijos atvejus asmenims, vartojantiems MabThera, įskaitant pranešimus apie žaibišką hepatitą, kurio mirtis baigėsi. Dauguma šių asmenų taip pat gavo citotoksinę chemoterapiją. Ribota tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys recidyvuojančia / atsparia LLL, informacija rodo, kad gydymas MabThera taip pat gali pabloginti pirminės hepatito B infekcijos baigtį. Prieš pradedant gydymą MabThera, reikia patikrinti visus hepatito B viruso (HBV) tyrimus. mažiausiai įtraukti HBsAg ir HBcAb dozavimą. Tuomet šiuos tyrimus galima papildyti kitais atitinkamais žymenimis pagal vietines gaires. Pacientus, sergančius aktyvia hepatito B infekcija, MabThera gydyti negalima. Pacientus, kurių hepatito B serologija (HBsAg ir HBcAb) teigiama, reikia įvertinti prieš pradedant gydymą, gydytojas hepatologas, kuris turi būti stebimas ir stebimas pagal vietinius klinikinius standartus, kad būtų išvengta hepatito B reaktyvacijos.
Buvo pranešta apie labai retus progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PML) atvejus, kai vaistą pateikus į rinką NHL ir LLL (žr. 4.8 skyrių). Dauguma pacientų buvo gydomi MabThera kartu su chemoterapija arba kaip dalis kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos programos.
Imunizacija
Imunizacijos su gyvomis virusinėmis vakcinomis po gydymo MabThera saugumas pacientams, sergantiems NHL ir LLL, nebuvo tirtas, todėl nerekomenduojama skiepyti gyvų virusų vakcinomis. MabThera gydomi pacientai gali būti skiepijami nuo virusų. Tačiau atsakas į negyvus virusus Neatsitiktinių imčių tyrime pacientai, sergantys recidyvuojančiu žemo laipsnio NHL, vartoję MabThera monoterapiją, palyginti su negydytais sveikais savanoriais, turėjo mažesnį atsaką į vakcinaciją nuo stabligės stiprinančių antigenų (16%, palyginti su 81%) ir „Keyhole Limpet“ hemocianino (KLH) neoantigenai (4%, palyginti su 76%, įvertinus, ar antikūnų titras padidėjo daugiau nei 2 kartus). Tikimasi, kad LLL rezultatai bus panašūs, atsižvelgiant į abiejų ligų panašumus, tačiau tai nebuvo įvertinta klinikiniais tyrimais . ikiterapiniai antikūnai prieš antigenų grupę (Streptococcus pneumoniae, gripas A, kiaulytė, raudonukė, vėjaraupiai) po gydymo MabThera buvo palaikomas mažiausiai 6 mėnesius.
Odos reakcijos
Buvo pranešta apie sunkias odos reakcijas, tokias kaip toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas) ir Stivenso-Džonsono sindromas, kai kurios iš jų baigėsi mirtimi (žr. 4.8 skyrių).Tokių įvykių atveju, jei įtariamas ryšys su MabThera, gydymą reikia visam laikui nutraukti. Reumatoidinis artritas, granulomatozė su poliangiitu ir mikroskopinis poliangiitas.
Populiacijos, sergančios reumatoidiniu artritu, anksčiau negydytos metotreksato (MTX)
MabThera nerekomenduojama vartoti MTX nevartojusiems pacientams, nes nenustatytas palankus naudos ir rizikos santykis.
Su infuzija susijusios reakcijos
MabThera yra susijusi su su infuzija susijusiomis reakcijomis (IRR), kurios gali būti susijusios su citokinų ir (arba) kitų cheminių mediatorių išsiskyrimu. Prieš kiekvieną MabThera infuziją visada turi būti skiriama premedikacija analgetikais / karščiavimą mažinančiais vaistais ir antihistamininiais vaistais. sergant reumatoidiniu artritu, prieš kiekvieną MabThera infuziją turi būti skiriama premedikacija gliukokortikoidais, kad sumažėtų IRR dažnis ir sunkumas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).
Buvo pranešta apie rimtus IRR atvejus, kurie baigėsi mirtimi pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, po pateikimo į rinką.
Gydant reumatoidinį artritą, klinikinių tyrimų metu dauguma su infuzija susijusių reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Dažniausi simptomai buvo alerginės reakcijos, tokios kaip galvos skausmas, niežėjimas, gerklės sudirginimas, paraudimas, bėrimas, dilgėlinė, hipertenzija ir karščiavimas. Apskritai pacientų, patyrusių tam tikrą infuzijos reakciją, dalis po pirmosios infuzijos buvo didesnė nei po antrosios bet kurio gydymo ciklo metu. IRR dažnis vėlesniais kursais sumažėjo (žr. 4.8 skyrių). Praneštos reakcijos paprastai buvo grįžtamos, sumažinus infuzijos greitį arba nutraukus MabThera vartojimą ir prireikus vartojant karščiavimą mažinančius vaistus, antihistamininius preparatus, o kartais ir deguonį, į veną leidžiamą fiziologinį tirpalą ar bronchus plečiančius vaistus bei gliukokortikoidus. Atidžiai stebėkite pacientus, kuriems jau yra širdies Atsižvelgiant į IRR sunkumą ir reikalingą intervenciją, laikinai arba visam laikui nutraukti MabThera vartojimą, atsižvelgiant į širdies ir plaučių nepageidaujamas reakcijas. Daugeliu atvejų infuziją galima atnaujinti sumažinus greitį iki 50% (pvz., Nuo 100 mg / h iki 50 mg / h), kai simptomai visiškai išnyksta.
Vaistai padidėjusio jautrumo reakcijoms gydyti, pvz. epinefriną (adrenaliną), antihistamininius preparatus ir gliukokortikoidus reikia nedelsiant naudoti, jei MabThera vartojimo metu atsiras alerginių reakcijų.
Duomenų apie MabThera saugumą pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo širdies nepakankamumu (NYHA III klasė) ar sunkia nekontroliuojama širdies liga, nėra. Pacientams, gydytiems MabThera, pastebėta, kad ankstesnės širdies išemijos būklės, pvz., Krūtinės angina, tampa simptominės, kaip ir prieširdžių virpėjimas bei plazdėjimas. Todėl pacientams, sergantiems širdies ligomis ir tiems, kurie ankstesnės reakcijos į širdies ir plaučių nepageidaujamus reiškinius, prieš pradedant gydymą MabThera reikia apsvarstyti širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų riziką, atsirandančią dėl infuzijos reakcijų, o gydymo metu pacientus reikia atidžiai stebėti. MabThera infuzijos metu gali atsirasti hipotenzija, todėl antihipertenzinių vaistų vartojimą reikia nutraukti likus 12 valandų iki MabThera infuzija.
Pacientų, sergančių granulomatoze su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu, IRR buvo panašūs į klinikinių tyrimų, atliktų pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, IRR (žr. 4.8 skyrių).
Širdies sutrikimai
MabThera gydomiems pacientams pasireiškė krūtinės angina, širdies aritmija, pvz., Prieširdžių plazdėjimas ir virpėjimas, širdies nepakankamumas ir (arba) miokardo infarktas. Todėl pacientus, sergančius širdies ligomis, reikia atidžiai stebėti (žr. Aukščiau „Su infuzija susijusios reakcijos“).
Infekcijos
Remiantis MabThera veikimo mechanizmu ir žiniomis, kad B ląstelės vaidina svarbų vaidmenį palaikant normalų imuninį atsaką, gydymo MabThera metu pacientams padidėja infekcijų rizika (žr. 5.1 skyrių). MabThera negalima skirti pacientams, sergantiems sunkia aktyvia infekcija (pvz., tuberkulioze, sepsiu ir oportunistinėmis infekcijomis, žr. 4.3 skyrių), arba pacientams, kurių imuninė sistema susilpnėjusi.
(pvz., kai CD4 arba CD8 reikšmės yra labai mažos). Svarstydami MabThera vartojimą, gydytojai turėtų būti atsargūs pacientams, kuriems anksčiau buvo pasikartojančių ar lėtinių infekcijų arba kurių būklės gali dar labiau paskatinti pacientus susirgti sunkiomis infekcijomis, pvz., Hipogamaglobulinemija (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą MabThera nustatomi imunoglobulinai.
Pacientai, kuriems po gydymo MabThera pasireiškia infekcijos požymiai ir simptomai, turi būti nedelsiant įvertinti ir tinkamai gydyti. Prieš pradedant kitą gydymo MabThera kursą, pacientai turi būti iš naujo įvertinti dėl galimos infekcijų rizikos.
Buvo pranešta apie labai retus mirtinos progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PML) atvejus, kai MabThera buvo vartojamas reumatoidiniam artritui ir autoimuninėms ligoms, įskaitant sisteminę raudonąją vilkligę (SLE) ir vaskulitą, gydyti.
Hepatito B infekcija
Buvo pranešta apie hepatito B reaktyvacijos atvejus, įskaitant mirtinus atvejus, pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, granulomatoze su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu, kurie vartojo MabThera.
Prieš pradedant gydymą MabThera, visi pacientai turi būti tikrinami dėl hepatito B viruso (HBV) ir bent jau turi apimti HBsAg ir HBcAb tyrimus. Tuomet šiuos tyrimus galima papildyti kitais atitinkamais žymenimis. Pagal vietines gaires. B infekcija neturėtų būti gydoma MabThera. Pacientus, kurių hepatito B serologija (tiek HBsAg, tiek HBcAb) yra teigiama, turi įvertinti hepatologas, juos stebėti ir stebėti pagal vietinius klinikinius standartus, kad būtų išvengta hepatito B reaktyvacijos.
Vėlyva neutropenija
Prieš kiekvieną MabThera kursą ir reguliariais intervalais iki 6 mėnesių po gydymo nutraukimo bei infekcijos požymių ar simptomų nustatykite neutrofilus (žr. 4.8 skyrių).
Odos reakcijos
Buvo pranešta apie sunkias odos reakcijas, tokias kaip toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas) ir Stivenso-Džonsono sindromas, kai kurios iš jų baigėsi mirtimi (žr. 4.8 skyrių). Tokių įvykių atveju, jei įtariamas ryšys su MabThera, gydymą reikia visam laikui nutraukti.
Imunizacija
Prieš gydymą MabThera gydytojai turi peržiūrėti paciento skiepijimo būklę ir laikytis galiojančių skiepijimo gairių.Vakcinacija turi būti baigta likus ne mažiau kaip 4 savaitėms iki pirmojo MabThera vartojimo.
Imunizacijos su gyvomis virusinėmis vakcinomis po gydymo MabThera saugumas netirtas, todėl gydymo MabThera metu arba periferinių B ląstelių išeikvojimo laikotarpiu nerekomenduojama skiepyti gyvų virusų vakcinomis.
MabThera gydomi pacientai gali būti skiepijami negyvais virusais. Tačiau reakcijos į negyvas virusines vakcinas rodiklius galima sumažinti. Atsitiktinių imčių tyrime reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, gydytiems MabThera ir metotreksatu, buvo panašus atsakas į pacientų, gavusių tik metotreksatą nuo stabligės stiprinančių antigenų (39%, palyginti su 42%), sumažėjo polisacharido vakcinos. Pneumokokas (43% 82% iki mažiausiai 2 antipneumokokinių antikūnų serotipų) ir KLH neoantigenų (47%, palyginti su 93%), skiriant 6 mėnesius po MabThera. Jei gydymo MabThera metu reikia skiepyti negyvus virusus, jie turi būti baigti likus mažiausiai 4 savaitėms iki kito MabThera kurso pradžios.
Remiantis „pasauline pakartotinio MabThera gydymo per vienerius metus patirtimi“ reumatoidinio artrito atveju, pacientų, kurių antikūnų titrai yra teigiami, procentas S. pneumoniae, gripas, kiaulytė, raudonukė, vėjaraupiai ir stabligės toksinas paprastai buvo panašūs į pradinius rodiklius.
Kartu / nuosekliai vartojant kitus DMARD reumatoidiniam artritui gydyti
Nerekomenduojama kartu vartoti MabThera ir kitų vaistų nuo reumato, nei nurodyta indikacijoje ir dozėje reumatoidinio artrito gydymui.
Klinikinių tyrimų duomenų, kad būtų galima visiškai įvertinti kitų DMARD (įskaitant TNF inhibitorius ir kitus biologinius preparatus) nuoseklaus vartojimo po MabThera saugumą (žr. 4.5 skyrių). Turimi duomenys rodo, kad kliniškai reikšmingų infekcijų dažnis nesikeičia, kai taikomas toks gydymas. vartojamas pacientams, anksčiau gydytiems MabThera; tačiau, jei po gydymo MabThera vartojami biologiniai agentai ir (arba) DMARD, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl infekcijos požymių.
Neoplazmos
Imunomoduliuojantys vaistai gali padidinti vėžio riziką. Remiantis ribota MabThera patirtimi pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu (žr. 4.8 skyrių), neatrodo, kad esami duomenys rodo didesnę piktybinių navikų riziką, tačiau šiuo metu negalima atmesti galimos solidinių navikų išsivystymo rizikos.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Šiuo metu yra nedaug duomenų apie galimą vaistų sąveiką su MabThera.
LLL sergantiems pacientams kartu vartojamas MabThera neveikia fludarabino ar ciklofosfamido farmakokinetikos. Be to, nėra aiškaus fludarabino ir ciklofosfamido poveikio MabThera farmakokinetikai.
Vartojimas kartu su metotreksatu neturėjo įtakos reumatoidiniu artritu sergančių pacientų MabThera farmakokinetikai.
Pacientams, kuriems atsirado anti-pelių ar chimerinių antikūnų (HAMA / HACA), gali pasireikšti alerginių ar padidėjusio jautrumo reakcijų, kai jie gydomi kitais diagnostiniais ar terapiniais monokloniniais antikūnais.
Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, 283 pacientai po MabThera gavo biologinę DMARD terapiją. Šiems pacientams kliniškai reikšmingų infekcijų dažnis gydymo MabThera metu buvo 6,01 100 paciento metų, palyginti su 4,97 100 paciento metų po biologinio gydymo DMARD.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Kontracepcija vyrams ir moterims
Kadangi rituksimabas ilgai išsilaiko pacientams, kuriems trūksta B ląstelių, vaisingos moterys gydymo metu ir iki 12 mėnesių po gydymo MabThera turėtų naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones.
Nėštumas
Yra žinoma, kad IgG imunoglobulinai kerta placentos barjerą.
Klinikinių tyrimų metu nebuvo įvertintas kūdikių B ląstelių kiekis po motinos poveikio MabThera. Nėra tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis duomenų, tačiau pranešta apie laikiną B ląstelių išeikvojimą ir limfocitopeniją kūdikiams, gimusiems motinoms, kurioms nėštumo metu buvo skiriama MabThera. Panašus poveikis pastebėtas atliekant tyrimus su gyvūnais (žr. 5.3 skyrių). Dėl šios priežasties MabThera negalima skirti nėščioms moterims, nebent galima nauda yra didesnė už galimą riziką.
Žindymas
Nežinoma, ar rituksimabas išsiskiria į motinos pieną. Tačiau, kadangi motinos IgG išsiskiria į motinos pieną ir rituksimabo buvo pastebėta žindančių beždžionių piene, gydymo MabThera metu ir 12 mėnesių po gydymo MabThera moterys neturėtų žindyti.
Vaisingumas
Tyrimai su gyvūnais neparodė jokio žalingo rituksimabo poveikio reprodukciniams organams.
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
MabThera poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, nors iki šiol aprašytas farmakologinis aktyvumas ir nepageidaujamos reakcijos rodo, kad MabThera gebėjimo vairuoti ar vairuoti transporto priemones ar valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos patirtis
Saugos profilio santrauka
Bendras MabThera saugumo profilis sergant ne Hodžkino limfoma ir lėtine limfocitine leukemija yra pagrįstas klinikinių tyrimų ir stebėjimo po rinkodaros tyrimų duomenimis. Šie pacientai buvo gydomi MabThera monoterapija (kaip indukcinis gydymas arba palaikomasis gydymas po indukcijos) arba kartu su chemoterapija.
Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NR) pacientams, kurie vartojo MabThera, buvo tokie, kurie pasireiškė daugumai pacientų pirmosios infuzijos metu. Su infuzija susijusių simptomų dažnis gerokai sumažėja po kitų infuzijų ir yra mažesnis nei 1% po aštuonių MabThera dozių.
Infekciniai reiškiniai (daugiausia bakteriniai ir virusiniai) pasireiškė maždaug 30–55% klinikinių tyrimų metu gydytų NHL pacientų ir maždaug 30–50% CLL pacientų, gydytų klinikiniais tyrimais. Dažniausios ar pastebėtos sunkios nepageidaujamos reakcijos į vaistą buvo:
• IRR (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą ir naviko lizės sindromą), žr. 4.4 skyrių.
• Infekcijos, žr. 4.4 skyrių.
• Širdies ir kraujagyslių sutrikimai, žr. 4.4 skyrių.
Kiti sunkūs nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešta, yra hepatito B reaktyvacija ir PML (žr. 4.4 skyrių).
Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelės pavidalu
NRV, apie kuriuos pranešta vartojant vien MabThera arba kartu su chemoterapija, dažnis apibendrintas 1 lentelėje.Kiekvienoje dažnio klasėje nepageidaujamas poveikis išvardytas mažėjančio sunkumo tvarka. Dažnis apibrėžiamas kaip labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki
NRV, nustatyti tik stebint vaistą po pateikimo į rinką ir kurių dažnis negali būti įvertintas, išvardyti skiltyje „nežinoma“.
1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta atliekant klinikinius tyrimus arba stebint vaistą patekus į rinką NHL ir LLL sergantiems pacientams, gydytiems MabThera monoterapija / palaikomuoju gydymu arba kartu su chemoterapija
Klinikinių tyrimų metu šie terminai buvo užregistruoti kaip nepageidaujami reiškiniai; tačiau buvo pranešta apie hematologinį toksiškumą, neutropeninę infekciją, šlapimo takų infekciją, jutimo sutrikimus, karščiavimą, kurių dažnis MabThera grupėse buvo panašus arba mažesnis nei kontrolinių grupių.
Klinikinių tyrimų metu daugiau kaip 50% pacientų buvo pranešta apie būdingus su infuzija susijusios reakcijos požymius ir simptomus, kurie buvo pastebėti daugiausia pirmosios infuzijos metu, dažniausiai per pirmąsias dvi valandas. Šie simptomai dažniausiai yra karščiavimas, šaltkrėtis ir sustingimas. Kiti simptomai yra paraudimas, angioneurozinė edema, bronchų spazmas, vėmimas, pykinimas, dilgėlinė / bėrimas, nuovargis, galvos skausmas, gerklės sudirginimas, rinitas, niežulys, skausmas, tachikardija, hipertenzija, hipotenzija, dusulys, dispepsija, astenija ir naviko lizės sindromo simptomai. -susijusios reakcijos (pvz., bronchų spazmas, hipotenzija) pasireiškė iki 12% atvejų. Papildomos reakcijos, apie kurias pranešta kai kuriais atvejais, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių edema ir ūminė grįžtamoji trombocitopenija. Esamų širdies ligų, pvz., Krūtinės anginos ar stazinio širdies nepakankamumo ar sunkios širdies ligos (širdies nepakankamumas, miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas), plaučių edemos, daugelio organų nepakankamumo, naviko lizės sindromo, citokinų išsiskyrimo sindromo, inkstų nepakankamumo ir kvėpavimo takų paūmėjimas apie gedimą pranešta rečiau arba nežinomu dažniu. Su infuzija susijusių simptomų dažnis smarkiai sumažėjo po to, kai buvo daromos kitos infuzijos
Nepageidaujamų reakcijų pasirinkimo aprašymas
Infekcijos
MabThera sukelia B ląstelių išeikvojimą maždaug 70–80% pacientų, tačiau šis reiškinys buvo susijęs su tik nedaugeliui pacientų sumažėjusiu imunoglobulino kiekiu serume.
Atsitiktinių imčių tyrimų duomenimis, dažniau pasireiškė lokalizuotos kandidozės infekcijos, pvz., Pūslelinė. Apie sunkias infekcijas buvo pranešta maždaug 4% pacientų, gydytų MabThera monoterapija. Dvejų metų palaikomojo gydymo MabThera metu, palyginti su stebėjimu, buvo pastebėtas didesnis visų infekcijų, įskaitant 3 ar 4 laipsnio infekcijas, dažnis. gydymo MabThera metu buvo pranešta apie kitas sunkias virusines infekcijas, naujas, suaktyvėjusias arba paūmėjusias, kai kurios iš jų buvo mirtinos. Dauguma pacientų MabThera vartojo kartu su chemoterapija arba kaip kamieninių kraujo ląstelių transplantacijos dalis. Šių sunkių virusinių infekcijų pavyzdžiai yra infekcijos, kurias sukelia herpeso virusai (citomegalovirusas, Varicella Zoster virusas ir Herpes Simplex), JC virusas (progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PML)) ir virusinis hepatitas C. Klinikinių tyrimų metu taip pat buvo pranešta apie mirtinus PML atvejus. ti po ligos progresavimo ir pakartotinio gydymo. Buvo pranešta apie hepatito B reaktyvacijos atvejus, kurių dauguma pasireiškė pacientams, kurie vartojo MabThera kartu su citotoksine chemoterapija. Pacientams, sergantiems recidyvuojančia / atsparia LML, 3/4 laipsnio hepatito B infekcija (reaktyvacija ir pirminė infekcija) pasireiškė 2% R-FC ir 0% FC. Pastebėta Kapoši sarkomos progresavimas. esama Kapoši sarkoma Šie atvejai pasireiškė nepatvirtintomis indikacijomis ir dauguma pacientų buvo užsikrėtę ŽIV.
Nepageidaujamos hematologinės reakcijos
Klinikinių tyrimų metu, kai MabThera monoterapija buvo skiriama 4 savaites, hematologiniai sutrikimai pasireiškė nedaugeliui pacientų ir paprastai buvo lengvi ir grįžtami. Sunki (3/4 laipsnio) neutropenija pasireiškė 4,2% pacientų, anemija - 1,1% ir trombocitopenija - 1,7% pacientų. Dvejų metų palaikomojo gydymo MabThera metu leukopenija (5 proc. vs 2%, 3/4 laipsnio) ir neutropenija (10%) vs 4%, 3/4 laipsnio), buvo dažnesnis, palyginti su stebėjimu. Trombocitopenijos dažnis buvo mažas (palyginti su CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), neutropenija (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% anksčiau negydytos LLL), pancitopenija (R-FC 3% vs CF 1% anksčiau negydytos LLL), dažniausiai buvo pranešta dažniau, palyginti su vien chemoterapija. Tačiau didesnis neutropenijos dažnis pacientams, gydytiems MabThera ir chemoterapija, nebuvo susijęs su didesniu infekcijų ir užkrėtimų dažniu, palyginti su pacientais, gydytais vien chemoterapija. Anksčiau negydyti ir recidyvuojantys / atsparūs LML tyrimai parodė, kad 25% gydytų pacientų vartojant R-FC, neutropenija buvo pailgėjusi (apibrėžiama kaip neutrofilų granulocitų skaičius mažesnis nei 1x109 / l nuo 24 iki 42 dienos po paskutinės dozės) arba pasireiškė vėlai (pasireiškė kaip neutrofilų granulocitų skaičius mažesnis nei 1x109 / l po 42 dienos) po paskutinės dozės pacientams, kuriems anksčiau nebuvo užsitęsusi neutropenija arba kurie pasveiko iki 42 dienos) po gydymo MabThera ir CF.
Anemijos dažnio skirtumų nenustatyta. Buvo pranešta apie keletą vėlyvos neutropenijos atvejų, atsiradusių praėjus daugiau nei keturioms savaitėms po paskutinės MabThera infuzijos. Pirmosios eilės LLL tyrimo metu Binet C stadijos pacientams pasireiškė daugiau nepageidaujamų reiškinių R-FC grupėje nei FC grupėje (R-FC 83% vs HR 71%). Atliekant recidyvuojantį / atsparų LLL tyrimą, 3/4 laipsnio trombocitopenija pasireiškė 11% RFC grupės pacientų, palyginti su 9% CF grupės pacientų.
Atliekant MabThera tyrimus pacientams, sergantiems Waldestromo makroglobulinemija, pradėjus gydymą, pastebėtas laikinas IgM koncentracijos serume padidėjimas, kuris gali būti susijęs su hiperviskozumu ir susijusiais simptomais. Laikinas IgM padidėjimas paprastai grįžta bent į pradinį lygį per 4 mėnesių.
Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos
Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo tik MabThera, metu širdies ir kraujagyslių sistemos reakcijos pasireiškė 18,8% pacientų, sergančių hipotenzija ir hipertenzija, kaip dažniausiai pasireiškę reiškiniai. Infuzijos metu buvo pranešta apie 3 ar 4 laipsnio aritmijų (įskaitant skilvelinę ir supraventrikulinę tachikardiją) ir krūtinės anginos atvejus. Palaikomojo gydymo metu 3/4 laipsnio širdies sutrikimų dažnis buvo panašus tarp gydomų pacientų. Naudojant MabThera ir stebint. buvo pranešta kaip apie sunkius nepageidaujamus reiškinius (įskaitant prieširdžių virpėjimą, miokardo infarktą, kairiojo skilvelio nepakankamumą, miokardo išemiją) 3% MabThera gydytų pacientų, palyginti su 3 ir 4 laipsnio širdies aritmijomis, ypač supraventrikulinėmis aritmijomis, tokiomis kaip tachikardija ir prieširdžių virpėjimas. didesnė RCHOP grupėje (14 pacientų, 6,9%), palyginti su CHOP grupe (3 pacientai, 1,5%). Visos šios aritmijos pasireiškė MabThera infuzijos metu arba buvo susijusios su predisponuojančiomis ligomis, tokiomis kaip karščiavimas, infekcija, ūminis miokardo infarktas arba jau buvusios kvėpavimo takų ir širdies ir kraujagyslių ligos. R-CHOP ir CHOP grupių skirtumų nepastebėta. kitų 3 ir 4 laipsnio širdies reiškinių, įskaitant širdies nepakankamumą, miokardo ligą ir vainikinių arterijų ligos apraiškas, dažnį. LLL atveju bendras 3 ar 4 laipsnio širdies sutrikimų dažnis buvo mažas tiek pirmosios eilės tyrime (4% R-FC, 3% FC), tiek recidyvuojančiame / ugniai atspariame tyrime (4% R-FC, 4% FC) .
Kvėpavimo sistema
Buvo pranešta apie intersticinės plaučių ligos atvejus, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.
Neurologinės patologijos
Gydymo laikotarpiu (indukcinės terapijos fazė, kurią sudaro R-CHOP iki aštuonių ciklų) keturi pacientai (2%), gydomi R-CHOP, visi, turintys širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių, per pirmąjį gydymo ciklą patyrė smegenų kraujotakos sutrikimų. Kitų tromboembolinių reiškinių dažnio skirtumų tarp gydymo grupių nebuvo. Priešingai, trys pacientai (1,5%) turėjo smegenų kraujotakos sutrikimų CHOP grupėje, kurie visi pasireiškė stebėjimo laikotarpiu. LLL, bendras 3 ar 4 laipsnio nervų sistemos sutrikimų dažnis buvo mažas tiek pirmosios eilės tyrime (4% R-FC, 4% FC), tiek recidyvo / atsparumo tyrime (3% R-FC, 3% FC) .
Buvo pranešta apie užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromo (PRES) / galinės grįžtamosios leukoencefalopatijos sindromo (RPLS) atvejus. Požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmas, traukuliai ir psichinės būklės pokyčiai, su susijusia hipertenzija arba be jos. PRES / RPLS diagnozę reikia patvirtinti su vaizdavimas smegenų. Praneštais atvejais buvo pripažinti PRES / RPLS rizikos veiksniai, įskaitant paciento gretutinės ligos būklę, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.
Virškinimo trakto sutrikimai
Buvo pastebėta virškinimo trakto perforacija, kuri kai kuriais atvejais baigėsi mirtimi pacientams, vartojantiems MabThera ne Hodžkino limfomai gydyti. Daugeliu atvejų MabThera buvo skiriamas kartu su chemoterapija.
IgG lygis
Klinikiniame tyrime, kuriame buvo vertinamas MabThera palaikomasis gydymas recidyvuojančios / refrakcinės folikulinės limfomos atveju, IgG koncentracijos vidurkis buvo mažesnis už apatinę normos ribą (LLN) (
MabThera gydomiems vaikams buvo stebėtas nedidelis spontaniškų ir literatūros atvejų, susijusių su hipogamaglobulinemija, kai kuriais atvejais sunkių ir reikalaujančių ilgalaikės pakaitinės imunoglobulino terapijos, skaičius. Ilgalaikio B ląstelių išeikvojimo pasekmės vaikams nežinomos.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai retai buvo pranešta apie toksinės epidermio nekrolizės (Lajelio sindromo) ir Stivenso-Džonsono sindromo atvejus, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.
Pacientų pogrupiai - MabThera monoterapija
Senyvi pacientai (≥ 65 metų):
Visų sunkumo ir 3/4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo panašus vyresnio amžiaus ir jaunesniems pacientams (
Masyvi liga
Pacientams, sergantiems stambia liga, dažniau pasireiškė 3/4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis nei pacientams, neturintiems didelių negalavimų (25,6 proc. vs 15,4%). Visų šių kategorijų nepageidaujamų reakcijų dažnis šiose dviejose grupėse buvo panašus.
Pakartotinis gydymas
Pacientų, pranešusių apie nepageidaujamas reakcijas, dalis pakartotinai gydant kitus MabThera kursus buvo panaši į pacientų, pranešusių apie nepageidaujamas reakcijas, dalį pradinės ekspozicijos metu (visi 3 laipsnio ir 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai).
Pacientų pogrupiai - kombinuota terapija su MabThera
Senyvi pacientai (≥ 65 metų)
3/4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių dažnis kraujyje ir limfinėje sistemoje vyresnio amžiaus pacientams buvo didesnis nei jaunesniems pacientams (
Patirtis gydant reumatoidinį artritą
Saugos profilio santrauka
Bendras MabThera saugumo profilis sergant reumatoidiniu artritu grindžiamas klinikinių tyrimų metu gydytų pacientų ir stebėjimo po rinkodaros duomenimis.
MabThera saugumo pobūdis pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu reumatoidiniu artritu, apibendrintas žemiau esančiuose skyriuose. Klinikinių tyrimų metu daugiau nei 3100 pacientų gavo bent vieną gydymo kursą ir buvo stebimi nuo 6 mėnesių iki daugiau nei 5 metų; maždaug 2400 pacientų gavo du ar daugiau gydymo kursų, o daugiau nei 1000 pacientų - 5 ar daugiau kursų. Informacija apie saugumą, surinkta po vaistinio preparato patekimo į rinką, atspindi tikėtiną nepageidaujamų reakcijų pobūdį, jau pastebėtą klinikinių MabThera tyrimų metu (žr. 4.4 skyrių).
Pacientai kartu su metotreksatu (10–25 mg per savaitę) vartojo 2 1000 mg MabThera dozes, atskirtas dviejų savaičių intervalu. MabThera infuzijos buvo suleistos po 100 mg metilprednizolono infuzijos į veną; pacientai taip pat 15 dienų buvo gydomi geriamuoju prednizonu.
Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelės pavidalu
Nepageidaujamos reakcijos išvardytos 2 lentelėje. Dažnis apibrėžiamas kaip labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki
Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios, kaip manoma, atsirado dėl MabThera vartojimo, buvo IRR.Klasikinių tyrimų metu bendras IRR dažnis buvo 23% pirmosios infuzijos metu ir sumažėjo po kitų infuzijų. Sunkūs IRR buvo nedažni (0,5% pacientų) ir dažniausiai pasireiškė pradinio ciklo metu. Be nepageidaujamų reakcijų, pastebėtų klinikiniuose reumatoidinio artrito MabThera tyrimuose, po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie progresuojančią daugiažidininę leukoencefalopatiją (PML) ir į serumą panašią reakciją.
2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešta klinikiniuose tyrimuose arba stebint vaistą patekus į rinką, santrauka, pasireiškusi pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, kurie vartojo MabThera.
Pakartotiniai ciklai
Pakartotiniai gydymo kursai yra susiję su panašiu nepageidaujamų reakcijų pobūdžiu, kuris pastebėtas po pirmojo poveikio. Visų nepageidaujamų reakcijų dažnis po pirmojo MabThera poveikio buvo didžiausias per pirmuosius 6 mėnesius, o vėliau sumažėjo. Tai daugiausia būdavo IRR (dažniausiai pirmojo gydymo metu), reumatoidinio artrito paūmėjimui ir infekcijoms; visa tai buvo dažniau per pirmuosius 6 gydymo mėnesius.
Su infuzija susijusios reakcijos
Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (NR) po gydymo MabThera buvo IRR (žr. 2 lentelę). Tarp 3189 pacientų, gydytų MabThera, 1135 (36%) turėjo bent vieną IRR, 733/3189 (23%) pacientų patyrė IRR po pirmosios MabThera infuzijos. Infuzinių reakcijų dažnis mažėja, kai atliekamos kitos infuzijos.Klinikinių tyrimų metu sunkus IRR pasireiškė mažiau nei 1% (17/3189) pacientų. Klinikinių tyrimų metu nebuvo bendrų toksiškumo kriterijų (CTC) 4 laipsnio IRR ir mirčių dėl IRR. CTC 3 laipsnio įvykių ir IRR, dėl kurių gydymas buvo nutrauktas, dalis gydymo metu sumažėjo ir buvo reta nuo 3 ciklo. Premedikacija gliukokortikoidais į veną žymiai sumažino IRR dažnį ir sunkumą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie sunkius IRR atvejus, kurie baigėsi mirtimi.
Tyrime, skirtame įvertinti „greitesnės MabThera infuzijos saugumą pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu aktyviu reumatoidiniu artritu, kuriems per pirmąją tirtą infuziją ar per 24 valandas po jos nepasireiškė sunkus IRR. 2 valandas į veną infuzuoti MabThera. Į tyrimą nebuvo įtraukti pacientai, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi sunki infuzijos reakcija į biologinę reumatoidinio artrito terapiją. IRR dažnis, tipai ir sunkumas atitiko istorinius duomenis. Rimtų IRR nepastebėta.
Nepageidaujamų reakcijų pasirinkimo aprašymas
Infekcijos
Bendras infekcijų dažnis MabThera grupėje buvo maždaug 94 iš 100 paciento metų. Infekcijos dažniausiai buvo lengvos ar vidutinio sunkumo ir daugiausia apėmė viršutinių kvėpavimo takų ir šlapimo takų infekcijas. Joms reikėjo skirti IV antibiotikų tai buvo maždaug 4 iš 100 paciento metų. Po pakartotinių MabThera kursų sunkių infekcijų dažnis reikšmingai nepadidėjo. Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie apatinių kvėpavimo takų infekcijas (įskaitant pneumoniją), kurių dažnis buvo panašus MabThera grupėse, palyginti su MabThera grupėmis. buvo pranešta apie MabThera vartojimą autoimuninėms ligoms gydyti. Tai apima reumatoidinį artritą ir autoimunines ligas, pvz., Sisteminę raudonąją vilkligę (SLE) ir vaskulitą. Buvo pranešta apie hepatito B atsinaujinimą pacientams, sergantiems ne Hodžkino limfoma, kurie vartojo MabThera kartu su citotoksine chemoterapija. (Žr. Ne Hodžkino limfomą .) Taip pat labai retai pranešta apie hepatito B infekcijos atsinaujinimą pacientams, sergantiems RA, kurie vartojo MabThera (žr. 4.4 skyrių).
Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos
Buvo pastebėtos sunkios širdies reakcijos, kurių dažnis buvo 1,3 atvejų per 100 paciento metų tarp MabThera gydomų pacientų ir 1,3 atvejų per 100 paciento metų, gydytų placebu. Pacientų, sergančių širdies reakcijomis (visomis ar sunkiomis), dalis nepadidėjo. įvairius ciklus.
Neurologiniai įvykiai
Buvo pranešta apie užpakalinio grįžtamojo encefalopatinio sindromo (PRES) / galinio grįžtamojo leukoencefalopatijos sindromo (RPLS) atvejus. Požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmai, traukuliai ir pakitusi psichinė būklė, su susijusia hipertenzija arba be jos. PRES / RPLS diagnozei reikia patvirtinti smegenų vaizdą. Aprašyti atvejai turėjo žinomų PRES / RPLS rizikos veiksnių, įskaitant pacientų pagrindinę ligą, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.
Neutropenija
Po gydymo MabThera pastebėta neutropenijos atvejų, kurių dauguma buvo laikini ir lengvi ar vidutinio sunkumo. Neutropenija gali pasireikšti praėjus keliems mėnesiams po MabThera vartojimo (žr. 4.4 skyrių).
Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu 0,94% (13/382) pacientų, gydytų MabThera, ir 0,27% (2/731) pacientų, gydytų placebu, pasireiškė sunki neutropenija.
Po vaistinio preparato patekimo į rinką retai buvo pranešta apie neutropenijos reiškinius, įskaitant sunkią ir nuolatinę vėlyvą neutropeniją, kai kurios iš jų buvo susijusios su mirtina infekcija.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai retai buvo pranešta apie toksinės epidermio nekrolizės (Lajelio sindromo) ir Stivenso-Džonsono sindromo atvejus, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.
Laboratorinės anomalijos
MabThera gydomiems pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, pastebėta hipogamaglobulinemija (IgG arba IgM žemiau apatinės normos ribos). Po mažo IgG ar IgM lygio bendrų ar sunkių infekcijų dažnis nepadidėjo (žr. 4.4 skyrių).
MabThera gydomiems vaikams buvo stebėtas nedidelis spontaniškų ir literatūros atvejų, susijusių su hipogamaglobulinemija, kai kuriais atvejais sunkių ir reikalaujančių ilgalaikės pakaitinės imunoglobulino terapijos, skaičius. Ilgalaikio B ląstelių išeikvojimo pasekmės vaikams nežinomos.
Patirtis gydant granulomatozę sergant poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu
Klinikinio granulomatozės su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu tyrimo metu 99 pacientai buvo gydomi MabThera (375 mg / m2, kartą per savaitę 4 savaites) ir gliukokortikoidais (žr. 5.1 skyrių).
Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelės pavidalu
3 lentelėje išvardyti nepageidaujami reiškiniai atspindi visus nepageidaujamus reiškinius, kurie pasireiškė dažnai ≥ 5% „MabThera“ grupėje.
3 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos į vaistą, pasireiškusios ≥ 5% pacientų, kurie vartojo MabThera ir dažniau nei lyginamoji grupė 6 mėnesių trukmės pagrindinio klinikinio tyrimo metu.
Nepageidaujamų reakcijų į vaistą pasirinkimas
Su infuzija susijusios reakcijos
Klinikinių tyrimų metu pasireiškusios IRR, susijusios su granulomatoze su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu, buvo apibrėžiamos kaip bet koks nepageidaujamas reiškinys, pasireiškiantis per 24 valandas po infuzijos, ir tyrėjas saugumo grupėje laikė jį susijusiu. 99 pacientai buvo gydomi MabThera, o 12% patyrė bent vieną IRR. Visi IRR buvo 1 arba 2 laipsnio pagal CTC.Dažniausias IRR buvo citokinų išsiskyrimo sindromas, karščio bangos, gerklės sudirginimas ir drebulys.MabThera buvo skiriamas kartu su intraveniniais gliukokortikoidais, todėl gali sumažėti šių reiškinių dažnis ir sunkumas.
Infekcijos
99 pacientų, gydytų MabThera, bendras infekcijų dažnis buvo maždaug 237 atvejai 100 paciento metų (95% PI 197–285) 6 mėnesių pirminės baigties metu. Infekcijos dažniausiai buvo lengvos ar vidutinio sunkumo ir daugiausia sudarė kvėpavimo takų infekcijos. sunkių infekcijų dažnis buvo maždaug 25 iš 100 paciento metų. Dažniausiai pasitaikanti sunki infekcija MabThera grupėje buvo pneumonija, pasireiškusi 4%atvejų.
Neoplazmos
Klinikinių tyrimų, susijusių su granulomatoze su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu, metu piktybinių navikų dažnis pacientams, gydytiems MabThera, buvo 2,00 per 100 paciento metų bendro tyrimo pabaigoje (kai paskutinis pacientas baigė stebėjimo laikotarpį). Remiantis standartizuotu sergamumo santykiu, piktybinių navikų dažnis atrodo panašus į tą, apie kurį anksčiau buvo pranešta pacientams, sergantiems ANCA sukeltu vaskulitu.
Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos
Širdies reiškiniai pasireiškė maždaug 273 per 100 paciento metų (95 % PI 149-470) 6 mėnesių pirminės baigties metu. Sunkių širdies reiškinių dažnis buvo 2,2 100 paciento metų (95 % PI 3-15) Dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys buvo tachikardija (4%) ir prieširdžių virpėjimas (3%) (žr. 4.4 skyrių).
Neurologiniai įvykiai
Buvo pranešta apie užpakalinio grįžtamojo encefalopatinio sindromo (PRES) / galinio grįžtamojo leukoencefalopatijos sindromo (RPLS) atvejus. Požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmai, traukuliai ir pakitusi psichinė būklė, su susijusia hipertenzija arba be jos. PRES / RPLS diagnozei reikia patvirtinti smegenų vaizdą. Aprašyti atvejai turėjo žinomų PRES / RPLS rizikos veiksnių, įskaitant pacientų pagrindinę ligą, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.
Hepatito B reaktyvacija
Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie nedidelį hepatito B reaktyvacijos atvejų skaičių, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.
Hipogammaglobulinemija
Pacientams, sergantiems granulomatoze ir poliangiitu bei mikroskopiniu poliangiitu, gydytiems MabThera, pastebėta hipogamaglobulinemija (IgA, IgG arba IgM žemiau apatinės normos ribos). 6 mėnesių trukmės, kelių centrų, atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, aktyviai kontroliuojamų ne mažesnių savybių tyrime MabThera grupėje 27%, 58%ir 51%pacientų, kurių imunoglobulino kiekis buvo normalus, buvo mažas IgA kiekis, IgG ir IgM, palyginti su 25%, 50% ir 46% ciklofosfamido grupės. Pacientų, kurių IgA, IgG ar IgM koncentracija maža, padidėjęs bendrų infekcijų ar sunkių infekcijų dažnis nebuvo pastebėtas.
Neutropenija
Kelių centrų, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, aktyviai kontroliuojamu ne mažesnio rango MabThera tyrimu, skirtu granulomatozei su poliangiitu ir mikroskopiniu poliangiitu, 24% MabThera grupės (vieno ciklo) pacientų ir 23% ciklofosfamido grupės pacientų. pasireiškė CTC 3 ar aukštesnė neutropenija. Neutropenija nebuvo susijusi su pastebimu sunkių infekcijų padaugėjimu MabThera gydomiems pacientams. Kelių klinikinių tyrimų metu netirtas daugelio MabThera kursų poveikis neutropenijos išsivystymui pacientams, sergantiems granulomatoze ir poliangiitu bei mikroskopiniu poliangiitu.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai:
Labai retai buvo pranešta apie toksinės epidermio nekrolizės (Lajelio sindromo) ir Stivenso-Džonsono sindromo epizodus, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą.
04.9 Perdozavimas
Klinikinių tyrimų su žmonėmis, kurių dozės didesnės nei patvirtintos intraveninei MabThera formai, patirties yra nedaug. Iki šiol didžiausia žmonėms ištirta MabThera dozė į veną yra 5000 mg (2250 mg / m2), išbandyta. pacientams, sergantiems lėtine limfocitine leukemija. Daugiau jokių saugumo ženklų nenustatyta.
Perdozavusiems pacientams reikia nedelsiant nutraukti infuziją ir atidžiai stebėti.
Po pateikimo į rinką buvo pranešta apie penkis MabThera perdozavimo atvejus. Trys iš šių atvejų nepranešė apie nepageidaujamus reiškinius. Du nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos buvo pranešta, buvo į gripą panašūs simptomai vartojant 1,8 g rituksimabo dozę ir mirtinas kvėpavimo nepakankamumas vartojant 2 g rituksimabo.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė - priešvėžiniai vaistai, monokloniniai antikūnai, ATC kodas - L01X C02.
Rituksimabas specifiškai jungiasi prie CD20 transmembraninio antigeno, nes glikozilinto fosfoproteino, randamo prieš B limfocitus ir subrendusius B limfocitus. Antigenas yra išreikštas daugiau nei 95% visų ne Hodžkino ląstelių limfomų B (NHL).
CD20 randamas normaliose ir neoplastinėse B ląstelėse, bet ne kraujodaros kamieninėse ląstelėse, pro-B ląstelėse, normaliose plazmos ląstelėse ar kituose normaliuose audiniuose. Antigenas nėra internalizuotas po antikūnų surišimo ir nėra paskleistas iš ląstelės paviršiaus. CD20 cirkuliuoja kraujyje kaip laisvas antigenas ir todėl nekonkuruoja su antikūnų surišimu. Rituksimabo Fab domenas jungiasi prie CD20 antigeno B limfocituose . ir Fc domenas gali suaktyvinti imuninės sistemos efektorines funkcijas, kad sukeltų B ląstelių lizę. Galimi efektoriaus sukelto ląstelių lizės mechanizmai apima nuo komplemento priklausomą citotoksiškumą (CDC), jungiantis prie C1q ir nuo antikūnų priklausomą ląstelių citotoksiškumą (ADCC). ) tarpininkauja vienas ar keli Fcγ receptoriai granulocitų, makrofagų ir NK ląstelių paviršiuje. Taip pat įrodyta, kad rituksimabo prisijungimas prie CD20 antigeno ant B limfocitų sukelia ląstelių mirtį dėl apoptozės.
Išgėrus pirmąją MabThera dozę, periferinių B ląstelių skaičius nukrito žemiau normalaus lygio. Pacientams, gydomiems nuo hematologinio vėžio, B ląstelių atsigavimas pradedamas per 6 gydymo mėnesius ir paprastai normalizuojasi per 12 mėnesių po gydymo pabaigos, nors kai kuriems pacientams atsigavimas gali būti ilgesnis (vidutiniškai pasveikus 23 mėnesiams po indukcijos) terapija). Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, po dviejų 1000 mg MabThera infuzijų, atskirtų 14 dienų intervalu, pastebėtas greitas periferinio kraujo B ląstelių išeikvojimas. Periferinių B ląstelių skaičius pradeda didėti nuo 24 savaitės, o daugumos pacientų atsigavimo požymiai pastebimi nuo 40 savaitės, tiek skiriant MabThera monoterapijai, tiek vartojant kartu su metotreksatu. Nedidelei daliai pacientų po paskutinės MabThera dozės per ilgus 2 metus ar ilgiau sumažėjo periferinių B ląstelių. Pacientams, sergantiems granulomatoze ir poliangiitu arba mikroskopiniu poliangiitu, periferinio kraujo B ląstelių skaičius sumažėjo iki 2 ir išliko toks pats. daugumai pacientų iki laiko taškas 6 mėnesiai. Daugumai pacientų (81%) per 12 mėnesių pasireiškė B ląstelių atstatymo požymiai, kai jų skaičius buvo didesnis nei 10 ląstelių / μl, o 18 mėnesį pasiekė 87% pacientų.
Klinikinė patirtis sergant ne Hodžkino limfoma ir lėtine limfocitine leukemija
Folikulinė limfoma
Monoterapija
Pradinis gydymas, kas savaitę - 4 dozės
Pagrindinio tyrimo metu 166 pacientai, sergantys recidyvuojančiu ar chemiškai atspariu žemos kokybės ar folikuliniu B ląstelių NHL, vartojo 375 mg / m2 MabThera infuziją į veną vieną kartą per savaitę keturias savaites. Bendro atsako (ORR) procentas populiacijoje, įvertintas pagal „ketinimas gydyti analizę (ITT) buvo 48% (95% PI 41% - 56%), 6% išsamių atsakymų (CR) ir 42% dalinių atsakymų (PR). Laiko mediana iki progresavimo (TTP) projekcijai, kai pacientai reagavo, buvo 13,0 mėnesio. Atliekant pogrupio analizę, ORR buvo didesnis pacientams, turintiems IWF histologinius B, C ir D potipius, palyginti su pacientais, turinčiais IWF histologinį A potipį (58% vs 12%), pacientams, kurių pažeidimo skersmuo didesnis 7 cm (53% vs 38%) ) ir pacientams, kuriems yra chemiškai jautrus recidyvas, palyginti su tais, kuriems yra chemiškai atsparus recidyvas (apibrėžiamas kaip atsako trukmė)
ORR pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi autologine kaulų čiulpų transplantacija (ABMT), buvo 78%, palyginti su 43% pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydomi ABMT. Amžius, lytis, limfomos laipsnis, pradinė diagnozė, didelių ligų buvimas ar nebuvimas, normalus arba padidėjęs LDH , ekstranodalinės ligos buvimas neturėjo statistiškai reikšmingo poveikio (tikslaus Fišerio testo) atsakui į MabThera. Nustatyta statistiškai reikšminga koreliacija tarp atsako dažnio ir kaulų čiulpų įsitraukimo. 40% pacientų, kuriems buvo kaulų čiulpų, atsakė, palyginti su 59% pacientų be kaulų čiulpų dalyvavimo (p = 0,0186). Šios išvados nepatvirtino vadinamoji „pakopinė logistinės regresijos“ analizė, kurioje šie veiksniai buvo nustatyti kaip prognostiniai veiksniai: histologinis tipas, pradinis bcl-2 teigiamumas, atsparumas paskutinei chemoterapijai ir stambia liga.
Pradinis gydymas, kas savaitę 8 dozės
Daugiacentriniame vienos rankos tyrime 37 pacientai, kuriems buvo recidyvuojanti ar chemoterapijai atspari, žemos kokybės ar folikulinė B ląstelių NHL, vartojo MabThera 375 mg / m2 infuziją kas savaitę į veną aštuonias dozes. ORR buvo 57% (95% pasitikėjimo intervalas (PI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%), o vidutinė TTP prognozė respondentams buvo 19,4 mėnesio (nuo 5,3 iki 38,9 mėnesių).
Pradinis gydymas, didelė liga, kas savaitę - 4 dozės
3 tyrimų duomenų rinkinyje 39 pacientai, kuriems buvo recidyvuojantis ar chemiškai atsparus NHL, didelių gabaritų liga (vienas pažeidimas ≥ 10 cm skersmens), silpno laipsnio ar folikulinė B ląstelių liga, gavo MabThera 375 mg / m2 infuziją kas savaitę į keturias dozes. ORR buvo 36% (95% PI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%), o TTP mediana buvo 9,6 mėnesių (4,5–26,8 mėnesių intervalas).
Pakartotinis gydymas, kas savaitę - 4 dozės
Atliekant daugiacentrį vienos grupės tyrimą, 58 pacientai, kuriems buvo recidyvuojanti arba chemiškai atspari žemos kokybės ar folikulinė B ląstelių NHL, kuriems buvo pasiektas objektyvus klinikinis atsakas į ankstesnį gydymo MabThera kursą, buvo gydomi 375 mg / m2 MabThera. savaitės intraveninė infuzija keturioms dozėms. Trys iš šių pacientų prieš registraciją gavo du MabThera kursus, todėl jiems buvo atliktas trečias tyrimo kursas. Du pacientai tyrimo metu buvo reabilituoti du kartus. Atliekant 60 pakartotinių tyrimų, ORR buvo 38% (95% PI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR), o vidutinė TTP projekcija 17,8 mėnesių reaguojantiems pacientams (5, 4–26,6 intervalas) . Šie duomenys yra geresni už TTP, gautą po pirmojo MabThera kurso (12,4 mėnesio).
Pradinis gydymas kartu su chemoterapija
Atsitiktinių imčių atviro klinikinio tyrimo metu iš viso 322 anksčiau negydyti pacientai, sergantys folikuline limfoma, buvo atsitiktinai suskirstyti į chemoterapiją pagal CVP (ciklofosfamidas 750 mg / m2, vinkristinas 1,4 mg / m2, bet ne daugiau kaip 2 mg 1 dieną) ir prednizolonas. 40 mg / m2 per parą 1–5 dienomis) kas 3 savaites 8 ciklus arba MabThera 375 mg / m2 kartu su CVP (R-CVP). MabThera buvo skiriama pirmą gydymo ciklo dieną. Iš viso 321 pacientas (162 R-CVP, 159 CVP) buvo gydomas ir buvo tiriamas jų veiksmingumas. Vidutinis pacientų stebėjimas buvo 53 mėnesiai. R-CVP davė reikšmingos naudos, palyginti su CVP, pagrindinei vertinamajai vertei, t. Y. Laikui iki gydymo nesėkmės (27 mėnesiai, palyginti su 6,6 mėnesio, p
Skirtumas tarp gydymo grupių pagal bendrą išgyvenamumą parodė reikšmingą klinikinį skirtumą (p = 0,029, log-rank testas stratifikuotas pagal centrą): 53 mėnesių išgyvenamumas buvo 80,9% R grupės pacientų. CVP, palyginti su 71,1% CVP grupės pacientų.
Kitų trijų atsitiktinių imčių tyrimų, kuriuose buvo naudojamas MabThera kartu su ne CVP chemoterapijos schemomis (CHOP, MCP, CHVP / interferonas α), rezultatai taip pat parodė reikšmingą atsako rodiklių, nuo laiko priklausančių parametrų ir bendro išgyvenamumo pagerėjimą. Svarbiausi visų keturių tyrimų rezultatai apibendrinti 4 lentelėje.
4 lentelė Keturių atsitiktinių imčių III fazės tyrimų, kuriuose vertinama MabThera nauda, taikant skirtingas chemoterapijos schemas gydant folikulinę limfomą, santrauka.
EFS - išgyvenimas be įvykių
TTP - laikas progresuoti ar mirti
PFS - išgyvenimas be progresavimo
TTF - laikas iki gydymo nesėkmės
OS procentai - išgyvenimo rodikliai analizės metu
Palaikomoji terapija
Anksčiau negydyta folikulinė limfoma
Perspektyviame, atvirame, tarptautiniame, daugiacentriuose, III fazės tyrimuose 1193 pacientai, sergantys anksčiau negydyta išplitusia folikuline limfoma, buvo gydomi R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) arba R-FCM (n = 44), remiantis tyrėjo pasirinkimu. Į indukcinę terapiją iš viso reagavo 1078 pacientai, iš kurių 1018 atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirti palaikomajam MabThera (n = 505) arba stebėjimui (n = 513). Abi gydymo grupės buvo gerai subalansuotos, atsižvelgiant į pradines charakteristikas ir ligos būklę. Palaikomąjį gydymą MabThera sudarė viena MabThera infuzija, skiriant 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto dozę kas 2 mėnesius iki ligos progresavimo arba iki 2 metų.
Praėjus vidutiniam 25 mėnesių stebėjimo laikui nuo atsitiktinės atrankos, palaikomoji terapija su MabThera sukėlė kliniškai reikšmingą ir statistiškai reikšmingą tyrėjo įvertintos pirminės išgyvenamumo be ligos progresavimo (PFS) baigties pagerėjimą, palyginti su stebėjimu pacientams, sergantiems anksčiau negydyta folikuline limfoma. (5 lentelė).
Reikšminga palaikomojo gydymo MabThera nauda taip pat buvo pastebėta išgyvenus be antrinių baigčių be įvykių (EFS), laiko iki kito gydymo nuo limfomos (TNLT), laiko iki kitos chemoterapijos (TNCT) ir bendro atsako dažnio (ORR) (5 lentelė) . Pirminės analizės rezultatai buvo patvirtinti ilgesniu stebėjimu (vidutinis stebėjimo laikas: 48 mėnesiai ir 73 mėnesiai), o atnaujinti rezultatai buvo pridėti prie 5 lentelės, kad būtų iliustruotas 25, 48 ir 73 stebėjimo laikotarpių palyginimas mėnesių.
5 lentelė Priežiūros etapas: MabThera vs. stebėjimas po 73 mėnesių vidutinio stebėjimo laiko (palyginti su pirminės analizės rezultatais, pagrįstais 25 mėnesių stebėjimo laiko vidurkiu, ir atnaujinta analize, pagrįsta 48 mėnesių stebėjimo laiko vidurkiu)
* Pasibaigus priežiūrai / stebėjimui; # p reikšmės iš chi kvadrato testo.
Pagrindinės vertės atitinka 73 mėnesių stebėjimo laiko vidurkį, skliausteliuose skliausteliuose pateiktos vertės atitinka 48 mėnesių stebėjimo laiko vidurkį, o skliausteliuose esančios vertės atitinka 25 mėnesių stebėjimo laiką (pirminis) analizė).
PFS: išgyvenimas be progresavimo; EFS: išgyvenimas be įvykių; OS: bendras išgyvenimas; TNLT: laikas iki kito gydymo nuo limfomos; TNCT: laikas iki kito chemoterapinio gydymo; ORR: bendras atsako dažnis: NR: nepasiekiamas tuo metu Nupjauti klinikinis; ARBA: šansų santykis.
Palaikomoji terapija su MabThera davė pastovią naudą visuose tirtuose pogrupiuose: lytis (vyras, moteris), amžius (= 60 metų), FLIPI balas (= 3), indukcinė terapija (R-CHOP, R-CVP arba R-FCM) ir nepriklausomai atsako į indukcinę terapiją (CR, CRu arba PR) kokybės. Palaikomojo gydymo naudos tiriamieji tyrimai parodė, kad vyresnio amžiaus pacientams (> 70 metų) poveikis buvo ne toks ryškus, tačiau imties dydis buvo mažas.
Recidyvuojanti / ugniai atspari folikulinė limfoma
Perspektyviame, atvirame, tarptautiniame, daugiacentreme, III fazės tyrime 465 pacientai, sergantys recidyvuojančia / atsparia folikuline limfoma, buvo atrinkti į pirmąją fazę, skirtą indukciniam gydymui CHOP (ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizolonu; n = 231) o MabThera. plius CHOP (R-CHOP, n = 234). Abi gydymo grupės buvo gerai subalansuotos, atsižvelgiant į pradines charakteristikas ir ligos būklę. Iš viso 334 pacientai, kuriems po indukcinio gydymo buvo pasiekta visiška ar dalinė remisija, atsitiktine tvarka buvo suskirstyti į antrąją palaikomojo gydymo MabThera fazę (n = 167) arba stebėjimą (n = 167). Palaikomąjį gydymą MabThera sudarė viena MabThera infuzija 375 mg / m2 kūno paviršiaus ploto, kas 3 mėnesius iki ligos progresavimo arba iki dvejų metų.
Galutinė veiksmingumo analizė apėmė visus pacientus, atsitiktinai parinktus abiejose tyrimo dalyse. Po 31 mėnesio stebėjimo trukmės mediana pacientams, atsitiktinai atrinktiems į indukcijos fazę, R-CHOP reikšmingai pagerino pacientų, sergančių limfoma, prognozę. CHOP (žr. 6 lentelę).
6 lentelė Įvadinė fazė: CHOP veiksmingumo rezultatų sąrašas, palyginti su R-CHOP (stebėjimo trukmės mediana 31 mėn.).
1) Įvertinimas buvo apskaičiuotas atsižvelgiant į santykinę riziką.
2) Paskutinis naviko atsakas, kurį įvertino tyrėjas. „Pirminis“ statistinis „atsako“ testas buvo CR ir tendencijos testas, palyginti su PR, palyginti su neatsakymu (p
Santrumpos: NA, nėra; ORR: pasaulinių atsakymų procentinė dalis; CR: pilnas atsakymas; PR: dalinis atsakas.
Pacientams, atsitiktinai atrinktiems į palaikomąją tyrimo fazę, vidutinis stebėjimo laikas nuo atsitiktinės atrankos iki palaikymo buvo 28 mėnesiai. Palaikomasis gydymas MabThera lėmė kliniškai reikšmingą ir statistiškai reikšmingą pirminės baigties - PFS (laikas nuo atsitiktinės atrankos iki palaikomojo gydymo, atkryčio, ligos progresavimo ar mirties) pagerėjimą, palyginti su vien stebėjimu (p
7 lentelė Palaikymo etapas: MabThera veiksmingumo stebėjimo rezultatų sąrašas (28 mėnesių vidutinis stebėjimo laikas).
NR: nepasiekta; a: Taikoma tik pacientams, kurie pasiekia CR.
Palaikomojo gydymo MabThera nauda buvo patvirtinta visuose tirtuose pogrupiuose, neatsižvelgiant į indukcijos režimą (CHOP arba R-CHOP) ar atsako į indukcinį gydymą kokybę (CR arba PR) (7 lentelė). Palaikomasis gydymas MabThera žymiai pailgino PFS vidurkį pacientams, kurie reagavo į indukcinį gydymą CHOP (PFS mediana 37,5 mėnesio, palyginti su 11,6 mėnesio, p
Difuzinė didelė B ląstelių ne Hodžkino limfoma
Atsitiktinių imčių, atviro tyrimo metu iš viso 399 anksčiau negydyti senyvo amžiaus pacientai (nuo 60 iki 80 metų), sergantys difuzine didele B ląstelių limfoma, gavo standartinius CHOP chemoterapijos kursus (ciklofosfamidas 750 mg / m2, doksorubicinas 50 mg / m2, vinkristino 1,4 mg / m2, bet ne daugiau kaip 2 mg 1 dieną, ir 40 mg / m2 prednizolono per parą 1-5 dienomis) kas 3 savaites aštuonis ciklus arba MabThera 375 mg / m2 kartu su CHOP (R -CHOP).
MabThera buvo suleista pirmą gydymo ciklo dieną.
Galutinė veiksmingumo duomenų analizė apėmė visus atsitiktinai atrinktus pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP) ir vidutinė stebėjimo trukmė buvo maždaug 31 mėn. Galutinė analizė patvirtino, kad gydymas R-CHOP buvo susijęs su kliniškai reikšmingu ir statistiškai reikšmingu išgyvenimo be įvykių trukmės pagerėjimu (pagrindinis veiksmingumo parametras; įvykiai buvo mirtis, recidyvas ar limfomos progresavimas arba perėjimas prie naujo limfomos gydymas) (p = 0,0001). Kaplan-Meier apskaičiuota vidutinė išgyvenimo be įvykių trukmė buvo 35 mėnesiai R-CHOP grupėje, palyginti su 13 mėnesių CHOP grupėje, o tai reiškia, kad rizika sumažėjo 41%. Po 24 mėnesių bendras išgyvenamumas buvo 68,2% R-CHOP grupėje, palyginti su 57,4% CHOP grupėje. Vėlesnė bendro išgyvenimo trukmės analizė, atlikta vidutiniškai 60 mėnesių stebėjimo laikotarpiu, patvirtino gydymo R-CHOP naudą, palyginti su CHOP (p = 0,0071), o tai sumažina riziką 32%.
Išanalizavus visus antrinius parametrus (atsako dažnis, išgyvenimas be ligos progresavimo, išgyvenamumas be ligos, atsako trukmė) buvo patvirtintas gydymo R-CHOP veiksmingumas, palyginti su CHOP. Visiškas atsako dažnis po 8 ciklų buvo 76,2% R-CHOP grupėje ir 62,4% CHOP grupėje (p = 0,0028). Ligos progresavimo rizika sumažėjo 46%, o pasikartojimo rizika - 51%.
Visuose pacientų pogrupiuose (lytis, amžius, pagal amžių koreguotas IPI, Ann Arbor stadija, ECOG, β2-mikroglobulinas, LDH, albuminas, B simptomai, didelės apimties liga, ekstranodalinės vietos, kaulų čiulpų įtraukimas), pavojaus santykis be įvykių ir bendras išgyvenamumas (RCHOP, palyginti su CHOP) buvo atitinkamai mažesnis nei 0,83 ir 0,95. R-CHOP buvo susijęs su geresne prognoze tiek didelės, tiek mažos rizikos pacientams, atsižvelgiant į pagal amžių koreguotą IPI.
Klinikiniai laboratoriniai duomenys
67 pacientų, kuriems buvo atliktas žmogaus antikūnų prieš pelę (HAMA) tyrimas, atsako nepastebėta. Iš 356 pacientų, kuriems buvo atliktas HACA tyrimas, 1,1% (4 pacientai) jų rezultatai buvo teigiami.
Lėtinė limfocitinė leukemija
Atliekant du atsitiktinių imčių atvirus tyrimus, iš viso 817 pacientų, kuriems anksčiau nebuvo gydyta LLL, ir 552 pacientai, sergantys recidyvuojančia / atsparia LLL, buvo atsitiktinai parinkti CF chemoterapijai (fludarabinas 25 mg / m2, ciklofosfamidas 250 mg / m2, 1–3 dienos). 4 savaites 6 ciklus arba MabThera kartu su FC (R-FC). MabThera buvo skiriama 375 mg / m2 doze per pirmąjį ciklą, vieną dieną prieš chemoterapiją, ir 500 mg / m2 dozę kiekvieno kito gydymo ciklo 1 dieną. Pacientai nebuvo įtraukti į recidyvuojančio / refrakcinio LLL tyrimo tyrimą, jei jie anksčiau buvo gydomi monokloniniais antikūnais arba buvo atsparūs fludarabinui ar bet kuriam nukleozido analogui (apibūdinami kaip nepavykę pasiekti dalinės remisijos mažiausiai 6 mėnesius). Iš viso 810 pacientų (403 R-FC, 407 FC) pirmosios eilės tyrimui (8a lentelė ir 8b lentelė) ir 552 pacientai (276 R-FC, 276 FC) recidyvuojančiam / atspariam gydymui (9 lentelė), buvo analizuojamas efektyvumas.
Pirmosios eilės tyrimo metu, vidutiniškai stebint 48,1 mėnesio laiką, PFS mediana buvo 55 mėnesiai R-FC grupėje ir 33 mėnesiai FC grupėje (p
Bendra išgyvenamumo analizė parodė didelę RFC gydymo naudą, palyginti su vien CF chemoterapija (p = 0,0319, log-rank testas) (8a lentelė). PFS nauda buvo nuolat stebima daugumoje pacientų pogrupių, analizuotų pagal pradinę ligos riziką (ypač Binet AC stadijas) ) (8b lentelė).
8a lentelė Lėtinės limfocitinės leukemijos pirmosios eilės gydymas MabThera plus CF veiksmingumo rezultatų aprašymas. Vien HR - 48,1 mėnesio stebėjimo laiko mediana.
Atsakymų procentas ir CR procentas, analizuojamas pagal chi kvadrato testą. NR: nepasiekta; n.a.: ne
taikomas.
*: Taikoma tik pacientams, kurie gauna CR, nPR, PR.
**: Taikoma tik pacientams, kurie pasiekia CR.
8b lentelė Lėtinės limfocitinės leukemijos pirmosios eilės gydymas Išgyvenimo be ligos progresavimo pavojaus santykis pagal Binet stadiją (ITT)-48,1 mėnesio vidutinis stebėjimo laikas
CI: pasitikėjimo intervalas.
Recidyvo / atsparumo tyrimui išgyvenimo be ligos progresavimo mediana (pirminė vertinamoji baigtis) buvo 30,6 mėnesio R-FC grupėje ir 20,6 mėnesio FC grupėje (p = 0,0002, log-rank testas).
PFS nauda buvo pastebėta beveik visuose pacientų pogrupiuose, kurie buvo analizuojami pagal pradinę ligos riziką. Buvo pranešta apie nedidelį, bet ne reikšmingą bendro išgyvenamumo pagerėjimą R-FC grupėje, palyginti su FC grupe.
9 lentelė Recidyvuojančios / refrakterinės lėtinės limfocitinės leukemijos gydymas - MabThera plus HR ir vien HR veiksmingumo rezultatų aprašymas (vidutiniškai 25,3 mėnesio stebėjimo laikas).
Atsakymų procentas ir CR procentas, analizuojamas pagal chi kvadrato testą.
*: taikoma tik pacientams, kurie gauna CR, nPR, PR; NR = nepasiektas; n.a. = netaikoma.
**: Taikoma tik pacientams, kurie pasiekia CR.
Taip pat kitų palaikomųjų tyrimų, kuriuose buvo naudojamas MabThera kartu su kitomis chemoterapijos schemomis (įskaitant CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustiną ir kladribiną), gydant anksčiau negydytus ir (arba) recidyvuojančius pacientus, sergančius LML / ugniai atspariais, rezultatai parodė, kad pasaulinio atsako, kurio nauda procentais išreiškiama PFS, nors toksiškumas yra šiek tiek didesnis (ypač toksinis mielotoksiškumui). Šie tyrimai patvirtina MabThera vartojimą kartu su bet kokia chemoterapija.
Duomenys iš maždaug 180 pacientų, iš anksto gydytų MabThera, parodė klinikinę naudą (įskaitant CR) ir patvirtina pakartotinį gydymą MabThera.
Vaikų populiacija
Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti MabThera tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais, sergantiems folikuline limfoma ir lėtine limfocitine leukemija, rezultatus. Informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje.
Klinikinė patirtis sergant reumatoidiniu artritu
MabThera veiksmingumas ir saugumas palengvinant reumatoidinio artrito simptomus ir požymius pacientams, kurių organizmas nepakankamai reaguoja į TNF inhibitorius, buvo įrodytas pagrindiniame atsitiktinių imčių, kontroliuojamame dvigubai aklo daugiacentrio tyrimo metu (1 tyrimas).
1 tyrime buvo vertinamas 517 pacientų, kurių atsakas buvo nepakankamas arba kurie netoleravo vieno ar kelių TNF inhibitorių. Tinkami pacientai turėjo „aktyvų reumatoidinį artritą, diagnozuotą pagal Amerikos reumatologijos koledžo (ACR) kriterijus“. MabThera buvo vartojamas kaip 2 infuzijos į veną. atskirtas 15 dienų pertrauka. Pacientai vartojo 2 x 1000 mg MabThera infuzijas į veną arba placebą kartu su MTX. Visi pacientai po pirmosios infuzijos kartu vartojo 60 mg prednizolono 2-7 dienomis ir 30 mg 8-14 dieną. Pirminė vertinamoji baigtis buvo pacientų, pasiekusių ACR20 atsaką, dalis 24 savaitę. Ilgalaikiai tikslai buvo stebimi ilgiau nei 24 savaites, įskaitant 56 savaičių ir 104 savaičių radiografinį įvertinimą. Per šį laikotarpį „81 proc. iš pradinės placebo grupės vartojo MabThera nuo 24 iki 56 savaičių, kaip „atviro“ protokolo pratęsimo tyrimo dalį.
MabThera tyrimai pacientams, sergantiems artritu anksti (pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydomi metotreksatu, ir pacientai, kurių atsakas į metotreksatą buvo nepakankamas, bet dar nebuvo gydomi TNF-alfa inhibitoriais), pasiekė savo pirminę baigtį. MabThera nėra skirtas šiems pacientams, nes duomenų apie ilgalaikį gydymą MabThera nepakanka, ypač atsižvelgiant į vėžio ar PML išsivystymo riziką.
Ligos veiklos rezultatai
MabThera kartu su metotreksatu žymiai padidino pacientų, kurių ACR atsakas pagerėjo bent 20%, dalį, palyginti su pacientais, gydytais vien metotreksatu (10 lentelė). Visuose pagrindiniuose tyrimuose gydymo nauda pacientams buvo panaši, nepriklausomai nuo amžiaus, lyties, kūno paviršiaus ploto, rasės, ankstesnio gydymo skaičiaus ar ligos būklės.
Kliniškai ir statistiškai reikšmingai pagerėjo visi atskiri ACR atsako komponentai (skausmingas ir patinęs sąnarių skaičius, bendras pacientų ir gydytojų įvertinimas, neįgalumo indeksas (HAQ), skausmas ir C reaktyvusis baltymas (mg / dl)).
10 lentelė Klinikinio atsako rezultatai 1 tyrimo pirminėje baigtyje (ITT populiacija).
† 24 savaičių rezultatas.
Reikšmingas skirtumas nuo placebo + MTX al laiko taškas pirminis: *** p ≤ 0,0001.
Pacientams, gydytiems MabThera kartu su metotreksatu, DAS28 žymiai sumažėjo (Ligos aktyvumo balas), palyginti su pacientais, gydytais vien metotreksatu (9 lentelė). Panašiai visuose tyrimuose EULAR atsakas (Europos lyga prieš reumatą) geras ar vidutinis buvo pasiektas žymiai daugiau pacientų, gydytų MabThera ir metotreksatu, nei pacientai, gydomi vien metotreksatu (10 lentelė).
Radiologinis atsakas
Struktūriniai sąnarių pažeidimai buvo nustatyti radiologiškai ir išreikšti kaip modifikuoto bendro aštraus balo (mTSS) ir jo sudedamųjų dalių, erozijos balo ir sąnarių tarpo susiaurėjimo balo pokytis.
1 tyrime, atliktame tiriamiesiems, kurių atsakas buvo nepakankamas arba netoleruojamas gydymas vienu ar keliais TNF antagonistais, kurie vartojo MabThera kartu su metotreksatu, pacientams 56 savaitę radiografinis progresavimas buvo žymiai mažesnis nei tiems, kurie iš pradžių vartojo tik metotreksatą. 81% pacientų, kurie iš pradžių buvo gydomi vien metotreksatu, MabThera kaip gelbėjimo terapija buvo skiriama nuo 16 iki 24 savaičių arba pratęsiant tyrimą iki 56 savaitės. Be to, didesnė dalis pacientų, kuriems buvo pradinis gydymas MabThera / MTX nerodė erozinių pažeidimų progresavimo per 56 savaites (11 lentelė).
11 lentelė Radiologiniai rezultatai po 1 metų (mITT populiacija)
150 pacientų, kurie iš pradžių buvo atsitiktinai atrinkti 1 tyrime dėl placebo + MTX, gavo bent vieną RTX + MTX kursą
per metus.
* p
Ilgą laiką taip pat buvo stebimas sąnarių pažeidimo progresavimo slopinimas. 2 metų radiografinė 1 tyrimo analizė parodė, kad pacientams, kurie vartojo MabThera kartu su metotreksatu, gerokai sumažėjo struktūrinis sąnarių pažeidimas, palyginti su metotreksatu. vien tik ir žymiai didesnė dalis pacientų, kuriems sąnarių pažeidimas neprogresuoja ilgiau nei 2 metus.
Fizinė funkcija ir gyvenimo kokybė
Pacientams, gydytiems MabThera, buvo pastebėtas reikšmingas neįgalumo indekso (HAQ-DI) ir astenijos (FACIT-Fatigue) sumažėjimas, palyginti su pacientais, gydytais vien metotreksatu. MabThera gydomų pacientų, kuriems nustatytas kliniškai svarbus minimalus HAQ-DI skirtumas (apibrėžiamas kaip atskiro bendro balo sumažėjimas> 0,22), dalis taip pat buvo didesnė nei nustatyta pacientams, kurie vartojo vien metotreksatą. (12 lentelė) .
Įrodyta, kad žymiai pagerėjo gyvenimo kokybė ir žymiai pagerėjo SF-36 fizinės sveikatos balas (PHS) ir psichinės sveikatos balas (MHS). Be to, žymiai didesnis procentas pacientų pasiekė šių balų MCID (12 lentelė).
12 lentelė 1 tyrimo 24 -osios savaitės fizinės funkcijos ir gyvenimo kokybės rezultatai.
† Rezultatai 24 savaitę.
Reikšmingas skirtumas nuo placebo iki laiko taškas pirminis: * p
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Veiksmingumas seropozityviems pacientams, turintiems autoantikūnų (RF arba anti-CCP)
Reumatoidinio faktoriaus (RF) ir (arba) ciklinio peptido citrullinato (anti-CCP) seropozityvūs pacientai, kurie buvo gydomi MabThera kartu su metotreksatu, parodė geresnį atsaką nei pacientai, neigiamai reagavę į abu.
Efektyvumo rezultatai pacientams, gydytiems MabThera, buvo išanalizuoti pagal autoantikūnų būklę prieš pradedant gydymą. 24 savaitę pacientai, kuriems iš pradžių buvo seropozityvios reakcijos į RF ir (arba) anti-CCP, turėjo žymiai didesnį ACR20 ir 50 atsaką nei seronegatyvūs pacientų (p = 0,0312 ir p = 0,0096) (13 lentelė). Šie rezultatai buvo pakartoti 48 savaitę, kai autoantikūnų seropozityvumas žymiai padidino tikimybę pasiekti ACR70. 48 savaitę seropozityviems pacientams yra 2–3 kartus didesnė tikimybė pasiekti ACR atsaką nei seronegatyviems pacientams. Seropozityviems pacientams taip pat buvo žymiai didesnis DAS28 sumažėjimas -ESR nei seronegatyvūs pacientai.
13 lentelė. Veiksmingumo santrauka, pagrįsta autoantikūnų būkle pradžioje.
Reikšmingi lygiai buvo apibrėžti kaip * p
Ilgalaikis veiksmingumas kartojant gydymo kursus
Gydymas MabThera kartu su metotreksatu kelis ciklus žymiai pagerino klinikinius reumatoidinio artrito požymius ir simptomus, kaip rodo ACR, DAS28-VES ir EULAR atsakymai, kurie buvo akivaizdūs visose tirtose populiacijose. Jie buvo pastebėti. fizinę funkciją, kaip rodo HAQ-DI balas, ir pacientų, kurie pasiekė MCA HAQ-DI, procentą.
Klinikinės laboratorijos rezultatai
Klinikinių tyrimų metu 392 iš 3095 (12,7%) pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, po gydymo MabThera HACA buvo teigiamas. Daugeliui pacientų HACA atsiradimas nebuvo susijęs su klinikiniu pablogėjimu ar padidėjusia reakcijų į vėlesnes infuzijas rizika. HACA buvimas gali būti susijęs su infuzinių ar alerginių reakcijų pablogėjimu po antros vėlesnių kursų infuzijos.
Vaikų populiacija
Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti MabThera tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais, sergantiems autoimuniniu artritu, rezultatus. Informacija apie vartojimą vaikams pateikta 4.2 skyriuje.
Klinikinė granulomatozės su poliangiitu (Wegenerio) ir mikroskopiniu poliangiitu patirtis Iš viso buvo įtraukti 197 pacientai nuo 15 metų ir vyresni, sergantys aktyviu ir sunkiu poliangiitu, turinčiu poliangiitą (75%) ir mikroskopinį poliangiitą (24%). , dvigubai aklas, aktyvus palyginimo ne menkavertiškumo tyrimas.
Pacientai buvo atsitiktinai parinkti santykiu 1: 1, kad 3–6 mėnesius vartotų geriamąjį ciklofosfamidą (2 mg / kg per parą) arba MabThera (375 mg / m2) vieną kartą per savaitę. Visiems ciklofosfamido grupės pacientams stebėjimo metu buvo taikoma palaikomoji azatioprino terapija. Abiejų rankų pacientai 1–3 dienas vartojo 1000 mg intraveninio boliuso metilprednizolono (arba kitos lygiavertės gliukokortikoido dozės) per parą, po to geriamojo prednizono (1 mg / kg per parą, ne daugiau kaip 80 mg per parą). Prednizolono dozės sumažinimas buvo baigtas per 6 mėnesius nuo tyrimo pradžios. Pagrindinis vertinimo kriterijus buvo visiškos remisijos pasiekimas per 6 mėnesius, apibrėžiamas kaip Birmingemo vaskulito veikla dėl Wegenerio granulomatozės (BVAS / WG) 0 ir gydymo gliukokortikoidais nebuvimo. Numatytoji nenusileidimo riba gydymo skirtumui buvo 20%. Tyrimas parodė, kad MabThera yra ne mažesnis už ciklofosfamidą, kad būtų pasiekta visiška remisija (CR) praėjus 6 mėnesiams (14 lentelė). Veiksmingumas buvo stebimas tiek naujai diagnozuotiems pacientams, tiek pacientams, sergantiems recidyvuojančia liga (15 lentelė).
14 lentelė Pacientų, kuriems po 6 mėnesių buvo pasiekta visiška remisija, procentinė dalis (ketinimų gydyti populiacija *).
15 lentelė. Visiška remisija po 6 mėnesių pagal ligos būklę.
Blogiausiu atveju priskyrimas taikomas pacientams, kuriems trūksta duomenų.
Visiška remisija 12 ir 18 mėnesių
MabThera grupėje 48% pacientų CR pasiekė 12 mėnesių ir 39% pacientų - 18 mėnesių. Pacientams, gydytiems ciklofosfamidu (po to azatioprinu, kad būtų palaikoma visiška remisija), 39% pacientų CR pasiekė 12 mėnesių ir 33% pacientų - 18 mėnesių. Nuo 12 iki 18 mėnesio MabThera grupėje buvo pastebėti 8 recidyvai, palyginti su 4 ciklofosfamido grupėje.
Pakartotinis gydymas MabThera
Remiantis tyrėjo sprendimu, 15 pacientų gavo antrąjį gydymo MabThera kursą, skirtą ligos veiklos recidyvui gydyti, kuris pasireiškė praėjus 6–18 mėnesių po pirmojo MabThera kurso. Riboti šio tyrimo duomenys neleidžia daryti jokių išvadų dėl vaisto veiksmingumo vėlesni MabThera kursai pacientams, sergantiems granulomatoze ir poliangiitu bei mikroskopiniu poliangiitu.
Nuolatinis imunosupresinis gydymas gali būti ypač tinkamas pacientams, kuriems yra recidyvo rizika (pvz., Anksčiau yra buvę recidyvų ir granulomatozė su poliangiitu, arba pacientams, kuriems stebint stebima B-ląstelių atstatymas kartu su PR3-ANCA). Pasiekus MabThera remisiją, galima apsvarstyti galimybę tęsti imunosupresinį gydymą, kad būtų išvengta atkryčio. MabThera veiksmingumas ir saugumas palaikomojo gydymo metu nenustatytas.
Laboratoriniai tyrimai
Iš viso 23/99 (23%) tyrimo metu MabThera gydytų pacientų HACA buvo teigiamas per 18 mėnesių. Nė vienas iš 99 pacientų, gydytų MabThera, atrankos metu nebuvo teigiamas HACA. Klinikinė HACA vystymosi reikšmė pacientams, gydomiems MabThera, yra neaiški.
05.2 "Farmakokinetinės savybės
Ne Hodžkino limfoma
Remiantis „populiacijos farmakokinetikos analize, kurioje dalyvavo 298 NHL pacientai, gavę„ vieną ar kelias MabThera infuzijas kaip vieną vaistą arba kartu su CHOP terapija (naudojamos MabThera dozės svyravo nuo 100 iki 500 mg / m2). nespecifinis klirensas (CL1), specifinis klirensas (CL2), galintis prisidėti prie B ląstelių ar naviko masės, ir centrinio skyriaus pasiskirstymo tūris (V1) buvo atitinkamai 0,14 l per dieną, 0,59 l per dieną ir 2,7 l. Vidutinis galutinis MabThera pusinės eliminacijos laikas buvo 22 dienos (intervalas: 6,1–52 dienos). Pradinis CD19 teigiamas ląstelių skaičius ir išmatuojamų navikų pažeidimų skersmuo iš dalies prisidėjo prie MabThera CL2 kintamumo, kaip matyti iš 161 duomenų pacientų, kurie vartojo 375 mg / m2 infuziją į veną 4 savaitines dozes. Pacientams, kuriems buvo didesnis CD19 teigiamas ląstelių skaičius arba didesni naviko pažeidimai, buvo didesnis CL2. Tačiau po CD19 koregavimo liko didelis tarpasmeninio kintamumo komponentas. -teigiamas ląstelių skaičius ir naviko pažeidimo skersmuo. V1 kinta priklausomai nuo kūno paviršiaus ploto (Kūno paviršiaus plotas, BSA) ir CHOP terapija. Šis V1 (27,1% ir 19,0%) kintamumas, nustatytas atitinkamai BSA diapazone (1,53–2,32 m2) ir kartu vartojamas gydymas CHOP, buvo palyginti mažas. Amžius, lytis ir našumas PSO statusas neturėjo įtakos MabThera farmakokinetikai. analizė rodo, kad MabThera dozės koregavimas su bet kuriuo iš įvertintų bendrųjų dydžių greičiausiai reikšmingai nesumažins jo farmakokinetikos kintamumo.
MabThera, vartojant 375 mg / m 6 mikrogramai / ml). Rituksimabą buvo galima aptikti paciento serume praėjus 3–6 mėnesiams po paskutinio gydymo.
Suleidus 375 mg / m2 MabThera dozę į veną. kas savaitę, vartojant 8 dozes 37 NHL sergantiems pacientams, vidutinė C padidėjo kiekvieną kartą po kitos infuzijos, pradedant nuo 243 mcg / ml vidurkio (diapazonas: 16 - 582 mcg / ml) po pirmosios infuzijos ir baigiant 550 mcg / ml (intervalas: 171–1177 mcg / ml) po aštuntosios infuzijos.
Farmakokinetinis MabThera profilis, skiriant 6 infuzijas po 375 mg / m2 kartu su 6 CHOP chemoterapijos ciklais, buvo panašus į tą, kuris buvo pastebėtas vartojant vien MabThera.
Lėtinė limfocitinė leukemija
Pacientams, sergantiems LLL, MabThera buvo infuzuojama į veną, o pirmojo ciklo dozė - 375 mg / m2 - padidinta iki 500 mg / m2 kiekvienam vėlesniam ciklui, po 5 dozes kartu su fludarabinu ir ciklofosfamidu. Vidutinė Cmax (N = 15) po penktosios 500 mg / m
Reumatoidinis artritas
Po dviejų MabThera 1000 mg dozių infuzijų į veną, su dviejų savaičių pertrauka, vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 20,8 dienos (intervalas nuo 8,58 iki 35,9 dienos), vidutinis sisteminis klirensas buvo 0,23 l per parą (intervalas nuo 0,091 iki 0,67 l / ir vidutinis pasiskirstymo tūris pusiausvyros būsenos metu buvo 4,6 l (intervalas nuo 1,7 iki 7,51 l). Tų pačių duomenų populiacija parodė panašias vidutines sisteminio klirenso ir pusinės eliminacijos periodo reikšmes-0,26 l per parą ir 20,4 dienos, atitinkamai. Populiacijos farmakokinetikos analizė atskleidė, kad BSA ir lytis buvo svarbiausi kovariantai, paaiškinantys atskirų asmenų farmakokinetinių parametrų kintamumą. Po BSA koregavimo tiriamųjų vyrų pasiskirstymo tūris buvo didesnis ir klirensas greitesnis nei moterų. Su lytimi susiję farmakokinetikos skirtumai nebuvo laikomi kliniškai reikšmingais ir dozės koreguoti nereikėjo. Farmakokinetinių duomenų apie pacientus, sergančius inkstų ar kepenų nepakankamumu, nėra.
Keturiuose tyrimuose rituksimabo farmakokinetika buvo įvertinta po dviejų 500 mg ir 1000 mg intraveninių (i.v.) dozių 1 ir 15 dienomis. Visuose šiuose tyrimuose rituksimabo farmakokinetika buvo proporcinga dozei ribotoje dozavimo diapazone. Vidutinė rituksimabo Cmax koncentracija serume po pirmosios infuzijos svyravo nuo 157 iki 171 mcg / ml 2 x 500 mg dozėje ir nuo 298 iki 341 mcg / ml 2 x 1000 mg dozei. Po antrosios infuzijos vidutinė Cmax vertė buvo nuo 183 iki 198 mcg / ml, vartojant 2 µ 500 mg dozę, ir nuo 355 iki 404 mcg / ml, kai vartojama 2 dozė mg. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo nuo 15 iki 16 dienų vartojant 2 x 500 mg dozę ir nuo 17 iki 21 dienos, kai 2 dozė yra 1000 mg. Cmax buvo nuo 16 iki 19%, didesnė po antrosios infuzijos iki pirmosios infuzijos abiejose dozėse.
Rituksimabo farmakokinetika buvo įvertinta po dviejų i.v. 500 mg ir 1000 mg po pakartotinio apdorojimo antrame cikle. Vidutinė rituksimabo Cmax koncentracija serume po pirmosios infuzijos buvo nuo 170 iki 175 mcg / ml 2 x 500 mg dozės ir nuo 317 iki 370 mcg / ml 2 x 1000 mg dozės. Po antrosios infuzijos vidutinė Cmax vertė buvo 207 mcg / ml 2 x 500 mg dozės ir nuo 377 iki 386 mcg / ml 2 x 1000 mg dozės. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas po antrosios infuzijos, po antrojo ciklo, buvo 19 dienų vartojant 2 x 500 mg dozę ir nuo 21 iki 22 dienų vartojant 2 x 1000 mg dozę. Rituksimabo farmakokinetikos parametrai buvo panašūs per du gydymo kursus.
Tiriamųjų, kurių organizmas nepakankamai reaguoja į TNF antikūnus, farmakokinetikos parametrai, taikant tą pačią dozavimo schemą (2 x 1000 mg į veną, su 2 savaičių pertrauka), buvo panašūs, kai vidutinė didžiausia koncentracija serume buvo 369 mcg / ml ir pusė gyvenimas “vidutiniškai 19,2 dienos.
Granulomatozė ir poliangiitas bei mikroskopinis poliangiitas Nuo 9 iki 49 dienų). Vidutinis rituksimabo klirensas ir pasiskirstymo tūris buvo atitinkamai 0,313 l per parą (nuo 0,116 iki 0,726 l per parą) ir 4,50 l (nuo 2,25 iki 7,39 l). Rituksimabo farmakokinetikos parametrai šiems pacientams atrodo panašūs į tuos, kurie būdingi reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
Nustatyta, kad rituksimabas yra labai specifinis CD20 antigenui B ląstelėse cynomolgus jie neparodė jokio kito poveikio, išskyrus numatomą farmakologinį B ląstelių išeikvojimą periferiniame kraujyje ir limfmazgių audiniuose.
Evoliucinio toksiškumo tyrimai buvo atlikti su beždžionėmis cynomolgus vartojant iki 100 mg / kg dozes (gydymas 20–50 nėštumo dienomis) ir parodė, kad nėra įrodymų, kad rituksimabas sukelia toksinį poveikį vaisiui. farmakologija, kuri išliko iki gimimo ir buvo susijusi su sumažėjusiu IgG kiekiu paveiktuose naujagimiuose.
Standartiniai mutageniškumo tyrimai nebuvo atlikti, nes šie tyrimai šiai molekulei nėra svarbūs. Ilgalaikiai tyrimai su gyvūnais, siekiant nustatyti rituksimabo kancerogeninį potencialą, nebuvo atlikti.
Specifinių tyrimų, skirtų nustatyti rituksimabo poveikį vaisingumui, neatlikta. Paprastai toksiškumo beždžionių tyrimuosecynomolgus nepastebėta jokio žalingo poveikio vyrų ir moterų lytiniams organams.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Natrio citratas
Polisorbatas 80
Natrio chloridas
Natrio hidroksidas
Vandenilio chlorido rūgštis
Injekcinis vanduo
06.2 Nesuderinamumas
Nepastebėta nesuderinamumo tarp MabThera ir polivinilchlorido ar polietileno maišelių ar infuzijos įrangos.
06.3 Galiojimo laikas
30 mėnesių
Infuzijai paruoštas MabThera tirpalas yra fiziškai ir chemiškai stabilus 24 valandas esant 2–8 ° C temperatūrai, o vėliau - 12 valandų kambario temperatūroje.
Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštas infuzinis tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant. Jei nesuvartojama iš karto, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas ir paprastai jis neturėtų būti viršytas. 24 val. Esant temperatūrai nuo 2 ° C iki 8 ° C, nebent skiedimas atliktas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti šaldytuve (2 ° C - 8 ° C). Talpyklę laikyti išorinėje pakuotėje, kad ji būtų apsaugota nuo šviesos.
Laikymo sąlygas praskiedus vaistinį preparatą, žr. 6.3 skyriuje.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
Skaidraus I tipo stiklo buteliukai su butilo gumos kamščiu, kuriuose yra 100 mg rituksimabo 10 ml. Pakuotėje 2 buteliukai.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
MabThera tiekiamas steriliuose vienkartinio naudojimo buteliuose be konservantų, nepirogeninių.
Steriliomis sąlygomis išsiurbkite reikiamą MabThera kiekį ir praskieskite iki apskaičiuotos rituksimabo koncentracijos 1–4 mg / ml į infuzinį maišelį, kuriame yra sterilus nepirogeninis 9 mg / ml (0,9%) natrio chlorido injekcinis tirpalas. ) arba 5% D-gliukozės vandenyje. Norėdami sumaišyti tirpalą, lėtai apverskite maišelį, kad nesusidarytų putos. Reikia pasirūpinti, kad būtų užtikrintas paruoštų tirpalų sterilumas. Kadangi vaistinio preparato sudėtyje nėra antimikrobinių konservantų ar bakteriostatinių medžiagų, reikia laikytis aseptikos metodų. Prieš vartojant parenteralinius vaistinius preparatus, juos reikia vizualiai patikrinti, ar nėra dalelių ar spalvos.
Nepanaudotą vaistą ir jo atliekas reikia sunaikinti laikantis vietinių taisyklių.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
„Roche Registration Limited“
6 Sakalo kelias
Shire parkas
„Welwyn Garden City“
AL7 1TW
JK
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
EU/1/98/067/001
033315019
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 1998 m. Birželio 2 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2008 m. Birželio 2 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
11.0 RADIJO NARKOTIKŲ VISIŠKAI VIDINIO RADIACIJOS Dozimetrijos duomenys
12.0 RADIJO NARKOTIKAI, PAPILDOMOS IŠSAMIOS NURODYMAI APIE LAIKINĄ PARUOŠIMĄ IR KOKYBĖS KONTROLĘ
