Herceptin - pakuotės lapelis

Indikacijos Kontraindikacijos Atsargumo priemonės Vartojant sąveiką Įspėjimai Dozavimas ir vartojimo metodas Perdozavimas Nepageidaujamas poveikis Tinkamumo laikas ir laikymas Sudėtis ir vaistinė forma

Veikliosios medžiagos: Trastuzumabas

Herceptin 600 mg injekcinis tirpalas per vartojimo prietaisą

Galima įsigyti Herceptin pakuotės lapelių dydžių:

• Herceptin 150 mg milteliai koncentratui infuziniam tirpalui
• Herceptin 600 mg injekcinis tirpalas buteliuke
• Herceptin 600 mg injekcinis tirpalas per vartojimo prietaisą

Kodėl vartojamas Herceptin? Kam tai?

Herceptin sudėtyje yra veikliosios medžiagos trastuzumabo, kuris yra monokloninis antikūnas. Monokloniniai antikūnai jungiasi prie specifinių baltymų ar antigenų. Trastuzumabas yra skirtas selektyviai prisijungti prie antigeno, vadinamo žmogaus epidermio augimo faktoriaus 2 receptoriumi (HER2). HER2 yra dideliais kiekiais kai kurių vėžio ląstelių paviršiuje, skatindamas jų augimą. Kai Herceptin prisijungia prie HER2, jis sustabdo šių ląstelių augimą ir sukelia jų mirtį.

Gydytojas gali skirti Herceptin krūties vėžiui (krūties vėžiui) gydyti, jeigu:

• Jūs sergate ankstyvuoju krūties vėžiu ir turite daug baltymų, vadinamų HER2.
• Sergate metastazavusiu krūties vėžiu (krūties vėžiu, kuris išplito toli nuo pirminio vėžio) ir yra didelis HER2 kiekis. Herceptin gali būti skiriamas kartu su chemoterapiniais vaistais paklitakseliu arba docetakseliu kaip pirmasis metastazavusio krūties vėžio gydymas, arba gali būti skiriamas vienas, jei kiti gydymo būdai yra neveiksmingi. Jis taip pat vartojamas kartu su vaistais, vadinamais aromatazės inhibitoriais, gydyti pacientams, kuriems yra didelis HER2 ir hormonų receptorių teigiamas metastazavęs krūties vėžys (vėžys, jautrus moteriškiems lytiniams hormonams).

Kontraindikacijos Herceptin vartoti negalima

Herceptin vartoti negalima:

• jeigu yra alergija trastuzumabui (Herceptin veikliajai medžiagai), pelių baltymams arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
• turite rimtų kvėpavimo sutrikimų ramybės būsenoje dėl vėžio arba jei jums reikia gydyti deguonimi.

Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Herceptin

Gydymo metu gydytojas atidžiai jus stebės.

Širdies patikrinimai

Gydymas Herceptin, vartojamas atskirai arba kartu su taksanu, gali paveikti širdį, ypač jei niekada nevartojote „antraciklino (taksanai ir antraciklinai yra dar dviejų rūšių vaistai, vartojami vėžiui gydyti). Poveikis gali būti sunkus, vidutinio sunkumo ir sunkus. Jūsų širdies funkcija bus tikrinama prieš gydymą Herceptin, jo metu (kas tris mėnesius) ir po jo (kas dvejus ar penkerius metus). norint pumpuoti kraują), gali būti dažniau tikrinama širdies funkcija (kas šešis aštuonias savaites), gydytis nuo širdies nepakankamumo arba nutraukti Herceptin vartojimą.

Pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoja, prieš pradėdami vartoti Herceptin, jei:

• sirgote širdies nepakankamumu, vainikinių arterijų liga, širdies vožtuvų liga (širdies ūžesiais), padidėjusiu kraujospūdžiu, vartojote ar šiuo metu vartojate kokių nors vaistų aukštam kraujospūdžiui gydyti.
• vartojote ar šiuo metu vartojate vaistą, vadinamą doksorubicinu arba epirubicinu (vaistais nuo vėžio). Šie vaistai (arba bet kuris kitas antraciklinas) gali pažeisti širdies raumenį ir padidinti širdies sutrikimų riziką vartojant Herceptin.
• kenčiate nuo dusulio, ypač jei šiuo metu vartojate taksaną. Herceptin gali apsunkinti kvėpavimą, ypač pirmą kartą skiriant. Tai gali būti rimčiau, jei jau kenčia nuo dusulio. Labai retai pacientai, kuriems prieš gydymą buvo sunkus kvėpavimo sutrikimas, mirė, kai gavo Herceptin.
• kada nors gavote kitų vėžio gydymo būdų.
• yra alergiškas klijams (akrilo tipas 562).

Jei gydote Herceptin kartu su kitais vaistais, vartojamais vėžiui gydyti, pvz., Paklitakseliu, docetakseliu, aromatazės inhibitoriumi, kapecitabinu, 5-fluorouracilu ar cisplatina, taip pat perskaitykite šių vaistų pakuotės lapelį.

Vaikai ir paaugliai

Herceptin nerekomenduojama vartoti jaunesniems nei 18 metų amžiaus.

Sąveika Kurie vaistai ar maistas gali pakeisti Herceptin poveikį

Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojai.

Gali praeiti iki 7 mėnesių, kol Herceptin pasišalins iš organizmo. Todėl, jei pradėsite vartoti naujus vaistus per 7 mėnesius nuo gydymo nutraukimo, pasakykite gydytojui, vaistininkui ar slaugytojai, kad vartojote Herceptin.

Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:

Nėštumas

• Jeigu esate nėščia, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, prieš vartodama šį vaistą pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojai.
• Gydymo Herceptin metu ir mažiausiai 7 mėnesius po gydymo turite naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Gydytojas aptars su jumis Herceptin vartojimo nėštumo metu riziką ir naudą.Retais atvejais Herceptin gydomoms nėščioms moterims pastebėtas (amniono) skysčio, esančio aplink besivystantį kūdikį, sumažėjimas gimdoje. Ši būklė gali pakenkti kūdikiui gimdoje ir buvo susijusi su nepilnu plaučių brendimu, dėl kurio vaisius mirė.

Maitinimo laikas

Negalima žindyti kūdikio vartojant Herceptin ir 7 mėnesius po paskutinės Herceptin dozės, nes Herceptin gali patekti į kūdikį per motinos pieną. Prieš vartodami bet kokį vaistą, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Nežinoma, ar Herceptin paveiks jūsų gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus. Tačiau, jei pasireiškia tokie simptomai kaip šaltkrėtis ar karščiavimas, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima, kol šie simptomai neišnyksta.

Dozavimas ir vartojimo metodas Kaip vartoti Herceptin: Dozavimas

Prieš pradedant gydymą, gydytojas nustatys HER2 kiekį jūsų navike. Tik pacientai, turintys didelį HER2 kiekį, bus gydomi Herceptin. Herceptin gali duoti tik gydytojas arba slaugytoja.

Yra du skirtingi Herceptin tipai (formuluotės):

• viena infuzuojama į veną (į veną)
• kita švirkščiama po oda (poodinė injekcija) rankiniu švirkštu arba įtaisu.

Herceptin injekcinis tirpalas per vartojimo prietaisą nėra skirtas vartoti į veną ir turi būti švirkščiamas tik po oda.

Rekomenduojama Herceptin injekcinio tirpalo dozė naudojant įtaisą yra 600 mg. Herceptin švirkščiamas po oda (po oda) kas tris savaites. Vartojimo trukmė yra maždaug 5 minutės.

Injekcijos vietą reikia kaitalioti tarp kairės ir dešinės šlaunų. Naujos injekcijos turi būti atliekamos mažiausiai 2,5 cm atstumu nuo ankstesnės injekcijos vietos. Negalima švirkšti į vietas, kur oda parausta, sumušta, švelni ar kieta.

Kad injekcijos vietos būtų laikomos tinkamomis, jose neturi būti:

• raukšlės;
• skausmas;
• sužalojimai;
• sumušimai;
• randai;
• strijos;
• odos paraudimas;
• iškilusios ar kietos dėmės ant odos.

Prieš injekciją gali tekti nuskusti injekcijos vietos sritį, kad būtų lengviau uždėti ir nuimti klijų diską ir užtikrinti, kad įvedimo įtaisas būtų tvirtai prigludęs prie šlaunies.

Išsamios instrukcijos pateikiamos šio lapelio pabaigoje (žr. „Herceptin švirkštimo instrukcijas naudojant instrukcijas“).

Jei dozė nesušvirkščiama dėl netinkamo vartojimo ar netinkamo administravimo prietaiso veikimo, rekomenduojama vartoti kitą prietaisą. Jei pakartotinai netinkamai vartojamas įtaisas arba sutrinka jo veikimas, likusias dozes reikia suleisti Herceptin 600 mg injekcinio tirpalo buteliuke.

Jei dozė įšvirkščiama tik iš dalies dėl netinkamo vartojimo ar netinkamo veikimo prietaiso veikimo, kitą pilną dozę reikia suleisti kito vizito metu su 3 savaičių pertrauka. Jei pakartotinai vartojamas netinkamai ar netinkamai suleidžiamas įtaisas, likusias dozes reikia vartoti Herceptin 600 mg injekcinį tirpalą buteliuke.

Jei gydymo Herceptin metu vartojate kitus poodinius vaistus, juos reikia švirkšti į kitą vietą.

Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Herceptin dozę

Nėra žinoma jokio Herceptin perdozavimo poveikio.

Nustojus vartoti Herceptin

Nenutraukite šio vaisto vartojimo prieš tai nepasitarę su gydytoju. Reguliariai vartokite visas dozes kas tris savaites. Tai padeda vaistui veikti geriausiai.

Prireiks iki 7 mėnesių, kol Herceptin bus pašalintas iš organizmo. Todėl gydytojas gali nuspręsti toliau stebėti širdies veiklą net ir baigus gydymą.

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.

Šalutinis poveikis Koks yra Herceptin šalutinis poveikis

Herceptin, kaip ir visi kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Kai kurie iš šių šalutinių poveikių gali būti sunkūs ir juos gali prireikti hospitalizuoti.

Gydymo Herceptin metu gali pasireikšti šaltkrėtis, karščiavimas ir kiti į gripą panašūs simptomai. Šis poveikis yra labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių). Kiti simptomai: pykinimas, vėmimas, skausmas, padidėjusi raumenų įtampa ir drebulys, galvos skausmas, galvos svaigimas, pasunkėjęs kvėpavimas, švokštimas, aukštas arba žemas kraujospūdis, širdies ritmo sutrikimai (širdies plakimas, greitas ar nereguliarus širdies plakimas), veido ar lūpų patinimas, odos bėrimai ir pavargimo jausmas. Kai kurie iš šių simptomų gali būti sunkūs ir kai kurie pacientai mirė (žr. Skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Vartojimo metu šešias valandas nuo pirmosios injekcijos pradžios ir dvi valandas nuo kitų administracijų pradžios jus stebės sveikatos priežiūros specialistas.

Širdies sutrikimai kartais gali atsirasti gydymo metu ir kartais pasibaigus gydymui ir gali būti rimti. Tai apima širdies raumens susilpnėjimą, kuris gali sukelti širdies nepakankamumą, širdies gleivinės uždegimą (patinimą, paraudimą, šilumą ir skausmą) ir širdies ritmo sutrikimus. Tai gali sukelti tokius simptomus:

• dusulys (net naktį),
• kosulys,
• skysčių susilaikymas (patinimas) kojose ar rankose,
• širdies plakimas (greitas ar nereguliarus širdies plakimas).

Gydytojas reguliariai stebės jūsų širdį gydymo metu ir po jo, tačiau pastebėję bet kurį iš aukščiau išvardytų simptomų, nedelsdami pasakykite gydytojui.

Jei baigus gydymą Herceptin pasireiškia bet kuris iš aukščiau išvardytų simptomų, kreipkitės į gydytoją ir informuokite jį apie ankstesnį gydymą Herceptin.

Yra du skirtingi Herceptin tipai (formuluotės):

• vieną infuziją į veną per 30–90 minučių
• kitą reikia švirkšti po oda per 5 minutes.

Klinikinio tyrimo metu, lyginant šias dvi kompozicijas, infekcijos ir širdies reiškiniai, dėl kurių buvo hospitalizuota, dažniau pasireiškė vartojant po oda. Be to, injekcijos vietoje buvo daugiau vietinių reakcijų ir padidėjo kraujospūdis. Kiti šalutiniai poveikiai pasirodė panašūs.

Labai dažnas šalutinis Herceptin poveikis (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):

• infekcijos
• viduriavimas
• vidurių užkietėjimas
• krūtinės nudegimai (dispepsija)
• silpnumas
• odos bėrimai
• krūtinės skausmas
• pilvo skausmas
• sąnarių skausmas
• mažas raudonųjų ir baltųjų kraujo kūnelių (kurie padeda kovoti su infekcijomis) skaičius, kartais susijęs su karščiavimu
• raumenų skausmas
• konjunktyvitas
• per didelis ašarojimas
• nosies kraujavimas
• bėganti nosis
• Plaukų slinkimas
• drebulys
• karščio bangos
• galvos svaigimas
• nagų problemos
• svorio metimas
• apetito praradimas
• nesugebėjimas užmigti (nemiga)
• pakitęs skonis
• mažas trombocitų skaičius
• pirštų ir pirštų tirpimas ar dilgčiojimas
• paraudimas, patinimas ar pūslės burnoje ir (arba) gerklėje
• rankų ir (arba) kojų skausmas, patinimas, paraudimas ar tirpimas

Dažnas Herceptin šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):

• alerginės reakcijos
• sausa burna ir oda
• gerklės infekcijos
• sausos akys
• šlapimo pūslės ir odos infekcijos
• prakaitavimas
• Juostinė pūslelinė
• nuovargis ir negalavimas
• sinusų uždegimas
• buvo sunerimęs
• kasos ar kepenų uždegimas
• depresija
• inkstų sutrikimai
• mąstymo pokyčiai
• padidėjęs raumenų tonusas ar įtampa (hipertonija)
• astma
• rankų ir (arba) kojų skausmas
• plaučių sutrikimai
• niežtintis bėrimas
• nugaros skausmas
• mieguistumas
• kaklo skausmas
• sumušimai
• kaulų skausmas
• hemorojus
• aknė
• niežulys
• kojų mėšlungis

Nedažnas Herceptin šalutinis poveikis gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių:

• kurtumas
• bėrimas su gumbeliais

Retas Herceptin šalutinis poveikis: gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1000 žmonių:

• silpnumas
• gelta
• plaučių uždegimas ar fibrozė.

Kitas šalutinis poveikis, apie kurį pranešta vartojant Herceptin: dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis:

• nenormalus arba nepakankamas kraujo krešėjimas
• anafilaksinės reakcijos
• didelis kalio kiekis
• smegenų patinimas
• patinimas ar kraujavimas už akių
• šokas
• širdies gleivinės patinimas
• lėtas širdies ritmas
• nenormalus širdies ritmas
• kvėpavimo sutrikimas
• kvėpavimo takų sutrikimas
• ūmus skysčių kaupimasis plaučiuose
• ūmus kvėpavimo takų susiaurėjimas
• nenormalus deguonies kiekio sumažėjimas kraujyje
• sunku kvėpuoti gulint
• kepenų pažeidimas / kepenų nepakankamumas
• veido, lūpų ir gerklės patinimas
• inkstų nepakankamumas
• nenormalus skysčių lygio sumažėjimas aplink kūdikį gimdoje
• gerklės patinimas.
• plaučių vystymosi nesėkmė gimdoje
• nenormalus inkstų vystymasis gimdoje

Kai kurie šalutiniai poveikiai gali atsirasti dėl krūties vėžio. Jei Herceptin vartojate kartu su chemoterapija, kai kurie iš šių šalutinių poveikių taip pat gali atsirasti dėl chemoterapijos.

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojai.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. suteikti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

Galiojimo laikas ir išlaikymas

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant dėžutės ir buteliuko etiketės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Laikyti šaldytuve (2 ° C - 8 ° C).

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Negalima užšaldyti.

Laikykite administravimo prietaisą dėžutėje, kad apsaugotumėte jį nuo šviesos.

Išėmus iš šaldytuvo, įtaisą reikia sunaudoti per 6 valandas ir laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.

Nevartokite šio vaisto, jei prieš vartojimą pastebėjote dalelių ar spalvos pakitimų.

Leidžiama naudoti oro burbuliukus.Negalima naudoti administravimo prietaiso, jei jis nukrito ar buvo akivaizdžiai pažeistas.

Administravimo prietaisą ir akumuliatorių reikia išmesti laikantis vietinių taisyklių. Jei po injekcijos adata ir toliau išsikiša iš vartojimo įtaiso, preparatą reikia grąžinti į dėžutę, kuri turi būti uždaryta ir užklijuota lipnia juostele, kad būtų išvengta adatos sužalojimo. Uždaroje dėžutėje esantis administravimo įtaisas ir panaudota baterija turi būti išmesti pagal vietines taisykles, nes tai padės apsaugoti aplinką.

Sudėtis ir farmacinė forma

Herceptin sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra trastuzumabas. Viename vartojimo įtaise 5 ml yra 600 mg trastuzumabo.
• Pagalbinės medžiagos yra rekombinantinė žmogaus hialuronidazė (rHuPH20), L-histidinas, L-histidino hidrochlorido monohidratas, α, α-trehalozės dihidratas, L-metioninas, polisorbatas 20, injekcinis vanduo.

Herceptin išvaizda ir kiekis pakuotėje

Herceptin yra injekcinis tirpalas, tiekiamas su vartojimo įtaisu. Vartojimo prietaiso 5 ml yra 600 mg trastuzumabo. Tirpalas yra skaidrus arba opalescuojantis, bespalvis arba gelsvas.

Kiekvienoje dėžutėje yra vienas administravimo įrenginys. Administravimo prietaisas skirtas tik vienkartiniam naudojimui.

Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.

Daugiau informacijos apie Herceptin rasite skirtuke „Charakteristikų santrauka“. 01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 03.0 FARMACINĖ FORMA 04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA 04.1 Terapinės indikacijos 04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 04.3 Kontraindikacijos 04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės, vartojant vaistą ir kitos sąveikos4. 04,7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus04.8 Nepageidaujamas poveikis04.9 Perdozavimas05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS05.1 Farmakodinaminės savybės05.2 Farmakokinetinės savybės05.3 Ikiklinikiniai duomenys 06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA 06.1 Pagalbinės medžiagos 06.2 Nesuderinamumo laikas 06 saugojimas 06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys 06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcija 07.0 REGISTRACIJOS TURĖTOJAS „ĮRENGIMAS RINKODAROJE 08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS 09.0 PIRMAS RENGIMO TEISĖS TIPO PERŽIŪROS DATA 11.0 RADIOPharmaceuticals, ATLIKTI TEKSTO PERŽIŪROS DATA

01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

HERCEPTIN 600 MG INJEKCIJŲ TIRPALAS ADMINISTRACINIU ĮRENGINIU

02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename vartojimo įtaise yra 600 mg / 5 ml trastuzumabo, humanizuoto IgG1 monokloninio antikūno, pagaminto žinduolių ląstelių kultūros (kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelės) suspensijoje, išgryninto afiniteto ir jonų mainų chromatografijos būdu, taikant specifines inaktyvavimo procedūras ir virusų pašalinimą.

Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.

03.0 FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Skaidrus arba opalescuojantis, bespalvis ar gelsvas tirpalas.

04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA

04.1 Terapinės indikacijos

Krūties vėžys

Metastazavęs krūties vėžys

Herceptin skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems HER2 teigiamu metastazavusiu krūties vėžiu (MBC), gydyti:

- kaip monoterapija pacientams, kuriems buvo taikytos bent dvi chemoterapijos schemos metastazavusiai ligai gydyti. Anksčiau atliktoje chemoterapijoje turi būti bent vienas antraciklinas ir vienas taksanas, išskyrus atvejus, kai pacientas netinka tokiam gydymui. Pacientams, kurių hormonų receptoriai yra teigiami, taip pat turi būti nereaguojama į gydymą hormonais, nebent pacientas netinka tokiam gydymui.

- kartu su paklitakseliu gydyti pacientus, kuriems metastazavusi liga negavo chemoterapijos ir kuriems gydymas antraciklinais nėra skirtas.

- kartu su docetakseliu gydyti pacientus, kuriems dėl metastazavusios ligos chemoterapija nebuvo atlikta.

- kartu su aromatazės inhibitoriumi gydant pacientus po menopauzės, kuriems yra hormonų receptorių teigiamas MBC, kurie anksčiau nebuvo gydomi trastuzumabu.

Ankstyvosios stadijos krūties vėžys

Herceptin skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems ankstyvuoju HER2 teigiamu krūties vėžiu (EBC), gydyti:

- po operacijos, chemoterapijos (neoadjuvanto ar pagalbinio) ir radioterapijos (jei taikoma) (žr. 5.1 skyrių).

- po adjuvantinės chemoterapijos doksorubicinu ir ciklofosfamidu kartu su paklitakseliu arba docetakseliu.

- kartu su adjuvantine chemoterapija su docetakseliu ir karboplatina.

- kartu su neoadjuvantine chemoterapija, o po to - adjuvantine Herceptin terapija, esant lokaliai išplitusiai ligai (įskaitant uždegiminę formą) arba esant> 2 cm skersmens navikams (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Herceptin galima vartoti tik pacientams, sergantiems metastazavusiu ar ankstyvosios stadijos krūties vėžiu, kurių navikai rodo HER2 per didelę ekspresiją arba HER2 geno amplifikaciją, nustatytą tiksliu ir patvirtintu tyrimu (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš pradedant gydymą, būtina išmatuoti HER2 ekspresiją (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Gydymą Herceptin gali pradėti tik gydytojas, turintis citotoksinės chemoterapijos patirties (žr. 4.4 skyrių), ir jį gali skirti tik sveikatos priežiūros specialistas.

Svarbu patikrinti vaisto etiketę, kad įsitikintumėte, jog pacientui, kaip nurodyta, suleidžiama teisinga formulė (į veną arba po oda). Herceptin poodinė vaisto forma nėra skirta vartoti į veną ir turi būti švirkščiama tik po oda.

MO22982 tyrimo metu buvo tiriamas perėjimas nuo gydymo Herceptin intravenine kompozicija prie gydymo Herceptin poodine forma ir atvirkščiai, vartojamas kas tris savaites (kas 3 savaites) (žr. 4.8 skyrių).

Dozavimas

Rekomenduojama dozė švirkšti po oda Herceptin per įtaisą yra 600 mg, nepriklausomai nuo paciento svorio. Dozės didinti nereikia. Šią dozę reikia švirkšti po oda kas tris savaites. Vartojimo trukmė yra maždaug 5 minutės.

Jei dozė nesušvirkščiama dėl netinkamo vartojimo ar netinkamo administravimo prietaiso veikimo, rekomenduojama švirkšti naują prietaisą. Jei pakartotinai netinkamai vartojamas įtaisas arba jis netinkamai veikia, alternatyvią Herceptin 600 mg injekcinio tirpalo buteliuke formą reikia švirkšti po oda likusiam gydymo laikotarpiui.

Jei dozė įšvirkščiama tik iš dalies dėl netinkamo vartojimo ar netinkamo veikimo prietaiso veikimo, kitą pilną dozę reikia suleisti kito vizito metu su 3 savaičių pertrauka. Jei pakartotinai netinkamai vartojamas įtaisas arba jis netinkamai veikia, alternatyvią Herceptin 600 mg injekcinio tirpalo buteliuke formą reikia švirkšti po oda likusiam gydymo laikotarpiui.

Kombinuotosios chemoterapijos dozę žr. 5.1 skyriuje.

Gydymo trukmė

Pacientus, sergančius MBC, reikia gydyti Herceptin iki ligos progresavimo. Pacientus, sergančius EBC, Herceptin reikia gydyti 1 metus arba tol, kol atsiranda recidyvas, atsižvelgiant į tai, kas įvyks anksčiau. Nerekomenduojama gydymo EBC pratęsti ilgiau nei vienerius metus (žr. 5.1 skyrių).

Dozės mažinimas

Klinikinių tyrimų metu Herceptin dozė nebuvo mažinama. Pacientai gali tęsti gydymą chemoterapijos sukeltos grįžtamosios mielosupresijos laikotarpiu, tačiau šiuo laikotarpiu juos reikia atidžiai stebėti, ar nėra komplikacijų, susijusių su neutropenija. Informacijos, kaip sumažinti ar atidėti dozę, rasite paklitakselio, docetakselio ar aromatazės inhibitoriaus preparato charakteristikų santraukoje (SMP).

Jei kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (LVEF) nukrenta ≥ 10 taškų išstūmimo frakcijos (EF) nuo pradinio lygio IR nukrenta žemiau 50%, dozę reikia nutraukti ir maždaug po 3 savaičių vėl įvertinti KSIF. Jei LVEF nepagerėja arba toliau mažėja arba atsiranda simptominis stazinis širdies nepakankamumas (ŠKL), reikia rimtai apsvarstyti galimybę nutraukti Herceptin vartojimą, nebent nauda asmeniui yra naudinga. Visus šiuos pacientus turės įvertinti kardiologas ir laikui bėgant stebėti.

Praleistos dozės

Jei pacientas praleidžia Herceptin poodinės dozės dozę, kitą 600 mg dozę (t. Y. Praleistą dozę) rekomenduojama suleisti kuo greičiau. Pertrauka tarp Herceptin poodinės injekcijos iš eilės turi būti ne trumpesnė kaip trys savaitės.

Ypatingos populiacijos

Specifinių farmakokinetikos tyrimų su pagyvenusiais žmonėmis ir pacientais, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, neatlikta. Populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis, amžius ir inkstų nepakankamumas trastuzumabo prieinamumo nekeitė.

Vaikų populiacija

Specifinio Herceptin vartojimo vaikams populiacijoje nėra.

Vartojimo metodas

Herceptin 600 mg injekcinis tirpalas per vartojimo prietaisą yra paruoštas naudoti ir skirtas tik vienkartiniam vartojimui. 600 mg dozę reikia švirkšti po oda kas tris savaites. Injekcijos vietą reikia kaitalioti tarp kairės ir dešinės šlaunų. Naujos injekcijos turi būti atliekamos ne mažiau kaip 2,5 cm atstumu nuo ankstesnės injekcijos vietos, laikantis sveikos odos vietos, ir niekada tose vietose, kur oda parausta, sumušta, yra jautri ar kieta. Gali prireikti nusiskusti injekcijos vietos sritį, kad būtų lengviau uždėti ir nuimti vartojimo įtaiso lipniąjį diską.

Gydant Herceptin poodine kompozicija per tiekimo prietaisą, kitus vaistus po oda gali būti leidžiama švirkščiant į kitas vietas. Pacientus reikia stebėti šešias valandas po pirmosios injekcijos ir dvi valandas po kitų injekcijų, ar nėra su vartojimu susijusių reakcijų požymių ar simptomų (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Herceptin poodinio preparato naudojimo ir tvarkymo instrukcijas rasite preparato charakteristikų santraukos 6.6 punkte ir pakuotės lapelio 7 punkte.

04.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas trastuzumabui, pelių baltymams, hialuronidazei arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

• Sunkus dusulys ramybės būsenoje, atsiradęs dėl pažengusių piktybinių navikų komplikacijų arba reikalaujantis papildomos deguonies terapijos.

04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės

Siekiant pagerinti biologinių vaistų atsekamumą, vartojamo vaisto komercinis pavadinimas turi būti aiškiai įrašytas (arba deklaruotas) paciento medicininėje kortelėje.

Herceptin per kūną tepamas lipniu disku, todėl pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas klijams (562 tipo akrilas), reikia apsvarstyti alternatyvų gydymą Herceptin 600 mg injekciniu tirpalu buteliuke.

HER2 tyrimas turi būti atliekamas specializuotoje laboratorijoje, kuri gali užtikrinti tinkamą analizės procedūrų patvirtinimą (žr. 5.1 punktą).

Šiuo metu nėra klinikinių tyrimų duomenų apie pakartotinį gydymą pacientams, anksčiau gydytiems Herceptin adjuvantiniu gydymu.

Širdies disfunkcija

Bendras svarstymas

Pacientams, gydomiems Herceptin, yra didesnė ŠKL rizika (II-IV klasė pagal Niujorko širdies asociacija [NYHA]) arba besimptomė širdies disfunkcija. Šie reiškiniai buvo pastebėti pacientams, gydytiems vien Herceptin arba deriniu su paklitakseliu ar docetakseliu, ypač po chemoterapijos su antraciklinais (doksorubicinu ar epirubicinu), buvo vidutinio sunkumo ar sunkūs ir susiję su mirtimi (žr. 4.8 skyrių). Be to, ypač atsargiai reikia gydyti pacientus, kuriems yra padidėjusi širdies rizika, pvz. hipertenzija, patvirtinta vainikinių arterijų liga, ŠKL, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (LVEF) senatvė.

Visiems kandidatams į gydymą Herceptin, ypač pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi antraciklinu ir ciklofosfamidu, turi būti atliktas pradinis širdies būklės įvertinimas, įskaitant anamnezę ir fizinį tyrimą, elektrokardiogramą (EKG), echokardiogramą ir (arba) nuskaitymą su daugybe vartų (MUGA) arba MRT. Stebėjimas gali padėti nustatyti pacientus, kuriems pasireiškia širdies funkcijos sutrikimas. Širdies funkcijos įvertinimas, atliktas pradiniu būdu, turi būti kartojamas kas 3 mėnesius gydymo metu ir kas 6 mėnesius po gydymo nutraukimo iki 24 mėnesių po paskutinio Herceptin vartojimo. Prieš priimant sprendimą dėl gydymo Herceptin, reikia atidžiai įvertinti rizikos ir naudos santykį.

Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, atlikta remiantis visais turimais duomenimis (žr. 5.2 skyrių), nutraukus gydymą Herceptin, trastuzumabas gali likti apyvartoje iki 7 mėnesių. Pacientams, vartojantiems antraciklinus, baigus gydymą Herceptin, gali padidėti širdies funkcijos sutrikimo rizika. Jei įmanoma, gydytojai turėtų vengti gydymo antraciklinais 7 mėnesius po Herceptin vartojimo nutraukimo. Jei vartojami antraciklinai, reikia atidžiai stebėti paciento širdies funkciją.

Pacientams, kuriems po pirminio patikrinimo buvo širdies ir kraujagyslių problemų, reikia apsvarstyti oficialų širdies įvertinimą. Gydymo metu visų pacientų širdies veiklą reikia stebėti (pvz., Kas 12 savaičių). Stebėjimas gali padėti nustatyti pacientus, kuriems pasireiškia širdies funkcijos sutrikimas. Pacientams, kuriems pasireiškia besimptomė širdies disfunkcija, gali būti naudinga dažniau stebėti (pvz., Kas 6-8 savaites). Pacientams, kuriems nuolat mažėja kairiojo skilvelio funkcija, tačiau jie išlieka besimptomiai, gydytojas turi apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą, jei Herceptin neduoda jokios klinikinės naudos.

Perspektyvinių tyrimų metu netirtas, ar saugu tęsti ar atnaujinti Herceptin vartojimą pacientams, kuriems yra širdies funkcijos sutrikimas. Jei KSIF sumažėja ≥ 10 išstūmimo frakcijos (EF) taškų, palyginti su pradiniu, IR nukrenta žemiau 50%, dozę reikia nutraukti, o KSIF vertinimą pakartoti maždaug po 3 savaičių. Jei LVEF nepagerėja arba registruojamas tolesnis sumažėjimas arba atsiranda simptominis ŠKL, reikia rimtai apsvarstyti galimybę nutraukti Herceptin vartojimą, nebent manoma, kad nauda konkrečiam pacientui yra didesnė už riziką. Visus šiuos pacientus turės įvertinti kardiologas ir laikui bėgant stebėti.

Jei gydymo Herceptin metu pasireiškia simptominis širdies nepakankamumas, pastarąjį reikia gydyti įprastine CHF terapija. Daugumai pacientų, kuriems pagrindiniuose tyrimuose pasireiškė širdies nepakankamumas arba besimptomė širdies disfunkcija, pagerėjo įprastas gydymas ŠKL, pagrįstas angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriumi arba angiotenzino receptorių blokatoriumi (ARB).) Ir beta blokatoriumi. Dauguma pacientų, sergančių širdies simptomais ir klinikinės naudos įrodymų, susijusių su gydymu Herceptin, tęsė gydymą be papildomų širdies klinikinių reiškinių.

Metastazavęs krūties vėžys

Sergant MBC, Herceptin negalima vartoti kartu su antraciklinais.

MBC sergantiems pacientams, kurie anksčiau vartojo antraciklinų, taip pat gresia širdies funkcijos sutrikimas gydant Herceptin, nors ši rizika yra mažesnė nei vartojant Herceptin ir antraciklinus.

Ankstyvosios stadijos krūties vėžys

Pacientams, sergantiems EBC, kardiologinis įvertinimas, atliktas pradiniu būdu, turi būti kartojamas kas 3 mėnesius gydymo metu ir kas 6 mėnesius po gydymo nutraukimo, iki 24 mėnesių po paskutinio Herceptin vartojimo. Pacientams, kuriems taikoma chemoterapija antraciklino pagrindu, rekomenduojama tolesnė stebėsena, kuri turėtų būti atliekama kartą per metus, ne ilgiau kaip 5 metus po paskutinio Herceptin vartojimo, arba ilgiau, jei pastebimas nuolatinis KSIF sumažėjimas.

Pacientai, kuriems anamnezėje buvo miokardo infarktas (MI), krūtinės angina, kuriai reikia gydymo, buvusi ar tebesitęsianti ŠKL (NYHA II-IV), LVEF kardiomiopatija, širdies aritmija, kuriai reikia gydymo, kliniškai reikšminga širdies vožtuvų liga, prastai kontroliuojama hipertenzija (hipertenzija kontroliuojama tinkamas standartinis medicininis gydymas) ir perikardo efuzija, turinti hemodinaminį poveikį, nebuvo įtraukti į pagrindinius adjuvantinio ir neoadjuvantinio EBC gydymo Herceptin tyrimus. Todėl tokiems pacientams gydymas nerekomenduojamas.

Pagalbinis gydymas

Gydant adjuvantą, Herceptin negalima vartoti kartu su antraciklinais.

Simptominių ir besimptomių širdies reiškinių dažnis pasireiškė pacientams, sergantiems EBC, kai Herceptin (į veną) buvo skiriamas po chemoterapijos antraciklinais, palyginti su vartojimu docetakselio ir ne antraciklino karboplatinos režimu, ir buvo ryškesnis vartojant Herceptin (į veną). buvo skiriamas kartu su taksanais, lyginant su tuo, kai buvo skiriamas nuosekliai su taksanais. Nepriklausomai nuo naudojamo režimo, dauguma simptominių širdies reiškinių pasireiškė per pirmuosius 18 mėnesių. Viename iš 3 pagrindinių tyrimų, kuriuose buvo atlikta a Sekti vidutiniškai 5,5 metų (BCIRG006) pacientams, gydomiems Herceptin kartu su taksanu po gydymo antraciklinu, buvo pastebėtas nuolatinis simptominių širdies reiškinių ar KSIF dažnio padidėjimas (iki 2,37%), palyginti su maždaug 1% abiejose palyginamosiose grupėse ( antraciklinas ir ciklofosfamidas, po kurių seka taksanas ir taksanas, karboplatina ir herceptinas).

Keturi dideli tyrimai, atlikti adjuvantinėje aplinkoje, nustatė širdies reiškinio rizikos veiksnius, įskaitant: vyresnio amžiaus (> 50 metų), žemą LVEF (antihipertenzinius vaistus. Pacientams, gydytiems Herceptin, baigus adjuvantinę chemoterapiją, širdies funkcijos sutrikimo rizika buvo susijusi su didesnė kumuliacinė antraciklino dozė, skiriama prieš pradedant gydymą Herceptin, o kūno masės indeksas (KMI)> 25 kg / m2.

Neoadjuvant-adjuvant gydymas

Pacientams, sergantiems EBC kandidatais gydyti neoadjuvantą ir adjuvantą, Herceptin kartu su antraciklinais turi būti skiriamas tik tiems pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi chemoterapija, ir tik su mažomis antraciklino dozėmis, t.

Jei pacientai kartu su neoadjuvantiniu gydymu buvo gydomi visu mažų antraciklino dozių ir Herceptin kursu, po operacijos papildomos citotoksinės chemoterapijos skirti negalima. Kitais atvejais sprendimas dėl papildomos citotoksinės chemoterapijos būtinybės turi būti priimtas atsižvelgiant į individualius veiksnius.

Iki šiol trastuzumabo ir mažų antraciklino dozių vartojimo kartu patirtis apsiriboja dviem klinikiniais tyrimais. Herceptin buvo skiriamas kartu su trimis ar keturiais neoadjuvantinės chemoterapijos kursais, pagrįstais antraciklinu (kumuliacinė doksorubicino dozė 180 mg / m2 arba epirubicino dozė 300 mg / m2). Simptominės širdies funkcijos sutrikimo dažnis Herceptin turinčiose rankose buvo mažas (iki 1,7%).

Klinikinė patirtis vyresniems nei 65 metų pacientams yra ribota.

Su administravimu susijusios reakcijos

Vartojant po oda Herceptin, pastebėta su vartojimu susijusių reakcijų (ARR). Premedikacija gali būti naudojama siekiant sumažinti ARR riziką.

Nors klinikinių Herceptin poodinių preparatų tyrimų metu nepastebėta jokių sunkių ARR, tokių kaip dusulys, hipotenzija, švokštimas, bronchų spazmas, tachikardija, sumažėjęs prisotinimas deguonimi ir kvėpavimo sutrikimas, reikia būti atsargiems, nes šios reakcijos pasireiškė vartojant vaistą į veną. Pacientus reikia stebėti dėl ARR šešias valandas po pirmosios injekcijos ir dvi valandas po kitų injekcijų. Šios reakcijos gali būti gydomos analgetikais / karščiavimą mažinančiais vaistais, tokiais kaip meperidinas ar paracetamolis, arba antihistamininiais vaistais, tokiais kaip difenhidraminas. Sunkios reakcijos į intraveninį Herceptin buvo sėkmingai gydomos palaikomuoju gydymu, pvz., Deguonimi, beta agonistais ir kortikosteroidais. Retais atvejais šios reakcijos buvo susijusios su klinikine eiga, kurios baigtis buvo mirtina. Pacientams, kuriems pasireiškia dusulys ramybės būsenoje dėl pažengusių piktybinių navikų ir gretutinių ligų komplikacijų, gali būti didesnė mirtino ARR išsivystymo rizika. Todėl šių pacientų Herceptin gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Plaučių reiškiniai

Rekomenduojama atsargiai vartoti Herceptin poodinę kompoziciją, nes po to, kai pateko į rinką, buvo pranešta apie sunkius plaučių reiškinius vartojant intraveninę kompoziciją (žr. 4.8 skyrių). Šie reiškiniai kartais buvo mirtini ir gali atsirasti kaip su infuzija susijusios reakcijos dalis arba prasidėti vėlai. Taip pat buvo pranešta apie intersticinės plaučių ligos atvejus, įskaitant plaučių infiltratus, ūminį kvėpavimo distreso sindromą, pneumoniją, plaučių uždegimą, pleuros išsiskyrimą, kvėpavimo sutrikimą, ūminę plaučių edemą ir kvėpavimo nepakankamumą. Rizikos veiksniai, susiję su intersticine plaučių liga, yra ankstesnis arba kartu vartojamas gydymas kitais priešnavikiniais gydymo būdais, tokiais kaip taksanai, gemcitabinas, vinorelbinas ir radioterapija, apie kuriuos šis ryšys jau žinomas. Pacientams, kuriems pasireiškia dusulys ramybės būsenoje dėl pažengusių piktybinių navikų ir gretutinių ligų komplikacijų, gali būti didesnė plaučių reiškinių rizika. Todėl šių pacientų Herceptin gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių). Esant plaučių uždegimui, reikia būti atsargiems, ypač pacientams, kurie kartu gydomi taksanais.

04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos

Oficialių vaistų sąveikos tyrimų neatlikta. Klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingos Herceptin ir kartu vartojamų vaistinių preparatų sąveikos nepastebėta

Trastuzumabo poveikis kitų priešnavikinių vaistų farmakokinetikai

Farmakokinetiniai duomenys, gauti iš BO15935 ir M77004 tyrimų, atliktų moterims, kurioms buvo nustatytas HER2 teigiamas MBC, parodė, kad paklitakselio ir doksorubicino (ir jų pagrindinių metabolitų 6-α-hidroksipaklitakselio, POH ir doksorubicinolio, DOL) ekspozicija nepasikeitė, kai buvo trastuzumabo (8 mg / kg). arba 4 mg / kg įsotinamoji IV dozė, po to 6 mg / kg kas 3 savaites arba 2 mg / kg per savaitę atitinkamai IV).

Tačiau trastuzumabas gali padidinti bendrą doksorubicino metabolito (7-deoksi-13 dihidrodoksorubicinono, D7D) ekspoziciją. D7D biologinis aktyvumas ir šio metabolito padidėjimo klinikinis poveikis nebuvo aiškūs.

Tyrimo JP16003, vienos rankos Herceptin (4 mg / kg IV ir 2 mg / kg IV savaitės įsotinamoji dozė) ir docetakselio (60 mg / m2 IV) vienos grupės tyrimo, atlikto Japonijos moterų, sergančių HER2 teigiamu MBC, duomenys rodo, kad kartu vartoti Herceptin neturi įtakos docetakselio vienkartinės dozės farmakokinetikai. JP19959 tyrimas yra BO18255 (ToGA) tyrimo, atlikto abiejų lyčių japonų, sergančių pažengusiu skrandžio vėžiu, tyrimas, siekiant įvertinti kapecitabino ir cisplatinos, vartojamos kartu su Herceptin arba be jo, farmakokinetiką. Šio papildomo tyrimo rezultatai parodė, kad bioaktyvių kapecitabino metabolitų (pvz., 5-FU) ekspozicija nebuvo paveikta kartu vartojant cisplatinos arba kartu vartojant cisplatinos ir Herceptin. Tačiau kartu su Herceptin kapecitabino koncentracija buvo didesnė ir jo pusinės eliminacijos laikas ilgesnis. Duomenys taip pat parodė, kad kartu vartojant kapecitabino ir kartu vartojant kapecitabino ir Herceptin, cisplatinos farmakokinetika nepakito.

Farmakokinetiniai duomenys, gauti iš tyrimo H4613g / GO01305 pacientams, sergantiems metastazavusiu ar lokaliai išplitusiu HER2 teigiamu neveikliu krūties vėžiu, rodo, kad trastuzumabas neturėjo įtakos karboplatinos farmakokinetikai.

Antineoplastinių preparatų poveikis trastuzumabo farmakokinetikai

Palyginus imituojamą trastuzumabo koncentraciją serume po Herceptin monoterapijos (4 mg / kg / 2 mg / kg savaitės IV įsotinamoji dozė) ir koncentraciją serume, stebėtą japonų, sergančių HER2 teigiama MBC (tyrimas JP16003), nustatyta, kad kartu vartojant docetakselio neturi įtakos trastuzumabo farmakokinetikai.

Dviejų II fazės tyrimų (BO15935 ir M77004) ir vieno III fazės tyrimo (H0648g), kurių metu pacientai buvo gydomi kartu su Herceptin ir paklitakseliu, ir dviejų II fazės tyrimų, kuriuose Herceptin buvo skiriamas kaip monoterapija, farmakokinetikos rezultatų palyginimas (W016229 ir MO16982) Moterys, sergančios MBC HER2 teigiamu, rodo, kad individuali ir vidutinė mažiausia trastuzumabo koncentracija serume (mažiausia) skiriasi tyrimų metu ir tarp jų, tačiau poveikis neaiškus. Farmakokinetinių duomenų palyginimas iš tyrimo M77004, kuriame moterys, sergančios metastazavusiu HER2 krūties vėžiu, buvo gydomos kartu su Herceptin, paklitakseliu ir doksorubicinu, ir trastuzumabo farmakokinetikos duomenys tyrimų, kuriuose Herceptin buvo vartojamas vienas (H0649g) arba kartu su Antraciklinas ir ciklofosfamidas arba paklitakselis (tyrimas H0648g) parodė, kad doksorubicinas ir paklitakselis neturi įtakos trastuzumabo farmakokinetikai.

H4613g / GO01305 tyrimo farmakokinetikos duomenys rodo, kad karboplatina neturėjo įtakos trastuzumabo farmakokinetikai.

Panašu, kad kartu vartojamas anastrozolis neturėjo įtakos trastuzumabo farmakokinetikai.

04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / Kontracepcija

Vaisingo amžiaus moteris reikia įspėti, kad gydymo Herceptin metu ir 7 mėnesius po gydymo reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 5.2 skyrių).

Nėštumas

Reprodukcijos tyrimai buvo atlikti su beždžionėmis cynomolgus skiriant dozes iki 25 kartų didesnes už savaitės palaikomąją 2 mg / kg Herceptin preparato dozę žmonėms ir neatskleidė jokių vaisingumo ar vaisiaus pakenkimo požymių. Trastuzumabo transplantacija per placentą buvo pastebėta ankstyvuoju (20–50 nėštumo dienomis) ir vėlyvu (120–150 nėštumo dienomis) vaisiaus vystymosi laikotarpiu. Nežinoma, ar Herceptin gali paveikti reprodukcines galimybes. Kadangi gyvūnų reprodukcijos tyrimai ne visada prognozuoja poveikį žmonėms, Herceptin nėštumo metu reikia vengti, nebent galima nauda motinai yra didesnė už galimą riziką vaisiui.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie sutrikusią inkstų vystymąsi ir (arba) funkciją, susijusią su oligohidramnionu, kai kurie susiję su mirtina vaisiaus plaučių hipoplazija, nėščioms moterims, gydomoms Herceptin. Nėštumo atveju moteris turi būti informuota apie galimą žalą vaisiui. Pageidautina, kad daugiadisciplininė komanda atidžiai stebėtų, jei nėščia moteris gydoma Herceptin arba pastoja gydymo Herceptin metu arba per 7 mėnesius po paskutinės vaisto dozės.

Maitinimo laikas

Tyrimas su beždžionėmis cynomolgus laktacijos metu, kai dozės 25 kartus didesnės už savaitės palaikomąją 2 mg / kg Herceptin dozę žmogui, parodyta, kad trastuzumabas išsiskiria su pienu. Trastuzumabo buvimas naujagimių beždžionių serume nebuvo susijęs su jokiu neigiamu poveikiu augimui ar vystymuisi nuo gimimo iki 1 mėnesio amžiaus. Nežinoma, ar trastuzumabas išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žmogaus IgG1 išsiskiria į motinos pieną, o galimas žalos pavojus naujagimiui nežinomas, gydymo Herceptin metu ir 7 mėnesius po paskutinės dozės žindyti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie vaisingumą nėra.

04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Herceptin gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau pacientams, kuriems pasireiškia su vartojimu susiję simptomai (žr. 4.4 skyrių), reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, kol simptomai neišnyks.

04.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugos profilio santrauka

Sunkiausios ir (arba) dažniausios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias iki šiol buvo pranešta vartojant Herceptin (į veną ir po oda), yra: širdies funkcijos sutrikimas, su vartojimu susijusios reakcijos, hematotoksiškumas (ypač neutropenija), infekcijos ir nepageidaujamos plaučių reakcijos.

Pagrindinio tyrimo BO22227 dėl EBC saugumo požiūriu Herceptin poodinės vaisto formos (įvertintos atitinkamai 298 ir 297 pacientams, gydytiems atitinkamai intravenine ir poodine forma) buvo panašus į žinomą intraveninės kompozicijos saugumo profilį.

Sunkūs nepageidaujami reiškiniai (apibrėžti pagal Bendrus nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijus Nacionalinis vėžio institutas (NCI CTCAE ≥ 3 laipsnio) 3.0 versija) buvo tolygiai paskirstytos tarp dviejų Herceptin preparatų (atitinkamai 52,3% prieš 53,5% vartojant į veną, palyginti su po oda).

Buvo pranešta apie kai kuriuos nepageidaujamus reiškinius / reakcijas, kurie dažniau pasireiškė vartojant po oda:

• Sunkūs nepageidaujami reiškiniai (dažniausiai nustatyti dėl buvimo ligoninėje arba buvimo ligoninėje pratęsimo): 14,1% vartojant į veną prieš 21,5%, vartojant po oda. SAE dažnio skirtumai tarp preparatų daugiausia atsirado dėl infekcijų su neutropenija arba be jos (4,4% prieš 8,1%) ir širdies sutrikimai (0,7%) prieš 1,7%).

• Pooperacinės chirurginių žaizdų infekcijos (sunkios ir (arba) sunkios): atitinkamai 1,7% prieš 3,0% į veną ir po oda;

• Su vartojimu susijusios reakcijos: atitinkamai 37,2% prieš 47,8% į veną ir fiksuotą dozę po oda.

• Hipertenzija: atitinkamai 4,7% prieš 9,8% vartojant į veną ir po oda.

Nepageidaujamų reakcijų, atsirandančių vartojant vaistą į veną, sąrašas lentelėje

Šiame skyriuje buvo naudojamos šios dažnio kategorijos: labai dažnas (≥1 / 10), dažnas (≥1 / 100,

1 lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant vieną Herceptin į veną arba kartu su chemoterapija pagrindiniuose klinikiniuose tyrimuose ir po pateikimo į rinką.

Visi įtraukti terminai nurodo didžiausią procentą, pastebėtą pagrindiniuose klinikiniuose tyrimuose.

1 lentelė. Nepageidaujamas poveikis, apie kurį pranešta gydant vieną Herceptin į veną arba kartu su chemoterapija pagrindiniuose klinikiniuose tyrimuose (N = 8386) ir laikotarpiu po pateikimo į rinką.

Sistemų ir organų klasifikacija Nepageidaujama reakcija Dažnis Infekcijos ir užkrėtimai Infekcija Labai dažnas Nazofaringitas Labai dažnas Neutropeninis sepsis dažnas Cistitas dažnas Juostinė pūslelinė dažnas Įtaka dažnas Sinusitas dažnas Odos infekcija dažnas Rinitas dažnas Viršutinių kvėpavimo takų infekcija dažnas Šlapimo takų infekcija dažnas Erysipelas dažnas Celiulitas dažnas Faringitas dažnas Sepsis Nedažni Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (įskaitant cistas ir polipus) Piktybinio naviko progresavimas Nežinomas Naviko progresavimas Nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Karščiuojanti neutropenija Labai dažnas Anemija Labai dažnas Neutropenija Labai dažnas Baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas / leukopenija Labai dažnas Trombocitopenija Labai dažnas Hipoprotrombinemija Nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai Padidėjęs jautrumas dažnas + Anafilaksinė reakcija Nežinomas + Anafilaksinis šokas Nežinomas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Svorio mažinimas / svorio metimas Labai dažnas Anoreksija Labai dažnas Hiperkalemija Nežinomas Psichikos sutrikimai Nemiga Labai dažnas Nerimas dažnas Depresija dažnas Nenormalios mintys dažnas Nervų sistemos sutrikimai 1 Drebulys Labai dažnas Galvos svaigimas Labai dažnas Galvos skausmas Labai dažnas Parestezija Labai dažnas Disgeuzija Labai dažnas Periferinė neuropatija dažnas Hipertonija dažnas Mieguistumas dažnas Ataksija dažnas Parezė Retas Smegenų edema Nežinomas Akių sutrikimai Konjunktyvitas Labai dažnas Padidėjęs ašarojimas Labai dažnas Sausa akis dažnas Papillema Nežinomas Tinklainės kraujavimas Nežinomas Ausų ir labirintų patologijos Kurtumas Nedažni Širdies patologijos 1 Kraujo spaudimo sumažėjimas Labai dažnas 1 Padidėjęs kraujospūdis Labai dažnas 1 Nereguliarus širdies plakimas Labai dažnas 1 Palpitacijos Labai dažnas 1 Širdies plazdėjimas Labai dažnas Išmetimo frakcijos sumažinimas * Labai dažnas + Širdies nepakankamumas (stazinis) dažnas +1 Supraventrikulinė tachiaritmija dažnas Kardiomiopatija dažnas Perikardo efuzija Nedažni Kardiogeninis šokas Nežinomas Perikarditas Nežinomas Bradikardija Nežinomas Galopo ritmas Nežinomas Kraujagyslių patologijos Karščio bangos Labai dažnas +1 Hipotenzija dažnas Vazodilatacija dažnas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai +1 švokštimas Labai dažnas + Dusulys Labai dažnas Kosulys Labai dažnas Kraujavimas iš nosies Labai dažnas Rinorėja Labai dažnas + Pneumonija dažnas Astma dažnas Plaučių liga dažnas + Pleuros efuzija dažnas plaučių uždegimas Retas + Plaučių fibrozė Nežinomas + Kvėpavimo sutrikimas Nežinomas + Kvėpavimo nepakankamumas Nežinomas + Plaučių infiltratas Nežinomas + Ūminė plaučių edema Nežinomas + Ūminis kvėpavimo distreso sindromas Nežinomas + Bronchų spazmas Nežinomas + Hipoksija Nežinomas + Deguonies prisotinimo sumažėjimas Nežinomas Gerklų edema Nežinomas Ortopnėja Nežinomas Plaučių edema Nežinomas Intersticinė plaučių liga Nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai Viduriavimas Labai dažnas Jis atsitraukė Labai dažnas Pykinimas Labai dažnas 1 Lūpų patinimas Labai dažnas Pilvo skausmas Labai dažnas Dispepsija Labai dažnas Vidurių užkietėjimas Labai dažnas Stomatitas Labai dažnas Pankreatitas dažnas Hemorojus dažnas Sausa burna dažnas Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai Kepenų ląstelių pažeidimas dažnas Hepatitas dažnas Skausmas kepenyse dažnas Gelta Retas Kepenų nepakankamumas Nežinomas Odos ir poodinio audinio sutrikimai Eritema Labai dažnas Bėrimas Labai dažnas 1 Veido patinimas Labai dažnas Plykimas Labai dažnas Nagų pokyčiai Labai dažnas Padų ir padų eritrodizestezija Labai dažnas Aknė dažnas Sausa oda dažnas Mėlynės dažnas Hiperhidrozė dažnas Makulopapulinis bėrimas dažnas Niežėjimas dažnas Onichoklazė dažnas Dermatitas dažnas Dilgėlinė Nedažni Angioedema Nežinomas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Artralgija Labai dažnas 1 Raumenų įtampa Labai dažnas Mialgija Labai dažnas Artritas dažnas Nugaros skausmas dažnas Kaulų skausmas dažnas Raumenų spazmai dažnas Skauda kaklą dažnas Galūnių skausmas dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Inkstų sutrikimai dažnas Membraninis glomerulonefritas Nežinomas Glomerulonefropatija Nežinomas Inkstų nepakankamumas Nežinomas Nėštumas, laikotarpis po gimdymo ir perinatalinės sąlygos Oligohidramnionas Nežinomas Inkstų hipoplazija Nežinomas Plaučių hipoplazija Nežinomas Reprodukcinės sistemos ir krūties ligos Krūties uždegimas / mastitas dažnas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Astenija Labai dažnas Krūtinės skausmas Labai dažnas Šaltkrėtis Labai dažnas Nuovargis Labai dažnas Į gripą panašūs simptomai Labai dažnas Infuzijos reakcija Labai dažnas Skausmas Labai dažnas Pireksija Labai dažnas Gleivinės uždegimas Labai dažnas Periferinė edema Labai dažnas Negalavimas dažnas Edema dažnas Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrinės komplikacijos Mėlynė dažnas

+ Nurodo nepageidaujamas reakcijas, apie kurias pranešta kartu su mirtimi.

1 Nurodo nepageidaujamas reakcijas, apie kurias pranešta daugiausia dėl su vartojimu susijusių reakcijų. Šiems tikslams nėra konkrečių procentų.

* Pastebėta taikant kombinuotą terapiją po gydymo antraciklinu ir kartu su taksanais.

Specifinių nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Širdies disfunkcija

Stazinis širdies nepakankamumas (NYHA II-IV klasė) yra dažna nepageidaujama reakcija, susijusi su Herceptin vartojimu ir yra susijusi su mirtimi. Herceptin gydomiems pacientams buvo pastebėti širdies funkcijos sutrikimo požymiai ir simptomai, tokie kaip dusulys, ortopnėja, padidėjęs kosulys, plaučių edema, S3 šuolis, sumažėjusi skilvelių išstūmimo frakcija (žr. 4.4 skyrių).

Atliekant 3 pagrindinius klinikinius tyrimus, susijusius su adjuvantiniu EBC gydymu Herceptin intravenine kompozicija, vartojama kartu su chemoterapija, 3/4 laipsnio širdies funkcijos sutrikimo (ypač simptominio stazinio širdies nepakankamumo) dažnis buvo panašus pacientams, kurie buvo gydomi vien chemoterapija. (T. Y. vartojo Herceptin) ir pacientams, vartojantiems Herceptin paeiliui su taksanu (0,3–0,4%). Šis procentas buvo didesnis pacientams, vartojusiems Herceptin kartu su taksanu (2,0%). Neoadjuvantinio gydymo metu Herceptin ir mažos dozės antraciklino vartojimo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Kai Herceptin buvo skiriamas baigus adjuvantinę chemoterapiją, NYHA III-IV klasės širdies nepakankamumas buvo stebėtas 0,6% pacientų, gydytų rankoje, vienerius metus po vidutinio 12 mėnesių stebėjimo. BO16348 tyrimo metu, vidutiniškai stebint 8 metus, sunkios ŠKL (NYHA III ir IV) dažnis Herceptin 1 metų Herceptin gydymo grupėje (abiejų Herceptin grupių analizė) buvo tik 0,8%, o šiek tiek simptominių ir besimptomių kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimų dažnis buvo 4,6%.

Sunkus ŠKL grįžtamasis poveikis buvo pastebėtas 71,4% pacientų, gydytų Herceptin (apibrėžiama kaip mažiausiai dviejų iš eilės KFV reikšmių seka ≥50% po įvykio). Šiek tiek simptominių ir besimptomių kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimų grįžtamumas nustatytas 79,5% pacientų. Maždaug 17% su širdies funkcijos sutrikimu susijusių reiškinių atsirado baigus gydymą Herceptin

Pagrindiniuose metastazavusios ligos gydymo intraveniniais Herceptin preparatais tyrimuose širdies funkcijos sutrikimo dažnis, vartojant vaistą kartu su paklitakseliu, svyravo nuo 9% iki 12%, palyginti su 1% - 4% vien paklitakselio. Kalbant apie monoterapiją, tai buvo 6–9%. Didžiausias širdies funkcijos sutrikimo dažnis pastebėtas pacientams, vartojusiems Herceptin kartu su antraciklinais / ciklofosfamidu (27%), žymiai didesnis nei vien tik antraciklinai / ciklofosfamidas (7% - 10%). Vėlesniame klinikiniame tyrime, kuriame buvo stebima širdies funkcija, nustatyta, kad simptominio stazinio širdies nepakankamumo dažnis Herceptin ir docetakselį vartojantiems pacientams buvo 2,2%, o pacientams, vartojantiems tik docetakselį. Dauguma pacientų (79%), kuriems šiuose klinikiniuose tyrimuose pasireiškė širdies funkcijos sutrikimas, pagerėjo po standartinio stazinio širdies nepakankamumo gydymo.

Su vartojimu susijusios reakcijos / padidėjęs jautrumas

Klinikinių Herceptin tyrimų metu buvo pastebėtos su vartojimu susijusios reakcijos (ARR) / padidėjusio jautrumo reakcijos, tokios kaip šaltkrėtis ir (arba) karščiavimas, dusulys, hipotenzija, švokštimas, bronchų spazmas, tachikardija, sumažėjęs prisotinimas deguonimi, kvėpavimo sutrikimas, išbėrimas, pykinimas. (žr. 4.4 skyrių). Visų klasių ARR dažnis skirtinguose tyrimuose skyrėsi priklausomai nuo indikacijos, duomenų rinkimo būdo ir trastuzumabo vartojimo kartu su chemoterapija ar monoterapija.

Anafilaktoidinės reakcijos buvo pastebėtos pavieniais atvejais.

Hematotoksiškumas

Karščiuojanti neutropenija buvo pastebėta labai dažnai. Dažniausiai pasireiškiančios nepageidaujamos reakcijos buvo: anemija, leukopenija, trombocitopenija ir neutropenija. Hipoprotrombinemijos epizodų dažnis nežinomas. Neutropenijos rizika gali būti šiek tiek padidėjusi, skyrus trastuzumabą kartu su docetakseliu po gydymo antraciklinu.

Plaučių reiškiniai

Vartojant Herceptin, atsiranda sunkių plaučių nepageidaujamų reakcijų, kurios buvo mirtinos. Tai apima, bet neapsiribojant, plaučių infiltratus, ūminį kvėpavimo distreso sindromą, pneumoniją, plaučių uždegimą, pleuros išsiplėtimą, kvėpavimo distresą, ūminę plaučių edemą ir kvėpavimo nepakankamumą (žr. 4.4 skyrių).

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su poodiniu preparatu, aprašymas

Su administravimu susijusios reakcijos

Pagrindinio tyrimo BO22227 metu visų laipsnių ARR dažnis buvo 37,2%, vartojant Herceptin į veną, ir 47,8%, vartojant Herceptin po oda; sunkių 3 laipsnio reiškinių buvo pranešta atitinkamai 2,0% ir 1,7% pacientų; 4 ar 5 laipsnio sunkių reiškinių nepastebėta. Visi sunkūs ARR, susiję su poodine Herceptin formacija, pasireiškė kartu vartojant chemoterapiją. Dažniausias sunkus reiškinys buvo padidėjęs jautrumas vaistams.

Sisteminės reakcijos buvo padidėjęs jautrumas, hipotenzija, tachikardija, kosulys ir dusulys. Vietinės reakcijos buvo eritema, niežulys, edema ir bėrimas injekcijos vietoje.

Infekcijos

Sunkių infekcijų dažnis (NCI CTCAE ≥ 3 laipsnis) buvo 5,0% prieš Atitinkamai 7,1% Herceptin į veną ir Herceptin po oda.

Sunkių nepageidaujamų reiškinių, atsirandančių dėl infekcijų (dauguma jų buvo nustatyti ligoninėje arba pailginant buvimą ligoninėje), dažnis buvo 4,4% Herceptin intraveninės vaisto grupės ir 8,1% Herceptin poodinės vaisto grupės. Skirtumas tarp preparatų daugiausia buvo pastebėtas adjuvantinio gydymo metu (monoterapija) ir daugiausia dėl žaizdų infekcijų po operacijos, bet taip pat dėl ​​kelių kitų infekcijų, tokių kaip kvėpavimo takų infekcijos, ūminis pielonefritas ir sepsis. Visi reiškiniai išnyko vidutiniškai per 13 dienų Herceptin intraveninėje grupėje ir vidutiniškai per 17 dienų Herceptin poodinėje rankoje.

Hipertenziniai reiškiniai

Pagrindinio tyrimo BO22227 metu daugiau nei dvigubai daugiau pacientų pranešė apie visų laipsnių hipertenziją poodinėje Herceptin formoje (4,7 proc. prieš Atitinkamai 9,8% intraveninių ir poodinių preparatų), o didesnis procentas pacientų, kuriems pasireiškė sunkių reiškinių (NCI CTCAE laipsnis ≥ 3), palyginti su 2,0% atitinkamai vartojant į veną ir po oda. Visi pacientai, išskyrus vieną, kurie pranešė apie sunkią hipertenziją, prieš pradėdami tyrimą, savo ligos istorijoje turėjo hipertenziją. Kai kurie sunkūs reiškiniai įvyko injekcijos dieną.

Imunogeniškumas

Neoadjuvantą ir adjuvantą vartojant 7,1% pacientų, gydytų Herceptin į veną, ir 14,6% pacientų, gydytų Herceptin po oda, atsirado antikūnų prieš trastuzumabą (neatsižvelgiant į tai, ar pradžioje buvo antikūnų). 16,3% pacientų, gydytų Herceptin po oda, atsirado antikūnų prieš pagalbinę hialuronidazę (rHuPH20).

Šių antikūnų klinikinė reikšmė nežinoma. Tačiau neatrodė, kad šie antikūnai pakenktų Herceptin į veną ir Herceptin poodinių preparatų farmakokinetikai, veiksmingumui (nustatytam pagal visišką patologinį atsaką [pCR]) ir saugumui.

Išsami informacija apie priemones, kurių reikia imtis siekiant sumažinti riziką pagal ES rizikos valdymo planą, pateikta 4.4 punkte.

Perėjimas nuo gydymo Herceptin intravenine forma į gydymą Herceptin po oda ir atvirkščiai.

Tyrime MO22982 buvo ištirtas perėjimas nuo gydymo Herceptin į veną į gydymą Herceptin poodine kompozicija, kurio pagrindinis tikslas buvo įvertinti, ar pacientas pirmenybę skiria intraveniniam ar poodiniam trastuzumabo vartojimui.Tyrimo metu buvo išanalizuotos 2 kohortos (viena buvo gydoma poodinio buteliuko preparatu, o kita-poodine kompozicija per tiekimo prietaisą), naudojant dviejų rankų kryžminimo schemą, pagal kurią 488 pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į vieną iš dviejų skirtingų Herceptin gydymo sekų. tris savaites (iv [1–4 ciklai] → sc [5–8 ciklai] arba sc [1–4 ciklai] → iv [5–8 ciklai]). Abu pacientai nebuvo gydomi IV Herceptin. (20,3%) arba anksčiau buvo paveiktas Herceptin i.v. (79,7%) .. Dėl i.v. → s.c. (kombinuotos poodinio buteliuko ir poodinės kompozicijos kohortos per vartojimo prietaisą) nepageidaujamų reiškinių dažnis (visų kategorijų) buvo aprašytas prieš keičiant (1-4 ciklai) ir po pakeitimo (5-8 ciklai), atitinkamai 53,8% . 56,4%; sekai s.c. → e.v. (kombinuotos SC kohortos buteliuke ir SC per pristatymo prietaisą), nepageidaujamų reiškinių dažnis (visų klasių) buvo aprašytas prieš perjungimą ir po jo, kaip 65,4%, palyginti su 48,7%.

Prieš keitimą (1–4 ciklai) sunkių nepageidaujamų reiškinių, 3 laipsnio nepageidaujamų reiškinių ir gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo mažas (

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaisto registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimų teikimo sistemą adresu www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Perdozavimas

Vienkartinės ne didesnės kaip 960 mg Herceptin dozės po oda buvo suleistos be jokio nepageidaujamo poveikio.

05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

05.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: priešvėžiniai vaistai, monokloniniai antikūnai.

ATC kodas: L01XC03.

Herceptin poodinėje formoje yra rekombinantinės žmogaus hialuronidazės (rHuPH20) - fermento, naudojamo kartu su oda vartojamų vaistų sklaidai ir absorbcijai padidinti.

Trastuzumabas yra rekombinantinis humanizuotas IgG1 monokloninis antikūnas prieš žmogaus epitelio augimo faktoriaus 2 receptorių (HER2). HER2 ekspresija stebima 20–30% pirminių krūties vėžio atvejų. Tyrimai parodė, kad krūties vėžiu sergantys pacientai, kuriems yra per didelė HER2 ekspresija, išgyvena be ligos trumpiau nei vėžiu sergantys pacientai, kuriems nėra HER2 ekspresijos. Ekstraląstelinis receptoriaus domenas (ECD, p105) gali būti išleistas į kraują ir matuojamas serumo mėginiuose.

Veiksmo mechanizmas

Trastuzumabas su dideliu afinitetu ir specifiškumu jungiasi prie IV subdomeno, perimembraninio HER2 tarpląstelinio domeno regiono. Trastuzumabo surišimas su HER2 slopina nuo ligandų nepriklausomą HER2 signalizaciją ir neleidžia proteoliziškai skilti jo tarpląstelinio domeno-HER2 aktyvacijos mechanizmo. Todėl buvo parodytas ir trastuzumabas in vitro kad gyvūnai galėtų slopinti HER2 per daug ekspresuojančių žmogaus naviko ląstelių dauginimąsi. Be to, trastuzumabas yra stiprus tarpininkaujant ląstelių sukeltam antikūnų priklausomam citotoksiškumui (ADCC). In vitro įrodyta, kad trastuzumabo sukeltas ADCC pirmiausia veikia HER2 per daug ekspresuojančias naviko ląsteles, o ne HER2 ekspresuojančias naviko ląsteles.

HER2 per didelio ekspresijos arba HER2 geno amplifikacijos identifikavimas

HER2 per didelio ekspresijos arba HER2 geno amplifikacijos nustatymas sergant krūties vėžiu

Herceptin galima vartoti tik vėžiu sergantiems pacientams, kuriems HER2 ekspresija yra per didelė arba HER2 geno amplifikacija nustatyta tiksliai ir patvirtintu tyrimu. Pernelyg didelė HER2 ekspresija turi būti nustatyta atliekant fiksuotų naviko sekcijų imunohistocheminį tyrimą (IHC) (žr. 4.4 skyrių). HER2 geno amplifikacija turi būti nustatyta hibridizacijos būdu savo vietoje fluorescencija (FISH) arba hibridizacija savo vietoje fiksuotų naviko sekcijų chromogeninis (CISH). Pacientai, kuriems pasireiškė ryškus HER2 ekspresijos padidėjimas, nurodant IHC balą 3+ arba teigiamą FISH ar CISH rezultatą, gali būti gydomi Herceptin.

Siekiant užtikrinti tikslius ir atkuriamus rezultatus, bandymai turi būti atliekami specializuotose laboratorijose, galinčiose garantuoti analitinių procedūrų patvirtinimą.

Rekomenduojama IHC ženklinimo modelių vertinimo sistema pateikta 2 lentelėje:

2 lentelė. Rekomenduojama IHC ženklinimo modelių vertinimo sistema

Rezultatas Žymėjimo šablonas HER2 ekspresijos įvertinimas 0 Jokių žymių ar membranų žymių nepastebėta Neigiamas 1+ Silpnas / vos pastebimas membranos žymėjimas aptiktas> 10% naviko ląstelių. Ląstelės pažymėtos tik vienoje membranos dalyje. Neigiamas 2+ Lengvas ar vidutinio sunkumo membranos žymėjimas aptiktas> 10% naviko ląstelių. Nesusipratimas 3+ Stiprus visos membranos žymėjimas aptiktas> 10% naviko ląstelių. Teigiamas

Apskritai, FISH testas laikomas teigiamu, jei HER2 geno kopijų skaičiaus santykis auglio ląstelėje ir 17 chromosomos kopijų skaičius yra didesnis arba lygus 2 arba jei yra daugiau nei 4 HER2 kopijos genas kiekvienoje ląstelėje, navikas, jei 17 chromosoma nėra naudojama kaip atskaitos.

Paprastai CISH testas laikomas teigiamu, jei daugiau nei 50% vėžio ląstelių yra daugiau nei 5 HER2 geno kopijos vienam branduoliui.

Išsamias instrukcijas, kaip atlikti ir aiškinti bandymus, rasite lankstinukuose, pridėtuose prie patvirtintų FISH ir CISH bandymų paketų. Taip pat gali būti taikomos oficialios rekomendacijos dėl HER2 tyrimų.

Bet kurio kito metodo, kuriuo galima įvertinti HER2 baltymo ar geno ekspresiją, analizę turi atlikti tik laboratorijos, garantuojančios optimalų patvirtintų metodų įgyvendinimą. Šie metodai turi būti aiškūs, tikslūs ir pakankamai tikslūs, kad parodytų per didelę HER2 ekspresiją, ir turi sugebėti atskirti vidutinį (2+ lygis) nuo didelio (3+ lygio) HER2 ekspresijos.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Metastazavęs krūties vėžys

Intraveninė formulė

Herceptin buvo naudojamas monoterapijos klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo MBC sergantys pacientai, sergantys navikais, kuriems būdinga HER2 ekspresija ir vieno ar kelių metastazavusios ligos chemoterapijos režimų nesėkmė (vien Herceptin).

Herceptin taip pat buvo vartojamas kartu su paklitakseliu arba docetakseliu gydant pacientus, kuriems dėl metastazavusios ligos chemoterapija nevykdoma. Pacientai, iš anksto gydyti adjuvantine antraciklino chemoterapija, buvo gydomi paklitakseliu (175 mg / m2, infuzuojama per 3 valandas) su Herceptin arba be jo. Pagrindinio docetakselio (100 mg / m2 infuzijos per 1 valandą) tyrimo su Herceptin metu arba be jo metu 60% pacientų anksčiau buvo skirta adjuvantinė chemoterapija antraciklino pagrindu. Pacientai buvo gydomi Herceptin iki ligos progresavimo.

Herceptin ir paklitakselio derinio veiksmingumas pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi pagalbine antraciklino terapija, netirtas. Tačiau Herceptin ir docetakselio derinys buvo veiksmingas, nepriklausomai nuo to, ar pacientai anksčiau buvo gydomi adjuvantiniu antraciklinu.

Taikant metodą, skirtą HER2 ekspresijos analizei ir pacientų tinkamumui dalyvauti pagrindiniuose klinikiniuose tyrimuose, naudojant Herceptin monoterapiją ir Herceptin ir paklitakselį, buvo naudojamas HER2 imunohistocheminis dažytos medžiagos iš krūties navikų dažymas. Naudojant pelių monokloninius antikūnus CB11 ir 4D5. Šie audiniai buvo fiksuoti formalinu arba Bouino fiksatoriumi. Šis tyrimo metodas, naudojamas klinikiniuose tyrimuose ir atliktas centrinėje laboratorijoje, naudojo skalę nuo 0 iki 3+. Buvo įtraukti pacientai, klasifikuojami pagal 2+ arba 3+ dažymą, o pacientai, kurių dažymas 0 arba 1+, neįtraukti. Daugiau nei 70% įtrauktų pacientų pasireiškė daugiau nei 3 kartus. Įgyti duomenys rodo, kad teigiamas poveikis buvo didesnis pacientams, kuriems buvo didesnis HER2 (3+) ekspresijos lygis.

Pagrindinis analizės metodas, naudojamas HER2 teigiamumui nustatyti pagrindiniame docetakselio tyrime, nepriklausomai nuo to, ar jis susijęs su Herceptin, buvo imunohistochemija. Nedidelė dalis pacientų buvo tiriami hibridizacijos būdu savo vietoje pagal fluorescenciją (FISH). Šiame tyrime 87% įtrauktų pacientų buvo būdinga IHC3 + liga, o 95%-IHC3 + ir (arba) FISH teigiama liga.

Vartojimas kas savaitę sergant metastazavusiu krūties vėžiu

Monoterapijos ir kombinuoto gydymo tyrimų veiksmingumo rezultatai apibendrinti 3 lentelėje:

3 lentelė. Monoterapijos ir kombinuoto gydymo tyrimų veiksmingumo rezultatai

Parametras Monoterapija Asociacijos terapija Herceptin1N = 172 Herceptinas ir paklitakselis2N = 68 Paklitakselis2N = 77 Herceptin ir docetakselis3N = 92 Docetakselis3N = 94 Atsakymo dažnis (95% PI) 18% (13-25) 49% (36-61) 17% (9-27) 61% (50-71) 34% (25-45) Vidutinė atsako trukmė (mėnesiai) (95% PI) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3-15,0) 5,7 (4,6-7,6) TTP mediana (mėnesiais) (95% PI) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Vidutinis išgyvenamumas (mėnesiais) (95% PI) 16.4 (12.3-n.a.) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8)

TTP = laikas iki progresavimo; "n.a." rodo, kad jo nebuvo galima įvertinti arba kad jis dar nebuvo pasiektas.

1. Tyrimas H0649g: IHC3 + pacientų pogrupiai

2. Tyrimas H0648g: IHC3 + pacientų pogrupiai

3. M77001 tyrimas: Gyventojai, ketinantys gydyti, rezultatai po 24 mėnesių

Gydymas Herceptin kartu su anastrozolu

Herceptin kartu su anastrozolu buvo tiriamas pirmosios eilės pacientams, sergantiems pomenopauziniu laikotarpiu, kai hormonų receptorių teigiamas HER2 per daug ekspresuojantis MBC (pvz., Estrogeno receptorius (ER) ir (arba) progesterono receptorius (PR)). Herceptin ir anastrozolo grupėje išgyvenamumas be ligos progresavimo padvigubėjo, palyginti su anastrozolo monoterapijos grupe (4,8 mėnesio ir 2,4 mėnesio). Kalbant apie kitus parametrus, pagerėjimas, nustatytas kombinuotoje grupėje, buvo toks: bendras atsakas (16,5%, palyginti su 6,7%), klinikinė nauda (42,7%, palyginti su 27,9%), laikas iki progresavimo (4, 8 mėnesiai, palyginti su 2,4 mėnesio). Nebuvo jokio skirtumo tarp abiejų grupių laiko ir atsako trukmės. Bendras išgyvenamumo mediana pailgėjo 4,6 mėnesio pacientams, sergantiems kombinuota ranka. Skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas, tačiau daugiau nei pusė pacientų, įtrauktų į anastrozolo monoterapijos grupę, po ligos progresavimo perėjo prie Herceptin turinčio režimo.

Vartoti kas tris savaites esant metastazavusiam krūties vėžiui

Palyginamųjų tyrimų, atliktų kaip monoterapija ir kombinuotas gydymas, veiksmingumo rezultatai apibendrinti 4 lentelėje:

4 lentelė. Palyginamųjų tyrimų, atliktų monoterapijos ir kombinuoto gydymo metu, veiksmingumo rezultatai

Parametras Monoterapija Asociacijos terapija Herceptin1N = 105 Herceptin2N = 72 Herceptin ir paklitakselis3N = 32 Herceptin ir docetakselis4N = 110 Atsakymo dažnis (95% PI) 24% (15-35) 27% (14-43) 59% (41-76) 73% (63-81) Vidutinė atsako trukmė (mėnesiai) (diapazonas) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1) TTP mediana (mėnesiais) (95% PI) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-n.a.) 13,6 (11-16) Vidutinis išgyvenamumas (mėnesiais) (95% PI) n.a. n.a. n.a. 47,3 (32-n.a.)

TTP = laikas iki progresavimo; "n.a." rodo, kad jo nebuvo galima įvertinti arba kad jis dar nebuvo pasiektas.

1. Tyrimas WO16229: 8 mg / kg įsotinamoji dozė, po to - 6 mg / kg kas 3 savaites

2. Tyrimas MO16982: įsotinamoji dozė 6 mg / kg per savaitę 3 kartus; po to 6 mg / kg kas 3 savaites

3. Tyrimas BO15935

4. Tyrimas MO16419

Progresavimo svetainės

Pacientams, gydytiems Herceptin-paklitakselio deriniu, kepenų progresavimo dažnis buvo žymiai mažesnis, palyginti su vien paklitakseliu (21,8 proc. prieš 45,7%; p = 0,004). Daugiau pacientų, gydytų Herceptin ir paklitakseliu, patyrė centrinės nervų sistemos progresavimą nei pacientams, gydytiems vien paklitakseliu (12,6 proc. prieš 6,5%; p = 0,377).

Ankstyvosios stadijos krūties vėžys (pagalbinė aplinka)

Intraveninė formulėAnkstyvosios stadijos krūties vėžys apibrėžiamas kaip invazinis, nemetastazuojantis pirminis krūties vėžys.

Herceptin naudojimas adjuvantiniam gydymui buvo išanalizuotas 4 dideliuose daugiacentriuose ir atsitiktinių imčių tyrimuose:

• Tyrimas BO16348 buvo lyginamas su Herceptin gydymu kas tris savaites vienerius ir dvejus metus ir stebėjimu tik pacientams, kuriems po operacijos, standartinės chemoterapijos ir radioterapijos (jei taikoma) buvo nustatyta HER2 teigiama EBC. Taip pat buvo lyginamas vienerių metų gydymas Herceptin ir dvejų metų gydymas Herceptin. Pacientams, kuriems buvo skirta Herceptin, pradinė įsotinamoji dozė buvo 8 mg / kg, po to 6 mg / kg kas tris savaites vienerius metus ar dvejus metus.

- NSABP B-31 ir NCCTG N9831 tyrimai, apimantys bendrąją analizę, buvo skirti įvertinti klinikinį gydymo Herceptin ir paklitakselio derinio klinikinį naudingumą po chemoterapijos su AC; be to, NCCTG N9831 tyrimas taip pat įvertino Herceptin pridėjimą nuosekliai, palyginti su chemoterapija su AC → P pacientams, kuriems po operacijos buvo nustatytas HER2 teigiamas EBC.

- Tyrimas BCIRG 006 buvo skirtas įvertinti Herceptin ir docetakselio ryšį po chemoterapijos su AC arba su docetakseliu ir karboplatina pacientams, kuriems po operacijos buvo nustatytas HER2 teigiamas EBC.

Ankstyvosios stadijos krūties vėžys tyrime BO16348 apsiribojo pirminės, invazinės, operuojamos krūties adenokarcinomos, turinčios teigiamus pažastinius limfmazgius arba neigiamus pažasties limfmazgius, jei navikas buvo ne mažesnis kaip 1 cm skersmens, atveju.

Atliekant bendrą NSABP B-31 ir NCCTG N9831 analizę, EBC apsiribojo tik moterims, sergančioms operaciniu didelės rizikos krūties vėžiu, kuris apibrėžiamas kaip teigiamas HER2 ir pažastinis limfmazgis arba teigiamas HER2 ir neigiamas pažasties mazgas, turintis didelės rizikos požymių (naviko dydis) > 1 cm ir ER neigiamas arba naviko dydis> 2 cm, nepriklausomai nuo hormoninės būklės).

Tyrime BCIRG 006 HER2 teigiamas EBC apsiribojo tik pacientais, turinčiais teigiamą ar neigiamą mazgą, kuriems buvo didelė rizika, apibrėžiama kaip limfmazgių pažeidimo nebuvimas (pN0) ir bent 1 iš šių: naviko dydis didesnis nei 2 cm, estrogeno receptoriai ir progesterono neigiamas, histologinis ir (arba) branduolinis 2-3 laipsnis arba amžius

5 lentelėje apibendrinti BO16348 tyrimo veiksmingumo rezultatai, vidutiniškai stebint 12 mėnesių *ir 8 metus **:

5 lentelė. BO16348 tyrimo veiksmingumo rezultatai

Stebėjimo mediana? 12 mėnesių * Stebėjimo mediana? Nuo 8 metų ** Parametras Stebėjimas N = 1693 Herceptin 1 metai N = 1693 Stebėjimas N = 1697 *** Herceptin 1 metai N = 1702 *** Išgyvenimas be ligų - Pacientų, kuriems yra įvykių, skaičius 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - Ligonių be įvykių skaičius 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) P reikšmė prieš stebėjimą Pavojaus santykis, palyginti su stebėjimu 0,54 0,76 Išgyvenimas be atkryčių - Pacientų, kuriems yra įvykių, skaičius 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - Ligonių be įvykių skaičius 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) P reikšmė prieš stebėjimą Pavojaus santykis, palyginti su stebėjimu 0,51 0,73 Tolimas išgyvenimas be ligų - Pacientų, kuriems yra įvykių, skaičius 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - Ligonių be įvykių skaičius 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) P reikšmė prieš stebėjimą Pavojaus santykis, palyginti su stebėjimu 0,50 0,76 Bendras išgyvenimas (mirtis) - Pacientų, kuriems yra įvykių, skaičius 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - Ligonių be įvykių skaičius 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) P reikšmė prieš stebėjimą 0,24 0,0005 Pavojaus santykis, palyginti su stebėjimu 0,75 0,76

* Vienerių metų DFS pirminė baigtis prieš stebėjimas pasiekė iš anksto nustatytą statistinę ribą

** Galutinė analizė (įskaitant 52% pacientų persijungimą iš stebėjimo grupės į Herceptin)

*** Bendroje imtyje yra neatitikimų dėl nedidelio atsitiktinių imčių pacientų skaičiaus po 12 mėnesių vidutinės stebėsenos analizės pabaigos datos

Tarpinės veiksmingumo analizės rezultatai viršijo iš anksto nustatytą statistinę protokolo ribą Herceptin palyginimui 1 metus priešstebėjimas. Po vidutinio 12 mėnesių stebėjimo, išgyvenamumo be ligos (DFS) pavojaus koeficientas (HR) buvo 0,54 (95% PI 0,44–0,67), o tai reiškia absoliučią naudą, kalbant apie 2 metus be ligos išgyvenamumas, 7,6 procentinio punkto (85,8 proc. prieš 78,2%) Herceptin grupės naudai.

Po vidutinio 8 metų stebėjimo buvo atlikta galutinė analizė, kurioje nustatyta, kad vienerių metų gydymas Herceptin buvo susijęs su rizikos sumažėjimu 24%, palyginti su vien stebėjimu (HR = 0,76, PI 95% 0,67 - 0,86). Tai reiškia absoliučią naudą, kai 8 metų išgyvenamumas be ligos progresavimo yra 6,4 procentinio punkto, o vienerius metus gydomas Herceptin.

Šioje galutinėje analizėje Herceptin gydymo pratęsimas dvejus metus neparodė jokios papildomos naudos, palyginti su gydymu 1 metus [HR DFS 2 metų ketinamo gydyti (ITT) populiacijoje prieš 1 metai = 0,99 (95% PI: 0,87 - 1,13), p -vertė = 0,90, o HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p reikšmė = 0,78]. Asimptominės širdies funkcijos sutrikimo dažnis gydymo grupėje padidėjo 2 metus (8,1 proc.prieš 4,6% gydymo grupėje 1 metus). Daugiau pacientų turėjo bent vieną 3 ar 4 laipsnio nepageidaujamą reiškinį 2 metų gydymo grupėje (20,4%) nei 1 metų gydymo grupėje (16,3%).

Atliekant NSABP B-31 ir NCCTG N9831 tyrimus, Herceptin buvo skiriamas kartu su paklitakseliu po kintamosios srovės chemoterapijos.

Doksorubicinas ir ciklofosfamidas buvo vartojami kartu taip:

- doksorubicinas į veną, 60 mg / m2, skiriamas kas 3 savaites 4 ciklus.

- į veną leidžiamas ciklofosfamidas, 600 mg / m2 per 30 minučių, skiriamas kas 3 savaites 4 ciklus.

Paklitakselis kartu su Herceptin buvo vartojamas taip:

- paklitakselio į veną - 80 mg / m2, kaip nuolatinė infuzija į veną, švirkščiama kartą per savaitę 12 savaičių,

arba

- paklitakselio į veną - 175 mg / m2, kaip nuolatinė intraveninė infuzija, skiriama kartą per 3 savaites 4 ciklus (kiekvieno ciklo 1 diena).

Galutinės DFS * analizės metu atliktos NSABP B-31 ir NCCTG 9831 bendros analizės veiksmingumo rezultatai apibendrinti 6 lentelėje. Vidutinė stebėjimo trukmė AC → P grupėje buvo 1,8 metų ir 2,0 metų AC → PH grupės pacientams.

6 lentelė. NSABP B-31 ir NCCTG 9831 bendros analizės veiksmingumo rezultatų santrauka galutinės DFS analizės metu *

Parametras AC → P (n = 1679) AC → PH (n = 1672) Rizikos santykis prieš AC → P (95% PI) p reikšmė Išgyvenimas be ligų Pacientų, kuriems buvo įvykis, skaičius (%) 261 133 0,48 (0,39–0,59) p Tolimas recidyvas Pacientų, kuriems yra įvykis, skaičius 193 96 0,47 (0,37–0,60) p Mirtis (OS įvykis): Pacientų, kuriems yra įvykis, skaičius 92 62 0,67 (0,48–0,92) p = 0,014 **

A: doksorubicinas; C: ciklofosfamidas; P: paklitakselis; H: trastuzumabas

* Vidutinė stebėjimo trukmė 1,8 metų AC → P grupės pacientams ir 2,0 metų AC → PH grupės pacientams.

** OS p reikšmė neviršijo iš anksto nustatytos statistinės ribos palyginimui AC → PH ir AC → P.

Kalbant apiegalutinis taškas pirminė, DFS, kartu su paklitakselio chemoterapija pridedant Herceptin, ligos pasikartojimo rizika sumažėjo 52%. Pavojaus koeficientas reiškia absoliučią naudą-11,8 procentinio punkto (87,2%) išgyvenamumas be ligų 3 metus. prieš75,4%) AC → PH (Herceptin) grupės naudai.

Saugos atnaujinimo metu po Sekti vidutiniškai 3,5–3,8 metų, DFS analizė dar kartą patvirtino galutinėje DFS analizėje parodytos naudos mastą. Nepaisant kryžminis į Herceptin kontrolinėje grupėje, pridedant Herceptin prie chemoterapijos su paklitakseliu, ligos pasikartojimo rizika sumažėjo 52%. Kartu su paklitakselio chemoterapija pridėjus Herceptin, mirties rizika sumažėjo 37%.

Galutinė iš anksto suplanuota OS analizė, atlikta atlikus bendrą NSABP B-31 ir NCCTG 9831 tyrimų analizę, buvo atlikta tuo metu, kai įvyko 707 mirties atvejai (stebėjimo mediana 8,3 metų AC → PH grupėje). Palyginti su tuo, kas buvo pastebėta gydant AC → P, gydymas AC → PH lėmė statistiškai reikšmingą OS pagerėjimą (stratifikuotas HR = 0,64; 95% PI [0,55–0,74]; p-vertė log-rank

Galutiniai OS rezultatai, gauti atliekant bendrą NSABP B-31 ir NCCTG 9831 tyrimų analizę, apibendrinti 7 lentelėje.

7 lentelė. Galutinė bendro išgyvenamumo analizė nustatyta atlikus bendrą NSABP B-31 ir NCCTG 9831 tyrimų analizę

Parametras AC → P (n = 2032) AC → PH (n = 2031) P reikšmė, palyginti su AC → P. Pavojaus santykis, palyginti su AC → P (95% PI) Mirtis (OS įvykis): pacientų, turinčių įvykį, skaičius (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) 0,64 (0,55 - 0,74)

A: doksorubicinas; C: ciklofosfamidas; P: paklitakselis; H: trastuzumabas

DFS analizė taip pat buvo atlikta galutinėje OS analizėje, kuri paaiškėjo atlikus bendrą NSABP B-31 ir NCCTG N9831 tyrimų analizę. Atnaujinti DFS analizės rezultatai (stratifikuotas HR = 0,61; 95% PI [0,54–0,69]) parodė panašią DFS naudą, kaip ir pirminėje galutinėje DFS analizėje, nepaisant to, kad 24,8% pacientų, vartojusių AC → P grupę, vartojo Herceptin . Nustatyta, kad išgyvenamumas be ligos 77,2% (95% PI: 75,4% - 79,1%) AC → PH grupėje buvo 8 metai, o absoliuti nauda buvo 11,8%, palyginti su AC → P.

Tyrimo BCIRG 006 metu Herceptin buvo vartojamas kartu su docetakseliu, po chemoterapijos AC (AC → DH) arba kartu su docetakseliu ir karboplatina (DCarbH).

Docetakselis buvo skiriamas taip:

- docetakselio į veną - 100 mg / m

arba

- docetakselio į veną - 75 mg / m

po to:

- karboplatina - tikslinė AUC = 6 mg / ml / min., švirkščiama į veną per 30–60 minučių, kartojama kas 3 savaites iš viso šešis ciklus.

Herceptin buvo vartojamas vieną kartą per savaitę kartu su chemoterapija ir vėliau kas 3 savaites, iš viso 52 savaites.

BCIRG 006 veiksmingumo rezultatai apibendrinti 8 ir 9 lentelėse. Vidutinė stebėjimo trukmė buvo 2,9 metų AC → D grupėje ir 3,0 metų kiekvienoje AC → DH ir DCarbH grupėje.

8 lentelė. Tyrimo BCIRG 006 AC → D veiksmingumo analizių santrauka prieš AC → DH

Parametras AC → D (n = 1073) AC → DH (n = 1074) Rizikos santykis prieš AC → D (95% PI) p reikšmė Išgyvenimas be ligų Pacientų, kuriems yra įvykis, skaičius 195 134 0,61 (0,49-0,77) p Tolimas recidyvas Pacientų, kuriems yra įvykis, skaičius 144 95 0,59 (0,46–0,77) p Mirtis (OS įvykis) Pacientų, kuriems yra įvykis, skaičius 80 49 0,58 (0,40-0,83) p = 0,0024

AC → D = doksorubicinas kartu su ciklofosfamidu, po to - docetakselis; AC → DH = doksorubicinas kartu su ciklofosfamidu, po to docetakselis kartu su trastuzumabu; CI = pasitikėjimo intervalas.

9 lentelė. Tyrimo BCIRG 006 AC → D veiksmingumo analizių santrauka prieš DCarbH

Parametras AC → D (n = 1073) DCarbH (n = 1074) Rizikos santykis prieš AC → D (95% PI) Išgyvenimas be ligų Pacientų, kuriems yra įvykis, skaičius 195 145 0,67 (0,54-0,83) p = 0,0003 Tolimas recidyvas Pacientų, kuriems yra įvykis, skaičius 144 103 0,65 (0,50–0,84) p = 0,0008 Mirtis (OS įvykis) Pacientų, kuriems yra įvykis, skaičius 80 56 0,66 (0,47-0,93) p = 0,0182

AC → D = doksorubicinas kartu su ciklofosfamidu, po to - docetakselis; DCarbH = docetakselis,

karboplatina ir trastuzumabas; CI = pasitikėjimo intervalas

BCIRG 006 tyrime, palyginti su pirminiu baigtimi, DFS, pavojaus santykis reiškia absoliučią 5,8 procentinio punkto naudą (išgyvenamumą be ligų 3 metus) (86,7% prieš 80,9%) AC → DH (Herceptin) grupės naudai ir 4,6 procentinio punkto (85,5%) prieš 80,9%) DCarbH (Herceptin) rankos naudai AC → D.

Tyrime BCIRG 006 213/1075 pacientai DCarbH (TCH) grupėje, 221/1074 pacientai AC → DH (AC → TH) grupėje ir 217/1073 AC → D (AC → T) grupėje turėjo Karnofsky charakteristikas. būsena ≤90 (80 arba 90). Šiame pacientų pogrupyje nepastebėta jokios išgyvenimo be ligos (DFS) naudos (pavojaus santykis = 1,16; 95% PI [0,73; 1,83] DCarbH (TCH) grupėje prieš AC → D (AC → T); pavojaus santykis 0,97; 95% PI [0,60; 1.55] rankai AC → DH (AC → TH) prieš AC → D).

Be to, buvo atlikta analizė post-hoc duomenų, gautų atlikus bendrą NSABP B-31 / NCCTG N9831 tyrimų ir klinikinio tyrimo BCIRG006 analizę (JA), derinant DFS įvykius ir simptominius širdies reiškinius, kaip apibendrinta 10 lentelėje.

10 lentelė. Analizė post-hoc rezultatų, gautų atlikus bendrą NSABP B-31 / NCCTG N9831 tyrimų ir klinikinio tyrimo BCIRG006 analizę (JA), derinant DFS įvykius ir simptominius širdies reiškinius

AC → PH (prieš AC → P) (NSABP B-31 ir NCCTG N9831) AC → DH (prieš AC → D) (BCIRG 006) DCarbH (prieš AC → D) (BCIRG 006) Pirminė veiksmingumo analizė DFS pavojaus santykis 0,48 0,61 0,67 (95% PI) (0,39-0,59) (0,49-0,77) (0,54-0,83) p reikšmė p p p = 0,0003 Post-hoc tiriamoji analizė su DFS ir simptominiais širdies reiškiniais Rizikos santykis 0,64 0,70 0,71 (95% PI) (0,53-0,77) (0,57-0,87) (0,57-0,87)

A: doksurobicinas; C: ciklofosfamidas; P: paklitakselis; D: docetakselis; Angliavandeniai: karboplatina; H: trastuzumabas

CI = pasitikėjimo intervalas

* Galutinės DFS analizės metu. Vidutinė stebėjimo trukmė buvo 1,8 metų AC → P grupėje ir 2,0 metų AC → PH grupėje.

Ankstyvosios stadijos krūties vėžys (neoadjuvant-adjuvant setting)

Intraveninė formulė

Iki šiol nėra jokių rezultatų, lyginančių Herceptin ir chemoterapijos veiksmingumą pagalbinės terapijos sąlygomis, palyginti su neoadjuvanto / adjuvanto sąlygomis.

Neoadjuvanto ir adjuvanto sąlygomis MO16432 tyrimas, daugiacentris, atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas, buvo skirtas įvertinti klinikinį Herceptin vartojimo kartu su neoadjuvantine chemoterapija, kurioje yra ir antraciklino, ir taksano, o po to-adjuvanto Herceptin, klinikinį veiksmingumą. 1 metų gydymas. Tyrime dalyvavo pacientai, kuriems buvo naujai diagnozuota lokaliai pažengusi (III stadija) arba uždegiminė EBC.Pacientams, sergantiems HER2 + navikais, atsitiktinės atrankos būdu buvo skirta neoadjuvantinė chemoterapija kartu su neoadjuvantiniu adjuvantu Herceptin arba neoadjuvantinė chemoterapija.

Tyrime MO16432 Herceptin (8 mg / kg įsotinamoji dozė, po to 6 mg / kg palaikomoji dozė kas 3 savaites) buvo vartojamas kartu su 10 neoadjuvantinės chemoterapijos kursų, kaip nurodyta toliau.

- doksorubicinas 60 mg / m2 ir paklitakselis 150 mg / m2, vartojamas kas 3 savaites 3 ciklus,

po to

- 175 mg / m2 paklitakselio, vartojamo kas 3 savaites 4 ciklus,

po to

- CMF 1 ir 8 dieną kas 4 savaites 3 ciklus,

po operacijos

- papildomi adjuvanto Herceptin kursai (baigus vienerių metų gydymą).

MO16432 tyrimo veiksmingumo rezultatai apibendrinti 11 lentelėje. Vidutinė stebėjimo trukmė Herceptin grupėje buvo 3,8 metų.

11 lentelė. MO16432 tyrimo veiksmingumo rezultatai

Parametras Chemoterapija + Herceptin (n = 115) Vien chemoterapija (n = 116) Išgyvenimas be įvykių Pavojaus santykis (95% PI) Pacientų, kuriems yra įvykis, skaičius 46 59 0,65 (0,44-0,96) p = 0,0275 Bendras patologinis atsakas * (95% PI) 40% (31,0-49,6) 20,7% (13,7-29,2) p = 0,0014 Bendras išgyvenimas Pavojaus santykis (95% PI) Pacientų, kuriems yra įvykis, skaičius 22 33 0,59 (0,35-1,02) p = 0,0555

* apibrėžiamas kaip invazinės karcinomos nebuvimas krūties ir pažasties limfmazgiuose

Absoliuti 13 procentinių punktų nauda Herceptin grupei, atsižvelgiant į išgyvenamumą be 3 metų įvykių (65% prieš 52%).

Sudėtis po oda

Tyrimas BO22227 buvo atliktas siekiant įrodyti, kad Herceptin poodinė kompozicija yra ne mažesnė už Herceptin intraveninę kompoziciją, remiantis pagrindinėmis farmakokinetikos ir veiksmingumo baigtimis. Iš viso 595 pacientai, sergantys operaciniu ar lokaliai išplitusiu HER2 teigiamu krūties vėžiu (LABC), įskaitant uždegiminį krūties vėžį, kartu su chemoterapija gavo aštuonis Herceptin arba intraveninės Herceptin preparatų kursus (4 docetakselio kursai, 75 mg / m2 infuzijos į veną būdu). , po to-4 FEC kursai ([5-fluoruracilis, 500 mg / m2 epirubicino, 75 mg / m2 ciklofosfamido, 500 mg / m2 kiekvienam intraveniniam boliusui ar infuzijai]), po to atliekama operacija ir tęsiamas gydymas Herceptin į veną arba Herceptin poodinė kompozicija pagal pradinę atsitiktinės atrankos procedūrą papildomus 10 ciklų, iš viso vienerius gydymo metus.

Analizuojant pirminį veiksmingumo baigtį, pCR, apibrėžiamą kaip invazinių vėžio ląstelių nebuvimas krūtyje, nustatyta 40,7% (95% PI: 34,7-46,9) atvejų gydomoje rankoje. 95% PI: 39,2-51,7%) Herceptin poodinio preparato grupėje: 4,7 procentinio punkto skirtumas Herceptin poodinio preparato grupės naudai. Apatinė vienpusio 97,5% pasikliautino intervalo riba pCR rodiklių skirtumui buvo -4,0, o tai rodo, kad Herceptin poodinė kompozicija yra ne mažesnė nei Herceptin intraveninė. Pagrindinio farmakokinetikos vertinimo kriterijus žr. 5.2 skyriuje. Lyginamąjį saugumo profilį žr. 4.8 skyriuje.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra panaikino įpareigojimą pateikti Herceptin tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais krūties vėžiu rezultatus (informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).

05.2 "Farmakokinetinės savybės

III fazės tyrimo BO22227 farmakokinetika, skiriant 600 mg dozę po oda kas tris savaites, buvo lyginama su intraveniniu būdu (įsotinamoji dozė 8 mg / kg, palaikomoji dozė - 6 mg / kg kas tris savaites). Bendro pirminio vertinimo kriterijaus Ctrough prieš dozę 8 (Ctrough) farmakokinetikos rezultatai parodė, kad Herceptin po oda yra ne mažesnis nei Herceptin į veną, pakoreguotas pagal kūno svorį.

Vidutinis Ctrough neoadjuvanto gydymo fazėje 8-ojo ciklo prieš dozę taške buvo didesnis poodinėje Herceptin grupėje (78,7 μg / ml), lyginant su intravenine Herceptin grupe (57,8 mcg / ml). Pagalbinio gydymo etapo metu, 13 ciklo prieš dozę aptikimo vietoje, stebėtos vidutinės C vertės

Vidutinė Tmax reikšmė, sušvirkštus po oda, buvo maždaug 3 dienos, o tarpasmeninis kintamumas buvo didelis (intervalas: 1–14 dienų). Kaip ir buvo galima tikėtis, vidutinė Cmax reikšmė buvo mažesnė vartojant Herceptin po oda (149 mcg / ml), lyginant su intravenine grupe (vertė infuzijos pabaigoje: 221 mcg / ml).

Vidutinis AUC0-21 dienos po 7 dozės vartojimo ciklo buvo maždaug 10% didesnis vartojant Herceptin po oda, palyginti su Herceptin į veną, vidutinės AUC reikšmės buvo atitinkamai 2268 mcg / ml per parą ir 2056 mcg / ml. AUC0-21 diena po 12-ojo ciklo dozės buvo maždaug 20% ​​didesnė vartojant Herceptin po oda nei Herceptin į veną, vidutinės AUC vertės buvo atitinkamai 2610 mcg / ml per parą ir 2179 mcg / ml per parą. Atsižvelgiant į reikšmingą kūno svorio įtaką trastuzumabo klirensui ir fiksuotos dozės vartojimą po oda, ekspozicijos skirtumas tarp poodinio ir intraveninio vartojimo priklausė nuo svorio: pacientams, kurių kūno svoris 90 kg), AUC buvo 20% mažesnis po gydymo po oda, palyginti su gydymu į veną.

Norint apibūdinti farmakokinetines koncentracijas, pastebėtas pavartojus Herceptin E.V. ir Herceptin S.C .. pacientams, sergantiems EBC, buvo sukurtas populiacijos farmakokinetikos modelis, lygiagrečiai linijinis ir nelinijinis pašalinimas iš centrinio skyriaus, naudojant Herceptin E.V. farmakokinetikos duomenų rinkinį. ir Herceptin S.C. iš III fazės tyrimo BO22227. Trastuzumabo, vartojamo po oda, biologinis prieinamumas buvo 77,1%, o pirmosios eilės absorbcijos greičio konstanta buvo nustatyta 0,4 dieną. Linijinis klirensas buvo 0,111 l per parą, o centrinio skyriaus tūris (Vc) - 2,91 l. Michaelio-Menteno parametrų reikšmės buvo atitinkamai 11,9 mg per parą ir 33,9 mcg / ml Vmax ir Km. Kūno svoris ir alanino aminotransferazės (SGPT / ALT) koncentracija serume parodė statistiškai reikšmingą įtaką farmakokinetikai; vis dėlto modeliavimas parodė, kad EBC sergantiems pacientams dozės koreguoti nereikia. Populiacijos prognozuojamos farmakokinetinės ekspozicijos parametrų vertės (5–95 procentilių mediana) S.C. Herceptin pacientams, sergantiems EBC, parodyti 12 lentelėje.

12 lentelė Farmakokinetinės ekspozicijos vertės, numatytos populiacijai (5–95 procentilių mediana), vartojant 600 mg Herceptin S.C. pacientų, kuriems buvo bent EBC, jie buvo atitinkamai 90,4 mcg / ml ir 62,1 mcg / ml. Remiantis BO22227 tyrimo duomenimis, pusiausvyrinė intraveninė kompozicija buvo pasiekta 8 ciklo metu. Vartojant po oda Herceptin, po 7 ciklo (prieš 8 ciklo vartojimą) koncentracija buvo maždaug pastovi, o koncentracija šiek tiek padidėjo (

Pirminė naviko forma ir vartojimo režimas Ciklas Ne Cmin (mcg / ml) Cmax (mcg / ml) AUC 0–21 diena (mcg.die / ml) EBC 600 mg Herceptin S.C .. 3 kartus per savaitę 1 ciklas 297 28,2 (14,8 - 40,9) 79,3 (56,1 - 109) 1065 (718 - 1504) 7 ciklas (pastovi būsena) 297 75,0 (35,1 - 123) 149 (86,1 - 214) 2337 (1258 - 3478)

SC formavimas per administravimo įrenginį

I fazės tyrimas (BO25532) parodė, kad Herceptin 600 mg injekcinis tirpalas per vartojimo prietaisą yra panašus (naudojant standartinį biologinio ekvivalentiškumo patikimumo intervalą 0,8-1,25) su Herceptin 600 mg injekciniu tirpalu buteliuke, švirkštu. 114 sveikų vyrų savanorių buvo gydomi viena fiksuota 600 mg doze (n = 58 dozavimo prietaisas, n = 56 švirkštas). Pirminių farmakokinetinių parametrų geometrinių vidurkių ir 90% PI santykis buvo 1,01 [90% PI: 0,959-1,07] ir 1,02 [90% PI: 0,956-1, atitinkamai, 10], esant AUC0-21 dienoms ir Cmax.

Trastuzumabo praplovimas

Trastuzumabo praplovimo laikotarpis buvo įvertintas po oda, naudojant populiacijos farmakokinetikos modelį. Šių modeliavimo rezultatai rodo, kad mažiausiai 95% pacientų pasieks koncentraciją

05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys

Tyrimų, trukusių iki 6 mėnesių, metu nebuvo jokių ūmaus ar kartotinių dozių toksiškumo įrodymų, taip pat teratogeniškumo, moterų vaisingumo ar toksiškumo per paskutinį nėštumo / pereinamąjį laikotarpį tyrimų. Herceptinas nėra genotoksinis. Trehalozės, vienos iš pagrindinių pagalbinių preparato sudedamųjų dalių, tyrimas neatskleidė jokio toksiškumo.

Ilgalaikiai tyrimai su gyvūnais nebuvo atlikti siekiant nustatyti Herceptin kancerogeninį poveikį arba nustatyti jo poveikį patinų vaisingumui.

Buvo atliktas vienos dozės tyrimas su triušiais ir 13 savaičių kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su beždžionėmis cynomolgus. Triušių tyrimas buvo specialiai atliktas siekiant ištirti vietinio toleravimo aspektus. 13 savaičių tyrimas buvo atliktas siekiant patvirtinti, kad naujojo rekombinantinės žmogaus hialuronidazės (rHuPH20) vartojimo būdo keitimas ir naudojimas neturi įtakos Herceptin saugumo charakteristikoms. Herceptin poodinis preparatas buvo gerai toleruojamas tiek lokaliai, tiek sistemiškai.

Hialuronidazės yra daugumoje žmogaus kūno audinių. Ikiklinikiniai duomenys, susiję su rekombinantine žmogaus hialuronidaze, neatskleidė jokio ypatingo pavojaus žmonėms, remiantis įprastiniais kartotinių dozių toksiškumo tyrimais, įskaitant farmakologinio saugumo kriterijus. Toksiškumo reprodukcijai tyrimai, atlikti su rHuPH20, atskleidė pelių embriono toksiškumą esant didelėms sisteminėms ekspozicijoms, tačiau neparodė teratogeninio poveikio.

06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA

06.1 Pagalbinės medžiagos

Rekombinantinė žmogaus hialuronidazė (rHuPH20)

L-histidinas

L-histidino hidrochlorido monohidratas

α, α- trehalozės dihidratas

L- metioninas

Polisorbatas 20

Injekcinis vanduo

06.2 Nesuderinamumas "

Herceptin poodinė dozavimo priemonė yra paruošta naudoti.

06.3 Galiojimo laikas "

18 mėnesių

06.4 Specialios laikymo sąlygos

Vartojimo prietaisą laikykite šaldytuve (2 ° C - 8 ° C).

Negalima užšaldyti.

Laikykite įtaisą originalioje dėžutėje, kad jis būtų apsaugotas nuo šviesos.

Išėmus iš šaldytuvo, įtaisą reikia sunaudoti per 6 valandas ir laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje.

06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys

Vartojimo įtaisas, kuriame yra 5 ml tirpalo (600 mg trastuzumabo).

Kiekvienoje pakuotėje yra įpurškimo įtaisas su 5 ml injekcinio tirpalo kasetėje (I tipo silikono stiklas) su stūmokliu ir kamščiu (abu butilo gumos, padengtos fluoro derva) ir uždaryti dangteliu (aliuminio).

Sandariai užtaisyta kasetė įkišama į (plastikinį) administravimo prietaiso korpusą, kuriame taip pat yra vidinis (plastikinis) korpusas su injekcine adata ir užtaiso adata (abu nerūdijančio plieno), sujungti mažu vamzdeliu (poliuretanas ir mažo tankio polietilenas) ).

Administravimo įrenginyje taip pat yra maitinimo šaltinis (plastikas), korpuso jutiklis (plastikinis) ir korpusui uždedama dalis (polietileno atrama su akrilo klijais).

06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos

Prieš vartojimą Herceptin reikia apžiūrėti, ar nėra dalelių ar spalvos. Oro burbuliukų buvimas yra priimtinas. Produkto negalima naudoti, jei jis buvo numestas arba pastebimai pažeistas. Administravimo sistema neturi liestis su vandeniu.

Administravimo prietaisas skirtas tik vienkartiniam naudojimui.

Išėmus iš šaldytuvo, kad vaistinis preparatas sušiltų iki kambario temperatūros, vartojimo prietaisą reikia laikyti 1 valandą ne aukštesnėje kaip 30 ° C kambario temperatūroje. Vartojimo sistema neturėtų būti veikiama tiesioginių saulės spindulių ar kitaip kaitinama (pvz., Veikiama šilumos šaltinio), nes vaistinis preparatas gali sugesti.

Vartojimo prietaiso negalima naudoti šalia stiprių elektromagnetinės spinduliuotės šaltinių, tokių kaip radiografinė ir magnetinio rezonanso įranga, esanti sveikatos priežiūros įstaigose.

Administravimo prietaisą ir akumuliatorių reikia išmesti laikantis vietinių taisyklių. Jei po injekcijos adata ir toliau išsikiša iš švirkštimo priemonės, vaistą reikia įdėti į dėžutę, kuri turi būti uždaryta ir užklijuota lipnia juostele, kad būtų išvengta adatos sužalojimo. Uždaroje dėžutėje esantis administravimo įtaisas ir naudojama baterija turi būti utilizuojami laikantis vietinių taisyklių.

07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

„Roche Registration Limited“

6 Sakalo kelias

Shire parkas

„Welwyn Garden City“

AL7 1TW

JK

08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/00/145/003

034949038

09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA

Registravimo data: 2000 m. Rugpjūčio 28 d

Paskutinio atnaujinimo data: 2010 m. Rugpjūčio 28 d

10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. Balandžio mėn

11.0 RADIJO NARKOTIKŲ VISIŠKAI VIDINIO RADIACIJOS Dozimetrijos duomenys

12.0 RADIJO NARKOTIKAI, KITOS IŠSAMIOS NUORODOS IŠLAIKYMO PARUOŠIMO IR KOKYBĖS KONTROLĖS "