Sovaldi - pakuotės lapelis

Indikacijos Kontraindikacijos Atsargumo priemonės Vartojant sąveiką Įspėjimai Dozavimas ir vartojimo metodas Perdozavimas Nepageidaujamas poveikis Tinkamumo laikas ir laikymas

Veikliosios medžiagos: Sofosbuvir

Sovaldi 400 mg plėvele dengtos tabletės

Kodėl vartojamas Sovaldi? Kam tai?

Sovaldi sudėtyje yra veikliosios medžiagos sofosbuviro, skirto 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems gydyti hepatito C viruso infekcijai gydyti.

Hepatitas C yra kepenų infekcija, kurią sukelia virusas. Šis vaistas mažina hepatito C viruso kiekį organizme ir po tam tikro laiko pašalina virusą iš kraujo.

Sovaldi visada reikia vartoti kartu su kitais vaistais, nes jis vienas neveikia.

Paprastai jis vartojamas kartu su:

  • ribavirino arba
  • peginterferonas alfa ir ribavirinas

Labai svarbu, kad perskaitytumėte ir kitų kartu su Sovaldi vartojamų vaistų pakuotės lapelius.

Jei turite klausimų apie vaistus, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Kontraindikacijos Kada Sovaldi vartoti negalima

Sovaldi vartoti negalima

  • jeigu yra alergija sofosbuvirui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai
  • Jei tai tinka jums, nedelsdami pasakykite gydytojui.

Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Sovaldi

Sovaldi visada reikia vartoti kartu su kitais vaistais (žr. 1 skyrių aukščiau). Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti šį vaistą, jei:

  • sergate kitomis nei hepatitas C kepenų ligomis, pavyzdžiui, jei laukiate kepenų transplantacijos
  • sergate hepatitu B, nes gydytojas gali norėti jus atidžiau stebėti
  • turite inkstų sutrikimų. Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, jei sergate sunkia inkstų liga arba Jums atliekama inkstų dializė, nes Sovaldi poveikis pacientams, sergantiems sunkiais inkstų sutrikimais, nebuvo iki galo ištirtas.

Kraujo analizė

Prieš gydymą Sovaldi, jo metu ir po jo gydytojas atliks tam tikrus kraujo tyrimus. Tokiu būdu gydytojas gali:

  • nuspręsti, kokius kitus vaistus ir kiek laiko vartoti kartu su Sovaldi;
  • patvirtinkite, kad gydymas buvo veiksmingas ir nebeturite hepatito C viruso.

Vaikai ir paaugliai

Šio vaisto negalima duoti vaikams ir paaugliams iki 18 metų. Sovaldi vartojimas vaikams ir paaugliams dar netirtas.

Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali pakeisti Sovaldi poveikį

Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant vaistažoles ir vaistus, įsigytus be recepto, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Ypač nevartokite Sovaldi, jei vartojate kurį nors iš šių vaistų:

  • rifampicinas (antibiotikas, vartojamas infekcijoms, tokioms kaip tuberkuliozė, gydyti);
  • Jonažolės (Hypericum perforatum, vaistažolių preparatas, vartojamas depresijai gydyti);
  • karbamazepino ir fenitoino (vaistai, vartojami epilepsijai gydyti ir priepuoliams išvengti), nes šie vaistai gali susilpninti Sovaldi veiksmingumą.

Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:

Nėštumas ir kontracepcija

Vartojant Sovaldi kartu su ribavirinu, reikia vengti nėštumo. Ribavirinas gali labai pakenkti negimusiam kūdikiui. Jūs ir jūsų partneris turite imtis specialių atsargumo priemonių lytinėje veikloje, jei yra galimybė pastoti.

  • Sovaldi paprastai vartojamas kartu su ribavirinu. Ribavirinas gali pakenkti negimusiam kūdikiui. Todėl labai svarbu, kad gydymo metu jūs (arba jūsų partneris) išvengtumėte pastojimo.
  • Jūs arba jūsų partneris gydymo metu ir po jo turite naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Labai svarbu labai atidžiai perskaityti ribavirino pakuotės lapelio skyrių „Nėštumas“. Paklauskite savo gydytojo, kuris veiksmingas kontracepcijos metodas jums tinka.
  • Jei jūs ar jūsų partnerė pastojote gydymo Sovaldi metu arba per kelis mėnesius, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.

Maitinimo laikas

Gydant Sovaldi, žindyti negalima. Nežinoma, ar Sofosbuvir, veiklioji Sovaldi medžiaga, patenka į motinos pieną.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Vartodami Sovaldi kartu su kitais vaistais hepatito C infekcijai gydyti, pacientams pasireiškė nuovargis, galvos svaigimas, neryškus matymas ir sumažėjo dėmesys. Jeigu pasireiškė bet kuris iš šių šalutinių poveikių, nevairuokite ir nevaldykite jokių įrankių ar mechanizmų.

Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Sovaldi: Dozavimas

Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.

Rekomenduojama dozė

Rekomenduojama dozė yra viena tabletė kartą per dieną valgio metu. Gydytojas pasakys, kiek laiko vartoti Sovaldi.

Tabletę nurykite visą, nekramtydami, nesulaužydami ir nesmulkindami, nes jos skonis labai kartokas. Pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei sunku nuryti tabletes.

Sovaldi visada reikia vartoti kartu su kitais vaistais, vartojamais hepatitui C gydyti.

Jei vemiate per 2 valandas po Sovaldi vartojimo, išgerkite kitą tabletę. Jei vemiate po 2 valandų vartojimo, kitos tabletės negerkite iki kitos dozės nustatytu laiku.

Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Sovaldi dozę

Pavartojus per didelę Sovaldi dozę

Jei atsitiktinai išgėrėte didesnę dozę nei rekomenduojama, nedelsdami kreipkitės į gydytoją arba artimiausią skubios pagalbos skyrių. Pasiimkite su savimi buteliuką su tabletėmis, kad galėtumėte lengvai paaiškinti, ką išgėrėte.

Pamiršus pavartoti Sovaldi

Svarbu nepamiršti jokios šio vaisto dozės.

Jei praleidote dozę:

  • ir jei pastebėjote per 18 valandų nuo įprasto Sovaldi vartojimo laiko, turite išgerti tabletę kuo greičiau. Tada kitą dozę gerkite įprastu laiku.
  • ir jei pastebėjote, kad praėjus 18 ar daugiau valandų po įprasto Sovaldi vartojimo laiko, palaukite ir kitą dozę gerkite įprastu laiku.Nevartokite dvigubos dozės (dvi dozes arti viena kitos).

Nenutraukite Sovaldi vartojimo

Nenutraukite šio vaisto vartojimo, nebent taip nurodė gydytojas. Labai svarbu baigti visą gydymą, kad vaistai galėtų kovoti su hepatito C virusu.

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Šalutinis poveikis Koks yra Sovaldi šalutinis poveikis

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Vartojant Sovaldi kartu su ribavirinu arba peginterferonu alfa ir ribavirinu, gali pasireikšti vienas ar daugiau šių šalutinių poveikių:

Labai dažnas šalutinis poveikis

(gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių)

  • karščiavimas, šaltkrėtis, į gripą panašūs simptomai
  • viduriavimas, pykinimas, vėmimas
  • sunku užmigti (nemiga)
  • jaučiasi pavargęs ir suirzęs
  • galvos skausmas
  • bėrimas, niežulys
  • apetito praradimas
  • galvos svaigimas
  • raumenų skausmai, sąnarių skausmai
  • dusulys, kosulys Kraujo tyrimai gali parodyti:
  • mažas raudonųjų kraujo kūnelių skaičius (anemija); požymiai gali būti nuovargis, galvos skausmas, dusulys fizinio krūvio metu
  • mažas baltųjų kraujo kūnelių skaičius (neutropenija); Požymiai gali būti daugiau infekcijų, pasireiškiančių karščiavimu ir šaltkrėčiu, gerklės ar burnos opomis
  • mažas trombocitų skaičius
  • kepenų pakitimai (parodomi didesniu medžiagos, vadinamos bilirubinu, kiekiu kraujyje)

Dažnas šalutinis poveikis

(gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių)

  • nuotaikos pokyčiai, prislėgta nuotaika, nerimas ir susijaudinimas
  • neryškus matymas
  • stiprus galvos skausmas (migrena), atminties praradimas, koncentracijos praradimas
  • svorio metimas
  • dusulys fizinio krūvio metu
  • skrandžio skausmas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, nevirškinimas, rūgšties refliuksas
  • plaukų slinkimas ir plaukų slinkimas
  • sausa oda
  • nugaros skausmas, raumenų spazmai
  • krūtinės skausmas, silpnumo jausmas
  • peršalimas (nazofaringitas)
  • Jei kuris nors šalutinis poveikis tampa sunkus, pasakykite gydytojui.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

Galiojimo laikas ir išlaikymas

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant buteliuko ir dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.

Sovaldi sudėtis

  • Veiklioji medžiaga yra sofosbuviras. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg sofosbuviro.
  • Kiti komponentai yra
  • Planšetės šerdis: manitolis, mikrokristalinė celiuliozė, natrio kroskarmeliozė, bevandenis koloidinis silicio dioksidas, magnio stearatas.
  • Dengimo plėvelė: polivinilo alkoholis, titano dioksidas, makrogolis 3350, talkas, geltonasis geležies oksidas.

„Sovaldi“ išvaizdos ir pakuotės turinio aprašymas

Plėvele dengtos tabletės yra geltonos, kapsulės formos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „GSI“, o kitoje-„7977“.

Kiekviename buteliuke yra silikagelio džiovinimo medžiagos, kuri turi likti buteliuke, kad apsaugotų tabletes.

Galimos šių dydžių pakuotės: išorinės dėžutės, kuriose yra 1 buteliukas su 28 plėvele dengtomis tabletėmis ir 84 (3 buteliukai po 28) plėvele dengtų tablečių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.

Daugiau informacijos apie „Sovaldi“ rasite skirtuke „Charakteristikų santrauka“. 01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 03.0 FARMACINĖ FORMA 04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA 04.1 Terapinės indikacijos 04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 04.3 Kontraindikacijos 04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės, vartojamos kartu su vaistiniais preparatais 04.0 Nėštumas ir žindymo laikotarpis04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus04.8 Nepageidaujamas poveikis04.9 Perdozavimas05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 05.1 Farmakodinaminės savybės05.2 Farmakokinetinės savybės5.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA 06.1 Pagalbinės medžiagos 06.06.06 Specialios laikymo sąlygos 06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys 06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos 07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS 08.0 VISAS RINKODAROS SUTEIKIMO NUMERIS 09.0 PIRMASIS REGISTRACIJOS NUMATYMAS AR ATNAUJINIMAS 10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA

01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

SOVALDI 400 MG TABLETĖS, Dengtos plėvele

▼ Vaistas turi būti papildomai stebimas. Tai leis greitai nustatyti naują saugos informaciją. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Informacijos, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, rasite 4.8 skyriuje.


02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg sofosbuviro.

Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.


03.0 FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Kapsulės formos geltona plėvele dengta tabletė, 20 mm x 9 mm dydžio, su įspaudu „GSI“ vienoje pusėje ir „7977“ kitoje pusėje.


04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA

04.1 Terapinės indikacijos

Sovaldi skiriamas kartu su kitais vaistais lėtiniam hepatitui C gydyti (lėtinis hepatitas C.Suaugusiesiems (žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Specifinį hepatito C viruso (HCV) genotipo aktyvumą žr. 4.4 ir 5.1 skyriuose.


04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Sovaldi turi pradėti ir stebėti gydytojas, turintis CHC sergančių pacientų gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra viena 400 mg tabletė per burną vieną kartą per parą valgio metu (žr. 5.2 skyrių).

Sovaldi reikia vartoti kartu su kitais vaistais. Monoterapija Sovaldi nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių). Taip pat žiūrėkite vaistinių preparatų, vartojamų kartu su Sovaldi, charakteristikų santrauką. Rekomenduojamas (-i) vaistinis preparatas (-ai), kurį (-ius) reikia vartoti kartu su Sovaldi, ir gydymo trukmė kombinuotam gydymui pateikta 1 lentelėje.

1 lentelė. Rekomenduojamas (-i) vaistinis (-iai) preparatas (-ai), vartojamas (-i) kartu su Sovaldi, ir gydymo trukmė kombinuotam gydymui


Pacientų populiacija * Gydymas Trukmė Pacientai, kuriems yra 1, 4, 5 arba 6 genotipo CHC Sovaldi + ribavirinas + peginterferonas alfa 12 per savaitę, gim Sovaldi + ribavirinas 24 savaites Vartoti tik pacientams, kuriems netinka arba netoleruoja peginterferono alfa (žr. 4.4 skyrių) Pacientams, sergantiems 2 genotipo CHC Sovaldi + ribavirinas 12 savaičių b Pacientai, kuriems yra 3 genotipas Sovaldi + ribavirinas + peginterferonas alfa 12 savaičių b Sovaldi + ribavirinas 24 savaites Pacientai, sergantys CHC, laukia kepenų transplantacijos Sovaldi + ribavirinas Iki kepenų transplantacijos c

* Apima pacientus, kartu užsikrėtusius žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV).

a Anksčiau gydytų 1 genotipo HCV infekuotų pacientų duomenų apie Sovaldi, ribavirino ir peginterferono alfa derinį nėra (žr. 4.4 skyrių).

b Reikia apsvarstyti galimybę pratęsti gydymo trukmę ilgiau nei 12 savaičių ir iki 24 savaičių, ypač pogrupiams, turintiems vieną ar kelis veiksnius, kurie istoriškai buvo susiję su mažu atsaku į gydymą interferonu (pvz., pažengusia fibroze / ciroze, padidėjusia bazine viruso koncentracija). , juoda etninė kilmė, ne CC IL28B genotipas, prieš tai negautas atsakas į gydymą peginterferonu alfa ir ribavirinu).

c Žr. Specialios pacientų grupės: Pacientai, laukiantys kepenų transplantacijos.

Ribavirino, vartojamo kartu su Sovaldi, dozė priklauso nuo kūno svorio (per burną, padalijama į dvi dozes, valgio metu).

Kartu su kitais HCV tiesioginio veikimo antivirusiniais vaistais žr. 4.4 skyrių.

Dozės pakeitimai

Nerekomenduojama mažinti Sovaldi dozės.

Jei sofosbuviro vartojama kartu su peginterferonu alfa ir pacientui pasireiškia rimta nepageidaujama reakcija, galimai susijusi su šiuo vaistu, peginterferono alfa dozę reikia sumažinti arba jo vartojimą nutraukti. Daugiau informacijos apie alfa peginterferono dozės mažinimą ir (arba) nutraukimą rasite peginterferono alfa preparato charakteristikų santraukoje.

Jei pacientui pasireiškia sunki nepageidaujama reakcija, galimai susijusi su ribavirinu, prireikus ribavirino dozę reikia pakeisti arba nutraukti, kol nepageidaujama reakcija išnyks arba bus ne tokia sunki. 2 lentelėje pateikiami patarimai dėl dozės keitimo ir dozės nutraukimo, atsižvelgiant į paciento hemoglobino koncentraciją ir širdies funkciją.

2 lentelė. Patarimai dėl ribavirino dozės keitimo, kai jis vartojamas kartu su Sovaldi


Laboratorinė analizė Sumažinkite ribavirino dozę iki 600 mg per parą, jei: Nutraukite ribavirino vartojimą, jei: Hemoglobinas tiriamiesiems be širdies ligų Hemoglobinas tiriamiesiems, sergantiems stabiliomis širdies ligomis hemoglobino sumažėjimas ≥ 2 g / dl per bet kurį 4 savaičių gydymo laikotarpį

Nutraukus ribavirino vartojimą dėl laboratorinių sutrikimų ar klinikinių apraiškų, gali būti bandoma atnaujinti 600 mg ribavirino paros dozę, o po to dozę padidinti iki 800 mg per parą. Tačiau rekomenduojama ribavirino dozę padidinti iki pradinė jo vertė (1 000–1 200 mg per parą).

Administravimo nutraukimas

Jei gydymas kitais vaistiniais preparatais, vartojamais kartu su Sovaldi, visam laikui nutraukiamas, Sovaldi vartojimą taip pat reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

Specialios pacientų grupės

Vyresnio amžiaus piliečiai

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, Sovaldi dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis), saugumas ir tinkama Sovaldi dozė nenustatyta.apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis, eGFR] 2) arba galutinės stadijos inkstų liga (galutinės stadijos inkstų liga, Kuriems reikalinga hemodializė (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ar C klasė), Sovaldi dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Sovaldi saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems dekompensuota ciroze, nenustatytas.

Pacientai, laukiantys kepenų transplantacijos

Sovaldi vartojimo trukmė pacientams, laukiantiems kepenų transplantacijos, turi būti nustatyta remiantis galimos naudos ir rizikos įvertinimu kiekvienam pacientui (žr. 5.1 skyrių).

Kepenų persodinimo recipientai

Pacientams, kuriems persodintos kepenys, Sovaldi kartu su ribavirinu rekomenduojama vartoti 24 savaites. Rekomenduojama pradinė 400 mg ribavirino dozė, vartojama per burną, padalyta į dvi dozes, valgio metu. Jei pradinė ribavirino dozė yra gerai toleruojama, dozę galima palaipsniui didinti iki didžiausios 1 000–1200 mg per parą (1 000 mg pacientams, sveriantiems mažiau kaip 75 kg, ir 1 200 mg pacientams, sveriantiems mažiau nei 75 kg, ir 1 200 mg pacientams, sveriantiems mažiau kaip 75 kg). iki 75 kg). Jei pradinė ribavirino dozė nėra gerai toleruojama, dozę reikia mažinti, atsižvelgiant į klinikines indikacijas, atsižvelgiant į hemoglobino kiekį (žr. 5.1 skyrių).

Vaikų populiacija

Sovaldi saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams dar neištirti, duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Plėvele dengta tabletė skirta vartoti per burną. Pacientus reikia patarti nuryti visą tabletę. Plėvele dengtos tabletės negalima kramtyti ar smulkinti, nes veiklioji medžiaga yra kartaus skonio. Tabletę reikia vartoti valgant (žr. 5.2 skyrių).

Pacientus reikia įspėti, kad jei jie vemia per 2 valandas nuo naujos tabletės išgėrimo, o jei vemia praėjus daugiau nei 2 valandoms po išgėrimo, papildomos dozės nereikia. Šios rekomendacijos pagrįstos sofosbuviro ir GS-331007 absorbcijos kinetika, o tai rodo, kad didžioji dozės dalis absorbuojama per 2 valandas po dozavimo.

Jei praleista dozė ir tai įvyksta per 18 valandų nuo įprasto vartojimo laiko, pacientams reikia patarti kuo greičiau išgerti tabletę; kitą dozę reikia išgerti įprastu laiku. Pacientams reikia patarti nevartoti dvigubos dozės.


04.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.


04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės

Bendrieji įspėjimai

Sovaldi nėra skirtas monoterapijai ir turi būti skiriamas kartu su kitais vaistiniais preparatais hepatito C viruso infekcijai gydyti. Jei gydymas kitais vaistiniais preparatais, vartojamais kartu su Sovaldi, visam laikui nutraukiamas, taip pat reikia nutraukti Sovaldi vartojimą (žr. 4.2 skyrius). Prieš pradėdami gydymą Sovaldi, perskaitykite kartu skirtų vaistinių preparatų charakteristikų santrauką.

Sunki bradikardija ir širdies blokada

Pastebėta sunkios bradikardijos ir širdies blokados atvejų, kai Sovaldi vartojamas kartu su Daklinza ir amiodaronu kartu su kitais vaistais, mažinančiais širdies susitraukimų dažnį arba be jų. Mechanizmas nenustatytas.

Kartu vartojant amiodaroną, ribojo klinikinis sofosbuviro ir tiesioginio veikimo antivirusinių vaistų (DAA) vystymasis. Atvejai gali būti mirtini, todėl amiodaroną galima vartoti tik pacientams, gydomiems „Sovaldi + Daklinza“, kai nėra alternatyvių antiaritminių gydymo būdų. .

Jei manoma, kad kartu vartoti amiodaroną būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus, pradedant gydymą Sovaldi + Daklinza. Pacientus, kuriems nustatyta didelė bradiaritmijos rizika, reikia nuolat stebėti 48 valandas atitinkamoje klinikinėje aplinkoje.

Dėl ilgo amiodarono pusinės eliminacijos periodo reikia tinkamai stebėti pacientus, kurie per pastaruosius kelis mėnesius nutraukė gydymą amiodaronu ir turėtų pradėti gydymą Sovaldi kartu su Daklinza.

Visi pacientai, gydomi Sovaldi + Daklinza kartu su amiodaronu, kartu su kitais širdies ritmą mažinančiais vaistais arba be jų, taip pat turėtų būti įspėti apie bradikardijos ir širdies blokados simptomus ir patarti, jei jie atsiranda, nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Anksčiau gydyti pacientai, sergantys 1, 4, 5 ir 6 genotipo HCV infekcija

3 fazės tyrimo metu Sovaldi nebuvo tirtas su anksčiau gydytais 1, 4, 5 ir 6 genotipo HCV infekcijos pacientais. Todėl optimali gydymo trukmė šiai populiacijai nenustatyta (taip pat žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Reikėtų apsvarstyti galimybę gydyti šiuos pacientus ir pratęsti gydymo sofosbuviru, alfa peginterferonu ir ribavirinu trukmę ilgiau nei 12 savaičių ir iki 24 savaičių, ypač pogrupiams, turintiems vieną ar kelis veiksnius, kurie istoriškai buvo susiję su mažu atsako į gydymą interferonu rodikliu. (pažengusi fibrozė / cirozė, padidėjusi bazinė viruso koncentracija, juodaodė etninė kilmė, ne CC IL28B genotipas).

Pacientų, sergančių 5 ar 6 genotipo HCV infekcija, gydymas

Klinikinių duomenų, patvirtinančių Sovaldi vartojimą pacientams, sergantiems 5 ir 6 genotipo HCV infekcija, yra labai nedaug (žr. 5.1 skyrių).

1, 4, 5 ir 6 genotipo HCV infekcijos gydymas be interferono

3 fazės tyrimų metu nebuvo įvertintas 1, 4, 5 ir 6 genotipo HCV infekuotų pacientų Sovaldi režimas be interferono (žr. 5.1 skyrių). Optimalus gydymo režimas ir trukmė nenustatyti. Šios schemos turėtų būti naudojamos tik pacientams, kurie netoleruoja ar netinka gydymui interferonu ir kuriems reikia skubiai gydyti.

Vartojimas kartu su kitais antivirusiniais vaistais, tiesiogiai veikiančiais HCV

Sovaldi reikia vartoti kartu su kitais tiesioginio veikimo antivirusiniais vaistiniais preparatais tik tuo atveju, jei, remiantis turimais duomenimis, manoma, kad nauda yra didesnė už riziką. Nėra duomenų, patvirtinančių Sovaldi vartojimą kartu su telapreviru ar bocepreviru. Nerekomenduojama vartoti kartu (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas ir kartu vartojamas ribavirinas

Kai Sovaldi vartojamas kartu su ribavirinu arba peginterferonu alfa / ribavirinu, vaisingo amžiaus moterys arba jų partneriai vyrai gydymo metu ir po gydymo turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą, rekomenduojamą ribavirino preparato charakteristikų santraukoje. Daugiau informacijos rasite ribavirino preparato charakteristikų santraukoje.

Naudokite su galingais P-gp induktoriais

Vaistai, stipriai sukeliantys P-glikoproteiną (P-gp) žarnyne (pvz., Rifampicinas, jonažolė) [Hypericum perforatum](karbamazepinas ir fenitoinas) gali žymiai sumažinti sofosbuviro koncentraciją plazmoje, todėl sumažėja terapinis Sovaldi poveikis. Šių vaistinių preparatų negalima vartoti kartu su Sovaldi (žr. 4.5 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Sovaldi saugumas nenustatytas asmenims, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (eGFR 2) arba kuriems yra ESRD ir kuriems reikia hemodializės. Tinkama dozė taip pat nenustatyta. Kai Sovaldi vartojamas kartu su ribavirinu arba peginterferonu alfa / ribavirinu, taip pat žr. Ribavirino preparato charakteristikų santrauka pacientams, kurių kreatinino klirensas (CrCl)

HCV / HBV (hepatito B viruso) infekcija

Duomenų apie Sovaldi vartojimą HCV / HBV infekuotiems pacientams nėra.

Vaikų populiacija

Sovaldi nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes saugumas ir veiksmingumas šiai populiacijai nenustatytas.


04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos

Sofosbuviras yra nukleotidų provaistas. Išgėrus Sovaldi, sofosbuviras greitai absorbuojamas ir yra plačiai metabolizuojamas kepenyse pirmąjį kartą ir intensyviai. Ląstelinis hidrolizinis provaisto skilimas, kurį katalizuoja fermentai, tokie kaip karboksilesterazė 1, ir nuoseklūs fosforilinimo etapai, kuriuos katalizuoja nukleotidų kinazės, sudaro farmakologiškai aktyvaus nukleozido uridino trifosfato analogą. Pagrindinis cirkuliuojantis neaktyvus metabolitas, GS- 331007, atsakingas už daugiau kaip 90% sisteminio vaisto poveikio, susidaro nuosekliai ir lygiagrečiai, kol susidaro aktyvus metabolitas. Pirminė molekulė sofosbuviras sudaro apie 4% sisteminės vaistų ekspozicijos (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių farmakologinių tyrimų metu buvo stebimas sofosbuviro ir GS-331007 farmakokinetinis tyrimas.

Sofosbuviras yra vaistų transporterio P-gp ir atsparumo krūties vėžiui baltymų (atsparumo krūties vėžiui baltymas, BCRP), o ne GS-331007. Vaistiniai preparatai, kurie yra stiprūs P-gp induktoriai žarnyne (pvz., Rifampicinas, jonažolė, karbamazepinas ir fenitoinas), gali sumažinti sofosbuviro koncentraciją plazmoje, todėl sumažėja terapinis Sovaldi poveikis, todėl jų negalima vartoti kartu su Sovaldi (žr. 4.4 skyrių) Sovaldi vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais P-gp ir (arba) BCRP, gali padidinti sofosbuviro koncentraciją plazmoje, nedidindamas GS-331007 koncentracijos plazmoje; todėl Sovaldi galima vartoti kartu su inhibitoriais Sofosbuviras ir GS-331007 nėra P-gp ir BCRP inhibitoriai, todėl nesitikima, kad padidės vaistų, kurie yra šių transporterių substratai, ekspozicija.

Sofosbuviro tarpląstelinį metabolinį aktyvavimą skatina hidrolazės ir nukleotidų fosforilinimo keliai, kurie paprastai yra mažo afiniteto ir didelio pajėgumo, o kartu vartojamų vaistinių preparatų įtaka yra mažai tikėtina (žr. 5.2 skyrių).

Kitos sąveikos

Sovaldi sąveika su vaistiniais preparatais, kuriuos galima vartoti kartu, apibendrinta 3 lentelėje (kur pasikliautinasis intervalas (pasitikėjimo intervalas, CI) esant 90% mažiausių kvadratų geometrinio vidurkio santykio (geometrinis mažiausių kvadratų vidurkis, GLSM) neviršijo „↔“ arba viršijo „↑“ arba buvo žemiau „↓“ nustatytų lygiavertiškumo ribų). Lentelė nėra išsami.

3 lentelė. Sovaldi ir kitų vaistinių preparatų sąveika


Vaistas pagal terapinę sritį Poveikis vaistų lygiui. AUC, Cmax, Cmin a, b vidutinis santykis (90% patikimumo intervalas) Rekomendacija dėl administravimo kartu su Sovaldi ANA SKAITYTOJAI Modafinilas Sąveika netirta. Tikimasi, kad vartojant Sovaldi kartu su modafinilu, sumažės sofosbuviro koncentracija, todėl sumažės terapinis Sovaldi poveikis. Laukiamas efektas: ↓ Sofosbuviras ↓ GS-331007 AN TYARITIMIKA Amiodaronas Sąveika netirta. Naudokite tik nesant alternatyvių gydymo būdų. Rekomenduojama atidžiai stebėti, kai šis vaistinis preparatas vartojamas kartu su Sovaldi + Daklinza (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). AN TICONVULSIVE Karbamazepinas Fenitoinas Fenobarbitalis okskarbazepinas Sąveika netirta. Tikimasi, kad Sovaldi vartojimas kartu su karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu ar okskarbazepinu sumažins sofosbuviro koncentraciją, todėl sumažės terapinis Sovaldi poveikis. Toks vartojimas nerekomenduojamas. Sovaldi negalima vartoti kartu su karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu arba okskarbazepino, stiprių žarnyno P-gp induktorių (žr. 4.4 skyrių). Laukiamas efektas: ↓ Sofosbuviras ↓ GS-331007 AN TIMIKOBAKTERIJOS Rifabutinas Sąveika netirta. Tikimasi, kad vartojant Sovaldi kartu su rifabutinu ar rifapentinu, sumažės sofosbuviro koncentracija, todėl sumažės terapinis Sovaldi poveikis. Toks vartojimas nerekomenduojamas. Sovaldi negalima vartoti kartu su rifampicinu, kuris yra stiprus P induktorius. (žr. 4.4 skyrių). Rifampicinas Laukiamas efektas: Rifapentinas ↓ Sofosbuviras ↓ GS-331007 AUGALINIAI PRIEDAI Hypericum (Hypericum perforatum) Sąveika netirta. Sovaldi negalima vartoti su jonažole, galingu žarnyno P-gp induktoriumi (žr. 4.4 skyrių). Laukiamas efektas: ↓ Sofosbuviras ↓ GS-331007 ANTIVIRALINIAI VAISTAI nuo HCV: HCV PROTAZĖS INHIBITORIAI Bocepreviras (BOC) Sąveika netirta. Nėra duomenų apie vaistų sąveiką, susijusius su Sovaldi vartojimu kartu su bocepreviru ar telapreviru. Telapreviras (TPV) Laukiamas efektas: ↑ Sofosbuviras (TPV) ↔ Sofosbuviras (BOC) ↔ GS-331007 (TPV arba BOC) ANA NARKOTINĖ LGESICS Metadonefas (palaikomoji metadono terapija [30–130 mg per parą]) R-metadonas Sofosbuviro ar metadono dozės koreguoti nereikia, kai sofosbuviro vartojama kartu su metadonu. Ma Cmax 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14) S-metadonas Ma Cmax 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) Min Cmin 0,95 (0,74, 1,22) Sofosbuviras ↓ Cmax 0,95c (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00, 1,69) Cmin (ND) GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65, 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89, 1,22) Cmin (ND) IMUNOSUPRESINIAI Ciklosporinai (600 mg vienkartinė dozė) Ciklosporinas Sofosbuviro ir ciklosporino dozės koreguoti nereikia, kai sofosbuviro vartojama kartu su ciklosporinu. Ma Cmax 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Cmin (ND) Sofosbuviras ↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) Cmin (ND) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) Cmin (ND) Tacrolimuse (5 mg vienkartinė dozė) Takrolimuzas Sofosbuviro ar takrolimuzo dozės koreguoti nereikia, kai sofosbuviro vartojama kartu su takrolimuzu. ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Cmin (ND) Sofosbuviras ↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) Cmin (ND) GS-331007 Ma Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) Cmin (ND) ANTIVIRALIAI ANTI-ŽIV: atvirkštinio transkripcijos inhibitoriai Efavirenzfas (600 mg vieną kartą per parą) d Efavirenzas Sofosbuviro ir efavirenzo dozės koreguoti nereikia, kai sofosbuviro vartojama kartu su efavirenzu. ↔ Cmax 0,95 (0,85, 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93, 0,98) Sofosbuviras ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (ND) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (ND) Emtricitabinafas (200 mg vieną kartą per parą) d Emtricitabinas Sofosbuviro ar emtricitabino dozės koreguoti nereikia, kai sofosbuviro vartojama kartu su emtricitabinu. Ma Cmax 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05) Min Cmin 1,04 (0,98, 1,11) Sofosbuviras ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (ND) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (ND) Tenofoviro dizoproksilio fumaratofas ​​(300 mg vieną kartą per parą) d Tenofoviras Sofosbuviro ar tenofoviro dizoproksilio fumarato dozės koreguoti nereikia, kai sofosbuviro vartojama kartu su tenofoviro dizoproksilio fumaratu. ↑ Cmax 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91, 1,07) Sofosbuviras ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (ND) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (ND) Rilpivirinafas (25 mg vieną kartą per parą) Rilpivirinas Sofosbuviro ar rilpivirino dozės koreguoti nereikia, kai sofosbuviro vartojama kartu su rilpivirinu. Ma Cmax 1,05 (0,97, 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94, 1,04) Sofosbuviras ↑ Cmax 1,21 (0,90, 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,27) Cmin (ND) GS-331007 Ma Cmax 1,06 (0,99, 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,04) Cmin (ND) ANTIVIRALIAI ANTI-ŽIV: ŽIV PROTAZIŲ INHIBITORIAI Darunaviras kartu su ritonavirfu (800/100 mg vieną kartą per parą) Darunaviras Sofosbuviro ar darunaviro (sustiprinto ritonaviru) dozės koreguoti nereikia, kai sofosbuviro vartojama kartu su darunaviru. Ma Cmax 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96) Sofosbuviras ↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) Cmin (ND) GS-331007 Ma Cmax 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) Cmin (ND) ANTIVIRALIAI ANTI-ŽIV: integrazės inhibitoriai Raltegravirfas (400 mg du kartus per parą) Raltegraviras Sofosbuviro ar raltegraviro dozės koreguoti nereikia, kai sofosbuviro vartojama kartu su raltegraviru. ↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) Min Cmin 0,95 (0,81, 1,12) Sofosbuviras Ma Cmax 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) Cmin (ND) GS-331007 Ma Cmax 1,09 (0,99, 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97, 1,08) Cmin (ND) SU ŽODINIAI TRAPEPTAI Norgestimas / etinilestradiolis Norelgestrominas Vartojant sofosbuvirą kartu su norgestimušu / etinilestradioliu, norgestimatui / etinilestradioliui dozės koreguoti nereikia. Ma Cmax 1,06 (0,93, 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20) Cmin (ND) Norgestrelis Ma Cmax 1,18 (0,99, 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98, 1,44) Cmin (ND) Etinilestradiolis Ma Cmax 1,14 (0,96, 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93, 1,25) Cmin (ND)

NA = nėra / nėra aktualu

a Vidutinis vaisto farmakokinetikos santykis (90% PI), vartojamas kartu su sofosbuviru arba be jo, ir vidutinis sofosbuviro ir GS-331007 santykis su kartu vartojamu vaistu arba be jo. Nėra efekto = 1,00

b Visi sąveikos tyrimai buvo atlikti su sveikais savanoriais

c Palyginimas remiantis istorine kontrole

d Administruojamas kaip Atripla

e Bioekvivalentiškumo riba 80–125%

f Lygiavertiškumo riba 70% -143%

Vaistai, stipriai sukeliantys P-gp žarnyne (rifampicinas, jonažolė, karbamazepinas ir fenitoinas), gali žymiai sumažinti sofosbuviro koncentraciją plazmoje, todėl sumažėja terapinis poveikis. Dėl šios priežasties sofosbuviro negalima vartoti kartu. -vartojamas kartu su žinomais P-gp induktoriais.


04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / kontracepcija vyrams ir moterims

Kai Sovaldi vartojamas kartu su ribavirinu arba peginterferonu alfa / ribavirinu, labai atsargiai reikia vengti moterų ir vyrų partnerių nėštumo. Reikšmingas teratogeninis ir (arba) embriocidinis poveikis nustatytas visoms gyvūnų rūšims, veikiamoms ribavirino (žr. 4.4 skyrių). Vaisingo amžiaus moterys arba jų partneriai vyrai gydymo metu ir po gydymo turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą, kaip rekomenduojama ribavirino preparato charakteristikų santraukoje. Daugiau informacijos rasite ribavirino preparato charakteristikų santraukoje.

Nėštumas

Duomenų apie sofosbuviro vartojimą nėščioms moterims nėra arba jie yra riboti (mažiau nei 300 nėštumų).

Tyrimai su gyvūnais nerodo tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio toksiškumui reprodukcijai. Žiurkėms ir triušiams, vartojant didžiausias tirtas dozes, poveikio vaisiaus vystymuisi nepastebėta. Tačiau nebuvo įmanoma tiksliai įvertinti žiurkių sofosbuviro ekspozicijos ribų, palyginti su ekspozicija žmonėms, vartojant rekomenduojamą klinikinę dozę (žr. 5.3 skyrių).

Atsargumo sumetimais nėštumo metu geriau vengti vartoti Sovaldi.

Tačiau vartojant ribaviriną ​​kartu su sofosbuviru, galioja kontraindikacijos, susijusios su ribavirino vartojimu nėštumo metu (taip pat žr. Ribavirino preparato charakteristikų santrauką).

Maitinimo laikas

Nežinoma, ar sofosbuviro ir jo metabolitų patenka į motinos pieną.

Turimi farmakokinetiniai duomenys apie gyvūnus parodė, kad metabolitai išsiskiria į pieną (išsamiau žr. 5.3 skyrių).

Neatmetama rizika naujagimiams / kūdikiams. Todėl Sovaldi žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie Sovaldi poveikį žmonių vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais nerodo žalingo poveikio vaisingumui.


04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Sovaldi vidutiniškai veikia gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus. Pacientus reikia informuoti, kad gydymo sofosbuviru kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu metu buvo pranešta apie nuovargį, dėmesio sutrikimą, galvos svaigimą ir neryškų matymą (žr. 4.8 skyrių).


04.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugos profilio santrauka

Gydant sofosbuviru kartu su ribavirinu arba su peginterferonu alfa ir ribavirinu, dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į vaistą atitiko numatomą ribavirino ir peginterferono alfa saugumo profilį, tačiau nepageidaujamų reakcijų dažnis ar sunkumas padidėjo. .

Nepageidaujamų reakcijų vertinimas grindžiamas penkių 3 fazės klinikinių tyrimų (tiek kontroliuojamų, tiek nekontroliuojamų) duomenimis.

Tiriamųjų, kurie visam laikui nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reakcijų, buvo 1,4% tiriamųjų, vartojusių placebą, 0,5% tiriamųjų, kurie 12 savaičių vartojo sofosbuvirą ir ribaviriną, 0% tiriamųjų, kurie 16 savaičių vartojo sofosbuvirą ir ribaviriną, 11,1%. tiriamiesiems, kurie 24 savaites vartojo peginterferoną alfa + ribaviriną ​​ir 2,4% tiriamųjų, kurie 12 savaičių vartojo sofosbuvirą + peginterferoną alfa + ribaviriną.

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Sovaldi daugiausia buvo tiriamas kartu su ribavirinu, su alfa peginterferonu arba be jo. Šiame kontekste specifinių sofosbuviro nepageidaujamų reakcijų nenustatyta. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios tiriamiesiems, vartojantiems sofosbuvirą ir ribaviriną ​​arba sofosbuvirą, ribaviriną ​​ir peginterferoną alfa, yra nuovargis, galvos skausmas, pykinimas ir nemiga.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant sofosbuvirą kartu su ribavirinu arba kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu (4 lentelė). Nepageidaujamos reakcijos išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1 / 10), dažnas (≥1 / 100,

4 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant sofosbuvirą kartu su ribavirinu arba peginterferonu alfa ir ribavirinu.


Dažnis SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV Infekcijos ir užkrėtimai: dažnas nazofaringitas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: Labai dažnas hemoglobino kiekio sumažėjimas anemija, neutropenija, sumažėjęs limfocitų skaičius, sumažėjęs trombocitų skaičius dažnas anemija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: Labai dažnas sumažėjęs apetitas dažnas svorio mažinimas Psichikos sutrikimai: Labai dažnas nemiga nemiga dažnas depresija depresija, nerimas, susijaudinimas Nervų sistemos sutrikimai: Labai dažnas galvos skausmas galvos svaigimas, galvos svaigimas dažnas dėmesio sutrikimas migrena, atminties sutrikimas, dėmesio sutrikimas Akių sutrikimai: dažnas neryškus matymas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: Labai dažnas dusulys, kosulys dažnas dusulys, krūvis dusulys, kosulys krūvio dusulys Virškinimo trakto sutrikimai: Labai dažnas pykinimas viduriavimas, pykinimas, vėmimas dažnas diskomfortas pilve, vidurių užkietėjimas, dispepsija vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastroezofaginis refliuksas Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai: Labai dažnas padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje Odos ir poodinio audinio sutrikimai: Labai dažnas bėrimas, niežulys dažnas alopecija, sausa oda, niežulys alopecija, sausa oda Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: Labai dažnas artralgija, mialgija dažnas artralgija, nugaros skausmas, raumenų spazmai, mialgija nugaros skausmas, raumenų spazmai Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: Labai dažnas nuovargis, dirglumas šaltkrėtis, nuovargis, į gripą panaši liga, dirglumas, skausmas, karščiavimas dažnas karščiavimas, astenija krūtinės skausmas, astenija

a SOF = sofosbuvir;

b RBV = ribavirinas;

c PEG = peginterferonas alfa

Kitos konkrečios populiacijos

ŽIV / HCV infekcija

Sofosbuviro ir ribavirino saugumo profilis kartu su ŽIV / ŽIV užsikrėtusiems asmenims buvo panašus į 3 fazės klinikinių tyrimų metu stebėtą asmenims, užsikrėtusiems HCV, kurie buvo gydomi sofosbuviru ir ribavirinu (žr. 5.1 skyrių).

Pacientai, laukiantys kepenų transplantacijos

Sofosbuviro ir ribavirino saugumo profilis HCV infekuotiems asmenims prieš kepenų transplantaciją buvo panašus į 3 fazės klinikinių tyrimų metu Sofosbuvir ir ribavirinu gydytų asmenų (žr. 5.1 skyrių).

Kepenų persodinimo recipientai

Sofosbuviro ir ribavirino saugumo profilis pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, persodintiems kepenims buvo panašus į 3 fazės klinikinių tyrimų metu pacientams, gydytiems sofosbuviru ir ribavirinu (žr. 5.1 skyrių). 0126 tyrimo metu hemoglobino kiekio sumažėjimas gydymo metu buvo labai dažnas - 32,5% tiriamųjų (13/40) sumažėjo hemoglobino kiekis iki epoetino ir (arba) kraujo produkto. 5 tiriamiesiems (12,5%) tiriamieji vaistai buvo nutraukti, pakeisti arba jų vartojimas nutrauktas dėl nepageidaujamų reiškinių.

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Širdies aritmija

Pastebėta sunkios bradikardijos ir širdies blokados atvejų, kai Sovaldi vartojamas kartu su Daklinza ir kartu su amiodaronu ir (arba) kitais širdies ritmą mažinančiais vaistais (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą:

Italijos vaistų agentūra svetainė: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse


04.9 Perdozavimas

Didžiausia dokumentuota sofosbuviro dozė buvo vienkartinė 1200 mg dozė, skirta terapinei terapijai, skirta 59 sveikiems asmenims. Šiame tyrime šio dozės lygio nepageidaujamo poveikio nepastebėta, o nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas buvo panašūs į pasireiškusius placebo ir 400 mg sofosbuviro gydymo grupėse. Didesnių dozių poveikis nežinomas.

Specifinio priešnuodžio Sovaldi perdozavimui nėra. Perdozavus, pacientą reikia stebėti, ar nėra toksinio poveikio požymių. „Sovaldi“ perdozavimo gydymas apima bendras palaikomąsias priemones, įskaitant gyvybinių požymių stebėjimą ir paciento klinikinės būklės stebėjimą. Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas GS-331007 gali būti sėkmingai pašalintas (53% ekstrakcijos greitis) hemodializės būdu. 4 valandų hemodializė pašalinta 18 % suleistos dozės.


05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

05.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: tiesioginio veikimo antivirusiniai vaistai.

ATC kodas: J05AX15.

Veiksmo mechanizmas

Sofosbuviras yra genotipinis HCV NS5B RNR priklausomos RNR polimerazės inhibitorius, kuris yra būtinas viruso replikacijai. Sofosbuviras yra nukleotidų provaistas, kuris metabolizuojamas ląstelėse, todėl susidaro farmakologiškai aktyvus uridino analogo trifosfatas (GS-461203), kurį NS5B polimerazė gali įterpti į HCV RNR ir veikti kaip grandinės nutraukėjas. Atliekant biocheminį tyrimą, GS-461203 slopino rekombinantinio 1b, 2a, 3a ir 4a genotipo NS5B NS5B polimerazės aktyvumą, kai slopinamoji koncentracija buvo 50% (slopinančią koncentraciją, IC50) nuo 0,7 iki 2,6 mcM. GS-461203 (aktyvus sofosbuviro metabolitas) nėra žmogaus DNR ir RNR polimerazių inhibitorius ir mitochondrijų RNR polimerazės inhibitorius.

Antivirusinė veikla

Atliekant bandymus su HCV replikonais, veiksmingos koncentracijos vertės (efektyvi koncentracija, EC50), palyginti su visais 1a, 1b, 2a, 3a ir 4a genotipų replikonais, buvo atitinkamai 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 ir 0,04 mcM, o sofosbuviro EC50 vertės prieš chimerines replikonas 1b, koduojančias 2b, 5a arba 6a NS5B genotipus nuo 0,014 iki 0,015 mM. Sofosbuviro vidurkis ± SD EC50 prieš chimerinius replikonus, koduojančius klinikinių izoliatų NS5B sekas, buvo 0,068 ± 0,024 mcM 1a genotipo atveju (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM 1b genotipo atveju (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM 2 genotipo atveju (n = 15) ir 0,085 ± 0,034 mcM 3a genotipo atveju (n = 106). Šiuose tyrimuose antivirusinis aktyvumas in vitro sofosbuviro koncentracija prieš mažiau paplitusius 4, 5 ir 6 genotipus buvo panaši į tą, kuri nustatyta 1, 2 ir 3 genotipams.

40% žmogaus serumo neturėjo įtakos sofosbuviro anti-HCV aktyvumui.

Atsparumas

Ląstelių kultūrose

HCV replikonai, turintys sumažintą jautrumą sofosbuvirui, buvo atrinkti ląstelių kultūrose pagal kelis genotipus, įskaitant 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ir 6a. Sumažėjęs jautrumas sofosbuvirui buvo susijęs su pirminiu NS5B pakeitimu S282T visuose tirtuose replikų genotipuose. S282T pakeitimo specifinė mutacija 8 genotipo replikacijose sumažino jautrumą sofosbuvirui 2–18 kartų ir sumažino jautrumą 2–18 kartų. sofosbuviras. sumažino viruso replikacijos galimybes 89-99%, palyginti su laukinio tipo atitinkamas. Atliekant biochemines analizes, rekombinantinė 1b, 2a, 3a ir 4a genotipo NS5B polimerazė, ekspresuojanti S282T pakaitalą, sumažino jautrumą GS-461203, palyginti su laukinio tipo korespondentai.

Klinikinių tyrimų metu

Atliekant 991 tiriamųjų, kurie 3 fazės tyrimuose vartojo sofosbuvirą, bendrą analizę, 226 tiriamiesiems buvo galima atlikti atsparumo analizę dėl viruso nepakankamumo ar ankstyvo tiriamojo vaisto vartojimo nutraukimo ir dėl HCV lygio. RNR> 1000 TV / ml. NS5B sekos buvo prieinamos 225 iš 226 tiriamųjų, o masiniai sekos duomenys buvo gauti 221 iš šių asmenų (gilus sekos nustatymas) (bandymo ribinė vertė 1%). S282T pakaitalas, susijęs su atsparumu sofosbuvirui, nebuvo aptiktas nė vienam iš šių asmenų atliekant masinę seką ar populiacijos seką. NS5B S282T pakeitimas buvo aptiktas tik vienam subjektui, kuris 2 fazės tyrime gavo Sovaldi kaip monoterapiją. Šiam asmeniui pradinis HCV S282T kiekis buvo mažesnis nei 1%, o S282T buvo pakeistas (> 99%) praėjus 4 savaitėms po gydymo, todėl sofosbuviro EC50 vertė pasikeitė 13,5 karto ir sumažėjo viruso replikacijos pajėgumas. S282T pakeitimas grįžo į laukinio tipo per ateinančias 8 savaites ir nebebuvo aptikta masinio sekos nustatymo praėjus 12 savaičių po gydymo.

3 fazės klinikinių tyrimų metu daugelio NS5B pakaitalų, L159F ir V321A, buvo aptikta daugelio 3 genotipo HCV infekuotų asmenų mėginiuose, kurie po gydymo atsinaujino.Šių pakeitimų turinčių izoliatų fenotipinis jautrumas sofosbuvirui ar ribavirinui nepasikeitė. S282R ir L320F pakeitimai taip pat buvo aptikti gydymo metu, atliekant masinę seką transplantacijos recipientui, iš dalies reaguojant į gydymą. Šių tyrimų klinikinė reikšmė nežinoma.

Pradinio HCV polimorfizmų įtaka gydymo rezultatams

1292 tiriamiesiems, įtrauktiems į 3 fazės tyrimus, NS5B sekos buvo gautos iš pradžių atliekant populiacijos seką, o S282T pakaitalas nebuvo nustatytas nė vienam pacientui turimoje pradinėje sekoje. Atliekant analizę, siekiant nustatyti pradinio polimorfizmo poveikį gydymo rezultatams, nebuvo pastebėta statistiškai reikšmingo ryšio tarp bet kurio HCV NS5B varianto buvimo ir gydymo rezultatų.

Kryžminis pasipriešinimas

HCV replikonai, išreiškiantys su atsparumu sofosbuvirui susijusį S282T pakeitimą, buvo visiškai jautrūs kitų klasių anti-HCV vaistams. Sofosbuviras išliko aktyvus prieš NS5B pakaitalus L159F ir L320F, susijusius su atsparumu kitiems nukleozidų inhibitoriams. Sofosbuviras buvo visiškai aktyvus prieš su atsparumu susijusius pakeitimus kitais tiesioginio veikimo antivirusiniais vaistais, turinčiais skirtingus veikimo mechanizmus, tokius kaip NS5B nenukleozidiniai inhibitoriai, NS3 proteazės inhibitoriai ir NS5A inhibitoriai.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Sofosbuviro veiksmingumas buvo nustatytas penkiuose 3 fazės tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1 568 tiriamieji, sergantys 1–6 genotipo lėtiniu hepatitu C. Vienas tyrimas buvo atliktas su anksčiau negydytais asmenimis, sergantiems 1 genotipo lėtiniu hepatitu C, 4, 5 arba 6 kartu su peginterferono alfa 2a ir ribavirino, o kiti keturi tyrimai buvo atlikti su asmenimis, sergančiais lėtiniu 2 ar 3 genotipo hepatitu C, kartu su ribavirinu, iš kurių vienas buvo negydytas, vienas netoleruojantis, netinkamas arba nesutinkantis gydyti interferonu. , vienas iš tiriamųjų, anksčiau gydytų interferono režimu, ir vienas iš visų tiriamųjų, nepriklausomai nuo jų ankstesnio gydymo ar gebėjimo gydytis interferonu. Į šiuos tyrimus įtraukti pacientai sirgo kompensuota kepenų liga, įskaitant cirozę. Sofosbuviras buvo skiriamas 400 mg dozė vieną kartą per parą.Ribavirino dozė a buvo 1 000–1200 mg per parą, atsižvelgiant į kūno svorį, padalintas į dvi dozes, o peginterferono alfa 2a dozė, kai taikoma, buvo 180 mcg per savaitę. Kiekvieno tyrimo metu gydymo trukmė buvo iš anksto nustatyta ir nepriklausė nuo tiriamųjų HCV RNR lygio (nėra nuo atsako priklausomo algoritmo).

Plazmos HCV RNR vertės buvo išmatuotos atliekant klinikinius tyrimus naudojant COBAS TaqMan HCV testą (2.0 versija), naudojamą su „High Pure System“. Testas turėjo apatinę kiekybinio įvertinimo ribą (apatinė kiekybinio įvertinimo riba(LLOQ) 25 TV / ml. Visuose tyrimuose nuolatinis virusologinis atsakas (nuolatinis virusinis atsakas, SVR) buvo pagrindinis kriterijus nustatant HCV išgydymo greitį ir buvo apibrėžtas kaip HCV RNR lygis žemiau LLOQ 12 savaičių po gydymo pabaigos (SVR12).

Klinikiniai tyrimai su asmenimis, sergančiais lėtiniu 1, 4, 5 ir 6 genotipo hepatitu C

Gydytojai, anksčiau negydyti - NEUTRINE (110 tyrimas)

NEUTRINO buvo atviras vienos grupės tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 savaičių gydymas sofosbuviru kartu su peginterferonu alfa 2a ir ribavirinu anksčiau negydytiems asmenims, sergantiems 1, 4, 5 arba 6 genotipo HCV infekcija.

Gydytų asmenų (n = 327) amžiaus vidurkis buvo 54 metai (nuo 19 iki 70 metų); 64% tiriamųjų buvo vyrai; 79% buvo balti, 17% juodi; 14% buvo ispanų ar Lotynų Amerikos kilmės; vidutinis kūnas masės indeksas buvo 29 kg / m2 (diapazonas: nuo 18 iki 56 kg / m2); 78% pacientų pradinis HCV RNR lygis buvo didesnis nei 6 log10 TV / ml; 17% sirgo ciroze; 89% sirgo 1 genotipo HCV, o 11% - 4, 5 arba 6 genotipo. 5 lentelėje pateikiamas atsakas į sofosbuviro + peginterferono alfa + ribavirino gydymo grupes.

5 lentelė. NEUTRINO tyrimo atsako dažnis


SOF + PEG + RBV 12 savaičių (n = 327) Apskritai SVR12 91% (296/327) Rezultatai tiriamiesiems be SVR12 Virusinis nepakankamumas gydymo metu 0/327 Recidyvas a 9% (28/326) Kiti b 1% (3/327)

a Recidyvo vardiklis yra tiriamųjų, sergančių HCV RNR, skaičius

b „Kiti“ apima asmenis, kurie nepasiekė SVR12 ir neatitiko virusologinio nepakankamumo kriterijų (pvz., prarado stebėjimą).

Atsakymų dažnis į pasirinktus pogrupius parodytas 6 lentelėje.

6 lentelė: SVR12 procentai pasirinktuose pogrupiuose NEUTRINO


SOF + PEG + RBV 12 savaičių (n = 327) Genotipas 1 genotipas 90% (262/292) 4, 5 arba 6 genotipas 97% (34/35) Cirozė Ne 93% (253/273) taip 80% (43/54) Etniškumas Juoda 87% (47/54) Ne juoda 91% (249/273)

SVR12 dažnis buvo panašiai padidėjęs tiriamiesiems, turintiems IL28B C / C alelį [94/95 (99%)] ir ne C / C alelį (C / T arba T / T) [202/232 (87%)].

27/28 pacientai, sergantys 4 genotipo HCV infekcija, pasiekė SVR12. Tik vienas 5 genotipo HCV užsikrėtęs tiriamasis ir visi 6 šio genotipo HCV užsikrėtę asmenys pasiekė SVR12.

Klinikiniai tyrimai su asmenimis, sergančiais lėtiniu 2 ir 3 genotipo hepatitu C.

Suaugusieji, anksčiau negydyti - FISSION (tyrimas 1231)

FISSION buvo atsitiktinių imčių, atviras, aktyviai kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 savaičių gydymas sofosbuviru ir ribavirinu, lyginant su 24 savaičių gydymu peginterferonu alfa 2a ir ribavirinu, anksčiau negydytiems asmenims, sergantiems 2 ar 3 genotipo HCV. Sofosbuviro + ribavirino ir peginterferono alfa 2a + ribavirino grupėse vartojamo ribavirino buvo atitinkamai 1 000–1200 mg per parą, atsižvelgiant į kūno svorį, ir 800 mg per parą, nepriklausomai nuo kūno svorio. Tiriamieji buvo atsitiktinai parinkti 1: 1 ir suskirstyti į cirozę (buvimas prieš nebuvimas), į HCV genotipą (2 prieš 3) ir pradinis HCV RNR lygis (palyginti su ≥ 6 log10 TV / ml). Tiriamieji, turintys 2 ar 3 genotipo HCV, buvo įtraukti į maždaug 1: 3 santykį.

Gydytų asmenų (n = 499) amžiaus vidurkis buvo 50 metų (nuo 19 iki 77 metų); 66% tiriamųjų buvo vyrai; 87% buvo balti, 3% juodi; 14% buvo ispanų ar Lotynų Amerikos kilmės; vidutinis kūno masės indeksas buvo 28 kg / m atsako dažnis gydymo sofosbuviro + ribavirino ir peginterferono alfa + ribavirino grupėms.

7 lentelė. FISSION tyrimo atsakų dažnis


SOF + RBV 12 savaičių (n = 256) a PEG + RBV 24 savaitės (n = 243) Apskritai SVR12 67% (171/256) 67% (162/243) 2 genotipas 95% (69/73) 78% (52/67) 3 genotipas 56% (102/183) 63% (110/176) Rezultatai tiriamiesiems be SVR12 Virusinis nepakankamumas gydymo metu 7% (18/243) Recidyvas b 30% (76/252) 21% (46/217) Altroc 3% (8/256) 7% (17/243)

a Veiksmingumo analizė apima 3 asmenis, sergančius rekombinantine 2/1 genotipo HCV infekcija.

b Recidyvo vardiklis yra tiriamųjų, sergančių HCV RNR, skaičius

c „Kiti“ apima asmenis, kurie nepasiekė SVR12 ir neatitiko virusologinio nepakankamumo kriterijų (pvz., prarado stebėjimą).

Bendras SVR12 procentų skirtumas tarp gydymo sofosbuviro + ribavirino ir peginterferono alfa + ribavirino grupių buvo 0,3% (95% pasikliautinasis intervalas: nuo -7,5% iki 8,0%), o tyrimas atitiko iš anksto nustatytą nenusileidimo kriterijų.

Atsakymo dažnis tiriamiesiems, sergantiems ciroze pradžioje, parodytas 8 lentelėje pagal HCV genotipą.

8 lentelė. SVR12 rodikliai pagal cirozę ir genotipą FISSION tyrime

3 genotipas 2 genotipas 3 genotipas SOF + RBV 12 savaičių (n = 73) a PEG + RBV 24 savaitės (n = 67) SOF + RBV 12 savaičių (n = 183) PEG + RBV 24 savaitės (n = 176) Cirozė Ne 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139) taip 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

į. Veiksmingumo analizė apima 3 asmenis, sergančius rekombinantine 2/1 genotipo HCV infekcija.

Suaugusieji netoleruoja, netinka arba nenori gydymo interferonu - POSITRON (107 tyrimas)

POSITRON buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 savaičių gydymo sofosbuviru ir ribavirinu (n = 207), palyginti su placebu (n = 71), netoleravimas, netinkamumas ar nesutikimas gydymui interferonu. Tiriamieji buvo atsitiktinai parinkti santykiu 3: 1 ir suskirstyti pagal cirozę (buvimas prieš nebuvimas).

Gydytų asmenų (n = 278) amžiaus vidurkis buvo 54 metai (nuo 21 iki 75 metų); 54% tiriamųjų buvo vyrai, 91% - balti, 5% juodi; 11% - ispanų ar Lotynų Amerikos kilmės; vidutinis kūno masės indeksas buvo 28 kg / m tiriamųjų, netoleruojančių, netinkančių ar nesutinkančių gydyti interferonu, buvo atitinkamai 9%, 44%ir 47%. Dauguma tiriamųjų niekada nebuvo gydomi nuo "HCV" (81,3%). 9 lentelėje pateikti atsakymai į sofosbuviro + ribavirino ir placebo grupes.

9 lentelė. POSITRON tyrimo atsako dažnis


SOF + RBV 12 savaičių (n = 207) Placebas 12 savaičių (n = 71) Apskritai SVR12 78% (161/207) 0/71 2 genotipas 93% (101/109) 0/34 3 genotipas 61% (60/98) 0/37 Rezultatai tiriamiesiems be SVR12 Virusinis nepakankamumas gydymo metu 0/207 97% (69/71) Recidyvas 20% (42/205) 0/0 Kitasb 2% (4/207) 3% (2/71)

a Recidyvo vardiklis yra tiriamųjų, sergančių HCV RNR, skaičius

b „Kiti“ apima asmenis, kurie nepasiekė SVR12 ir neatitiko virusologinio nepakankamumo kriterijų (pvz., prarado stebėjimą).

SVR12 procentas sofosbuviro ir ribavirino grupėje buvo statistiškai reikšmingas, palyginti su placebu (p

10 lentelėje pateikiama pogrupių analizė pagal genotipą, pagrįstą ciroze ir gydymu interferonu netinkamiems, netoleruojantiems, nesutinkantiems asmenims.

10 lentelė. SVR12 procentai pagal genotipo pasirinktus pogrupius POSITRON tyrime


SOF + RBV 12 savaičių 2 genotipas (n = 109) 3 genotipas (n = 98) Cirozė Ne 92% (85/92) 68% (57/84) taip 94% (16/17) 21% (3/14) Gydymas interferonu Netinkamas 88% (36/41) 70% (33/47) Netolerantiškas 100% (9/9) 50% (4/8) Nesutikdamas 95% (56/59) 53% (23/43)

Anksčiau gydyti suaugusieji - FUSION (108 tyrimas)

FUSION buvo atsitiktinių imčių dvigubai aklas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 ar 16 savaičių gydymo sofosbuviru ir ribavirinu tiriamiesiems, kuriems nepasireiškė SVR gydant anksčiau interferonu (recidyvuojantis arba nereaguojantis).). Tiriamieji buvo atsitiktinai parinkti santykiu 1: 1 ir suskirstyti pagal cirozę (buvimas prieš nebuvimas) ir HCV genotipas (2 prieš 3).

Gydytų asmenų (n = 201) amžiaus vidurkis buvo 56 metai (nuo 24 iki 70 metų); 70% tiriamųjų buvo vyrai; 87% buvo balti, 3% juodi; 9% buvo ispanų ar Lotynų Amerikos kilmės; vidutinis kūno masės indeksas buvo 29 kg / m jau atsinaujino. 11 lentelėje pateikiamas atsakas į sofosbuviro ir ribavirino gydymo grupes 12 savaičių ir 16 savaičių.

11 lentelė. FUSION tyrimo atsako dažnis


SOF + RBV 12 savaičių (n = 103) a SOF + RBV 16 savaičių (n = 98) a Apskritai SVR12 50% (51/103) 71% (70/98) 2 genotipas 82% (32/39) 89% (31/35) 3 genotipas 30% (19/64) 62% (39/63) Rezultatai tiriamiesiems be SVR12 Virusinis nepakankamumas gydymo metu 0/103 0/98 Recidyvas b 48% (49/103) 29% (28/98) Altroc 3% (3/103) 0/98

a Veiksmingumo analizė apima 6 asmenis, sergančius rekombinantine 2/1 genotipo HCV infekcija.

b Recidyvo vardiklis yra tiriamųjų, sergančių HCV RNR, skaičius

c „Kiti“ apima asmenis, kurie nepasiekė SVR12 ir neatitiko virusologinio nepakankamumo kriterijų (pvz., prarado stebėjimą).

12 lentelėje pateikiama pogrupių analizė pagal genotipą pagal cirozę ir atsaką į ankstesnį gydymą nuo HCV.

12 lentelė. SVR12 procentai pagal genotipo pasirinktus pogrupius FUSION tyrime


2 genotipas 3 genotipas SOF + RBV 12 savaičių (n = 39) SOF + RBV 16 savaičių (n = 35) SOF + RBV 12 savaičių (n = 64) SOF + RBV 16 savaičių (n = 63) Cirozė Ne 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40) taip 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23) Atsakymas į ankstesnį gydymą nuo HCV Recidyvas 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46) Neatsakantis 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)

Negydyti ir anksčiau negydyti suaugusieji - VALENCE (133 tyrimas)

VALENCE buvo 3 fazės tyrimas, kuriame buvo vertinamas sofosbuviro derinys su svoriu pagrįstu ribavirinu 2 ar 3 genotipo HCV infekcijos gydymui anksčiau negydytiems asmenims arba asmenims, kuriems nepasireiškė SVR anksčiau gydant interferonu, įskaitant asmenis, kuriems buvo kompensuota cirozė. Tyrime 12 savaičių buvo tiesiogiai lyginamas sofosbuviro ir ribavirino vartojimas su placebu. Tačiau, remiantis naujais duomenimis, tyrimas nebebuvo atliekamas aklai. ir visi tiriamieji, turintys 2 genotipo HCV, ir toliau vartojo sofosbuvirą ir ribaviriną 12 savaičių, tuo tarpu tiriamųjų, sergančių HCV 3 genotipu, gydymas buvo pratęstas iki 24 savaičių.

Gydytų asmenų (n = 419) amžiaus vidurkis buvo 51 metai (intervalas: nuo 19 iki 74 metų); 60% tiriamųjų buvo vyrai; vidutinis kūno masės indeksas buvo 25 kg / m2 (diapazonas: nuo 17 iki 44 kg / m2); vidutinis pradinis HCV RNR lygis buvo 6,4 log10 TV / ml; 21% sirgo ciroze; 78% turėjo 3 genotipo HCV; 65% jau pranešė apie recidyvą. 13 lentelėje pateikiamas atsakas į sofosbuviro ir ribavirino gydymo grupes 12 ir 24 savaites.

Tiriamieji, gavę placebą, nebuvo įtraukti į lenteles, nes nė vienas iš jų nepasiekė SVR12.

13 lentelė. VALENCE tyrimo atsako dažnis


2 genotipo SOF + RBV 12 savaičių (n = 73) 3 genotipo SOF + RBV 12 savaičių (n = 11) 3 genotipo SOF + RBV 24 savaitės (n = 250) Apskritai SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250) Rezultatai tiriamiesiems be SVR12 Virusinis nepakankamumas gydymo metu 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250) Recidyvas 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249) Kitasb 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)

a Recidyvo vardiklis yra tiriamųjų, sergančių HCV RNR, skaičius

b „Kiti“ apima asmenis, kurie nepasiekė SVR12 ir neatitiko virusologinio nepakankamumo kriterijų (pvz., prarado stebėjimą).

14 lentelėje pateikiama pogrupių analizė pagal genotipą pagal cirozę ir ankstesnio gydymo nuo HCV poveikį.

14 lentelė: SVR12 procentai pagal genotipo pasirinktus pogrupius VALENCE tyrime


2 genotipo SOF + RBV 12 savaičių (n = 73) 3 genotipo SOF + RBV 24 savaitės (n = 250) Gydymas naivus 97% (31/32) 93% (98/105) Ne cirozė 97% (29/30) 93% (86/92) Cirozė 100% (2/2) 92% (12/13) Anksčiau gydytas 90% (37/41) 77% (112/145) Ne cirozė 91% (30/33) 85% (85/100) Cirozė 88% (7/8) 60% (27/45)

SVR12-SVR24 atitikimas

SVR12 ir SVR24 (SVR 24 savaitės po gydymo pabaigos) atitiktis po gydymo sofosbuviru kartu su ribavirinu arba ribavirinu ir pegiliuotu interferonu rodo teigiamą 99% nuspėjamąją vertę ir 99% neigiamą nuspėjamąją vertę.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas specialiose populiacijose

Pacientai, sergantys ŽIV / ŽIV infekcija-PHOTON-1 (123 tyrimas)

Sofosbuviras buvo įvertintas atvirame klinikiniame tyrime, siekiant nustatyti 12 ar 24 savaičių gydymo sofosbuviru ir ribavirinu klinikinį veiksmingumą ir saugumą tiriant asmenis, sergančius 1, 2 ar 3 genotipo lėtiniu hepatitu C ir kartu užsikrėtusius ŽIV-1. 2 ir 3 genotipo pacientai anksčiau nebuvo gydomi arba anksčiau buvo gydyti, o 1 genotipo pacientai anksčiau nebuvo gydomi. ŽIV-1 užsikrėtusių asmenų, anksčiau negydytų, gydymo trukmė buvo 12 savaičių. 2 arba 3 genotipo HCV ir 24 savaitės anksčiau gydytiems asmenims, užsikrėtusiems 3 HCV genotipu, taip pat asmenims, sergantiems HCV 1 genotipo infekcija. Tiriamieji gavo 400 mg sofosbuviro ir ribavirino per parą, atsižvelgiant į kūno svorį (1000 mg tiriamiesiems, sveriantiems mažiau kaip 75 kg, arba 1200 mg tiriamiesiems, sveriantiems 75 Tiriamieji nebuvo gydomi antiretrovirusiniais vaistais ir turėjo ląstelių skaičių ir CD4 + daugiau kaip 500 ląstelių / mm3, arba virusinis ŽIV-1 slopinimas ir CD4 + ląstelių skaičius didesnis nei 200 ląstelių / mm3. 95 procentai pacientų, vartodami tyrimą, vartojo antiretrovirusinį gydymą.Išankstiniai SVR12 duomenys yra apie 210 tiriamųjų.

15 lentelėje pateikiami atsako rodikliai pagal genotipą ir ankstesnio gydymo nuo HCV poveikį.

15 lentelė. PHOTON-1 tyrimo atsako dažnis


2/3 genotipas, negydytas SOF + RBV 12 savaičių (n = 68) 2/3 genotipas, anksčiau gydytas SOF + RBV 24 savaites (n = 28) 1 genotipas, negydytas SOF + RBV 24 savaites (n = 114) Apskritai SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114) Rezultatai tiriamiesiems be SVR12 Virusinis nepakankamumas gydymo metu 1% (1/68) 0/28 1% (1/114) Recidyvas 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113) Kitasb 6% (4/68) 0/28 1% (1/114)

a Recidyvo vardiklis yra tiriamųjų, sergančių HCV RNR, skaičius

b „Kiti“ apima asmenis, kurie nepasiekė SVR12 ir neatitiko virusologinio nepakankamumo kriterijų (pvz., prarado stebėjimą).

16 lentelėje pateikiama pogrupio analizė pagal genotipą cirozės požiūriu.

16 lentelė. SVR12 procentai pagal genotipo pasirinktus pogrupius PHOTON-1 tyrime


HCV 2 genotipas HCV 3 genotipas SOF + RBV 12 savaičių NT (n = 26) SOF + RBV 24 savaitės PT (n = 15) SOF + RBV 12 savaičių NT (n = 42) SOF + RBV 24 savaitės PT (n = 13) Pasaulinis 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13) Ne cirozė 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8) Cirozė 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)

NT = naivus gydymas; PT = anksčiau apdorotas.

Pacientai, laukiantys kepenų transplantacijos - 2025 tyrimas

Sofosbuvir buvo tiriamas HCV infekuotiems asmenims, laukiantiems kepenų transplantacijos, atvirame klinikiniame tyrime, siekiant nustatyti sofosbuviro ir ribavirino, skiriamų prieš transplantaciją, saugumą ir veiksmingumą, siekiant užkirsti kelią HCV pakartotinei infekcijai po transplantacijos. Pirminė tyrimo baigtis buvo po transplantacijos virusologinis atsakas (Virologinis atsakas po transplantacijos, pTVR, HCV RNR HCC (kepenų ląstelių karcinoma(HCC)) ir atitiko MILAN kriterijus, jie vartojo 400 mg sofosbuviro ir 1 000–1200 mg ribavirino per parą iki 24 savaičių, vėliau modifikavo iki 48 savaičių arba iki kepenų persodinimo, atsižvelgiant į tai, kuris įvykis buvo patikrintas anksčiau. Išankstinė analizė buvo atlikta 61 tiriamam asmeniui, gydytam sofosbuviru ir ribavirinu; daugumai jų buvo nustatytas 1 genotipo HCV, 44 tiriamiesiems - A klasės kepenų nepakankamumas ir 17 tiriamųjų - B klasės kepenų nepakankamumas. Iš šių 61 tiriamųjų 44 po kepenų persodinimo iki 48 savaičių gydymo sofosbuviru ir ribavirinu; 41 buvo HCV RNR

17 lentelė. Virusologinis atsakas po transplantacijos asmenims, sergantiems HCV RNR


12 savaitė po transplantacijos (pTVR) b Virusinis atsakas į vertinamus dalykus 23/37 (62%)

a Dalykai, kuriuos galima vertinti, iš esmės yra tie, kurie pasiekė preliminarios analizės metu nurodytą stebėjimo intervalą.

b pTVR: virusinis atsakas po transplantacijos (HCV RNR

Pacientams, kurie nutraukė gydymą po 24 savaičių, pagal protokolą recidyvo dažnis buvo 11/15.

Kepenų persodinimo recipientai - 0126 tyrimas

Sofosbuvir buvo tiriamas atvirame klinikiniame tyrime, siekiant nustatyti 24 savaičių gydymo sofosbuviru ir ribavirinu saugumą ir veiksmingumą kepenų persodinimo pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C. Tinkami asmenys buvo 18 metų ir vyresni ir jiems buvo atlikta kepenų transplantacija. 150 mėnesių iki atrankos. Atliekant atranką tiriamųjų HCV RNR buvo ≥104 TV / ml, o dokumentai patvirtino lėtinės HCV infekcijos požymius. Pradinė ribavirino dozė buvo 400 mg, padalyta į dvi paros dozes. Jei tiriamųjų hemoglobino koncentracija buvo ≥12 g / dl, ribavirino dozė buvo padidinta 2, 4 ir 4 savaičių intervalais, kol buvo pasiekta tinkama dozė pagal kūno svorį (1000 mg per parą tiriamiesiems, sveriantiems mažiau kaip 75 kg, ir 1200 mg per parą tiriamiesiems 75 kg ar daugiau). Vidutinė ribavirino dozė buvo 600–800 mg per parą. karčiai 4-24.

Buvo įtraukta keturiasdešimt asmenų (33 su 1 genotipo HCV infekcija, 6 su 3 genotipo HCV infekcija ir 1 su 4 genotipo HCV infekcija), 35 iš jų ankstesnis gydymas interferonu buvo nesėkmingas, o 16 iš jų sirgo ciroze. Dvidešimt aštuoni iš 40 tiriamųjų (70%) pasiekė SVR12: 22/33 (73%) su 1 genotipo HCV infekcija, 6/6 (100%) su 3 genotipu ir 0/1 HCV infekcija (0%) užsikrėtę HCV genotipu 4. Visi tiriamieji, pasiekę SVR12, pasiekė SVR24 ir SVR48.

Rezultatų apžvalga pagal gydymo režimą ir gydymo trukmę, tyrimų palyginimas

Toliau pateiktose lentelėse (nuo 18 iki 21 lentelės) pateikiami 2 ir 3 fazės tyrimų dozavimo duomenys, padedantys gydytojams nustatyti geriausią gydymo režimą kiekvienam pacientui.

18 lentelė. Rezultatai pagal terapinį režimą ir gydymo trukmę, palyginus 1 genotipo HCV infekcijos tyrimus


Pacientų populiacija (tyrimo numeris / pavadinimas) Schema / trukmė Pogrupis SVR12 procentinė dalis (n / N) Naivus gydymas (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 savaičių Pasaulinis 90% (262/292) 1a genotipas 92% (206/225) 1b genotipas 83% (55/66) Ne cirozė 93% (253/273) Cirozė 80% (43/54) Negydytas ir kartu užsikrėtęs ŽIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 savaitės Pasaulinis 76% (87/114) 1a genotipas 82% (74/90) 1b genotipas 54% (13/24) Ne cirozė 77% (84/109) Cirozė 60% (3/5) Negydytas (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 savaitės Globalec 65% (104/159) 1ac genotipas 69% (84/121) 1bc genotipas 53% (20/38) Ne cirozė 68% (100/148) Cirotinis 36% (4/11)

n = tiriamųjų, turinčių SVR12 atsaką, skaičius; N = bendras tiriamųjų skaičius grupėje.

a Anksčiau gydytų pacientų, sergančių 1 genotipo HCV infekcija, nėra duomenų apie sofosbuviro, peginterferono alfa ir ribavirino derinį. Reikėtų apsvarstyti galimybę gydyti šiuos pacientus ir pratęsti gydymo sofosbuviru, peginterferono alfa ir ribavirino trukmę ilgiau nei 12 savaičių ir iki 24 savaičių, ypač pogrupiams, turintiems vieną ar kelis veiksnius, kurie istoriškai buvo susiję su mažu atsako į gydymą interferonu dažniu (prieš tai nebuvo reaguota į gydymą peginterferonu alfa ir ribavirinu, fibrozė / pažengusi cirozė, padidėjusi bazinė viruso koncentracija, juodaodė tauta, ne CC IL28B genotipas).

b Žvalgomieji arba 2 fazės tyrimai Rezultatai turi būti aiškinami atsargiai, nes tiriamųjų skaičius yra mažas, o SVR dažnis gali turėti įtakos paciento pasirinkimui.

c Abiejų tyrimų suvestiniai duomenys.

19 lentelė. Rezultatai pagal terapinį režimą ir gydymo trukmę, palyginus 2 genotipo HCV infekcijos tyrimus


Pacientų populiacija (tyrimo numeris / pavadinimas) Schema / trukmė Pogrupis SVR12 procentinė dalis (n / N) Naivus gydymas (FISSION) SOF + RBV 12 savaičių Pasaulinis 95% (69/73) Ne cirozė 97% (59/61) Cirozė 83% (10/12) Netoleravimas, netinkamas ar nenoras gydyti interferonu (POSITRON) SOF + RBV 12 savaičių Pasaulinis 93% (101/109) Ne cirozė 92% (85/92) Cirozė 94% (16/17) Anksčiau gydytas (FUSION) SOF + RBV 12 savaičių Pasaulinis 82% (32/39) Ne cirozė 90% (26/29) Cirozė 60% (6/10) Naivus gydymas (VALENCE) SOF + RBV 12 savaičių Pasaulinis 97% (31/32) Ne cirozė 97% (29/30) Cirozė 100% (2/2) Anksčiau gydytas (VALENCE) SOF + RBV 12 savaičių Pasaulinis 90% (37/41) Ne cirozė 91% (30/33) Cirozė 88% (7/8) Anksčiau gydytas (FUSION) SOF + RBV 16 savaičių Pasaulinis 89% (31/35) Ne cirozė 92% (24/26) Cirozė 78% (7/9) Negydytas ir kartu užsikrėtęs ŽIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 savaičių Pasaulinis 88% (23/26) Ne cirozė 88% (22/25) Cirozė 100% (1/1) Anksčiau gydytas ir kartu užsikrėtęs ŽIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 savaitės Globalea 93% (14/15) Ne cirozė 92% (12/13) Cirotika 100% (2/2) Negydytas (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 savaičių Pasaulinis 96% (25/26) c Anksčiau apdorotas (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 savaičių Pasaulinis 96% (22/23) Ne cirozė 100% (9/9) Cirozė 93% (13/14)

n = tiriamųjų, turinčių SVR12 atsaką, skaičius; N = bendras tiriamųjų skaičius grupėje.

a Šie duomenys yra preliminarūs.

b Žvalgomieji arba 2 fazės tyrimai Rezultatai turi būti aiškinami atsargiai, nes tiriamųjų skaičius yra mažas, o SVR dažnis gali turėti įtakos paciento pasirinkimui. ELECTRON tyrime (N = 11) gydymo peginterferonu alfa kartu su sofosbuviru ir ribavirinu trukmė svyravo nuo 4 iki 12 savaičių.

c Šių dviejų tyrimų metu visi pacientai nebuvo cirozės.

20 lentelė. Rezultatai pagal terapinį režimą ir gydymo trukmę, 3 genotipo HCV infekcijos tyrimų palyginimas


Pacientų populiacija (tyrimo numeris / pavadinimas) Schema / trukmė Pogrupis SVR12 procentinė dalis (n / N) Naivus gydymas (FISSION) SOF + RBV 12 savaičių Pasaulinis 56% (102/183) Ne cirozė 61% (89/145) Cirozė 34% (13/38) Netoleravimas, netinkamas ar nenoras gydyti interferonu (POSITRON) SOF + RBV 12 savaičių Pasaulinis 61% (60/98) Ne cirozė 68% (57/84) Cirozė 21% (3/14) Anksčiau gydytas (FUSION) SOF + RBV 12 savaičių Pasaulinis 30% (19/64) Ne cirozė 37% (14/38) Cirozė 19% (5/26) Anksčiau gydytas (FUSION) SOF + RBV 16 savaičių Pasaulinis 62% (39/63) Ne cirozė 63% (25/40) Cirozė 61% (14/23) Naivus gydymas (VALENCE) SOF + RBV 24 savaitės Pasaulinis 93% (98/105) Ne cirozė 94% (86/92) Cirozė 92% (12/13) Anksčiau gydytas (VALENCE) SOF + RBV 24 savaitės Pasaulinis 77% (112/145) Ne cirozė 85% (85/100) Cirozė 60% (27/45) Negydytas ir kartu užsikrėtęs ŽIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 savaičių Pasaulinis 67% (28/42) Ne cirozė 67% (24/36) Cirozė 67% (4/6) Anksčiau gydytas ir kartu užsikrėtęs ŽIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 savaitės Globalea 92% (12/13) Ne cirozė 100% (8/8) Cirotika 80% (4/5) Negydytas (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 savaičių Globalec 97% (38/39) Anksčiau apdorotas (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 savaičių Pasaulinis 83% (20/24) Ne cirozė 83% (10/12) Cirozė 83% (10/12)

n = tiriamųjų, turinčių SVR12 atsaką, skaičius; N = bendras tiriamųjų skaičius grupėje.

a Šie duomenys yra preliminarūs.

b Žvalgomieji arba 2 fazės tyrimai Rezultatai turi būti interpretuojami atsargiai, nes tiriamųjų skaičius yra mažas ir SVR dažnis gali turėti įtakos paciento pasirinkimui.ELECTRON tyrime (N = 11) gydymo peginterferonu alfa kartu su sofosbuviru ir ribavirinu trukmė svyravo nuo 4 iki 12 savaičių.

c. Šių dviejų tyrimų metu visi pacientai nebuvo cirozės.

21 lentelė. Rezultatai pagal terapinį režimą ir gydymo trukmę, 4, 5 arba 6 genotipo HCV infekcijos tyrimų palyginimas


Pacientų populiacija (tyrimo numeris / pavadinimas) Schema / trukmė Pogrupis SVR12 procentinė dalis (n / N) Naivus gydymas (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 savaičių Pasaulinis 97% (34/35) Ne cirozė 100% (33/33) Cirozė 50% (1/2)

n = tiriamųjų, turinčių SVR12 atsaką, skaičius;

N = bendras tiriamųjų skaičius grupėje.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti sofosbuviro tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių, skirtų lėtiniam hepatitui C gydyti, rezultatus (informaciją apie naudojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).


05.2 Farmakokinetinės savybės

Sofosbuviras yra nukleotidų provaistas, kuris yra daug metabolizuojamas. Aktyvus metabolitas susidaro hepatocituose ir nepastebimas plazmoje. Pagrindinis (> 90%) metabolitas, GS-331007, yra neaktyvus ir susidaro nuosekliai ir lygiagrečiai, kol susidaro aktyvus metabolitas.

Absorbcija

Sofosbuviro ir pagrindinio cirkuliuojančio metabolito GS-331007 farmakokinetinės savybės buvo nustatytos sveikiems suaugusiems asmenims ir asmenims, sergantiems lėtiniu hepatitu C. Išgėrus, sofosbuviras greitai absorbuojamas ir didžiausia koncentracija plazmoje stebima praėjus 0,5-2 valandoms po vartojimo, nepriklausomai nuo dozės. Didžiausia GS-331007 koncentracija plazmoje buvo pastebėta praėjus 2–4 valandoms po vartojimo. Remiantis 1–6 genotipo HCV užsikrėtusių asmenų populiacijos farmakokinetikos analize (n = 986), sofosbuviro ir GS-331007 pusiausvyros koncentracijos AUC0-24 buvo 1010 ng • h / ml ir 7200 ng • h / ml. Palyginti su sveikais asmenimis (n = 284), sofosbuviro ir GS-331007 AUC0-24 buvo atitinkamai 57% didesnis ir 39% mažesnis HCV užsikrėtusių asmenų.

Maisto vartojimo poveikis

Palyginti su badavimu, pavartojus vieną sofosbuviro dozę su standartizuotu riebiu maistu, sulėtėjo sofosbuviro absorbcijos greitis. Sofosbuviro absorbcijos apimtis padidėjo maždaug 1,8 karto, o poveikis didžiausiai koncentracijai buvo ribotas. 331007 nebuvo pakeistas dalyvaujant riebiam maistui.

Paskirstymas

Sofosbuviras nėra substratas kepenų įsisavinimo pernešėjams, organiniams anijonams pernešančiam polipeptidui (organinis anijonus pernešantis polipeidas, OATP) 1B1 arba 1B3 ir organinių katijonų nešiklį (organinių katijonų pernešėjas(UŠT) 1. Nors GS-331007 yra aktyviai sekretuojamas kanalėlių, jis nėra inkstų pernešėjų, tokių kaip organinių anijonų pernešėjas, substratas.organinių anijonų pernešėjas, OAT) 1 arba 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP arba MATE1. Sofosbuviras ir GS-331007 nėra vaistų pernešėjų P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ir OCT1 inhibitoriai. GS-331007 nėra OAT1, OCT2 ir MATE1 inhibitorius.

Sofosbuviras maždaug 85% prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų (duomenys ex vivo) ir surišimas nepriklauso nuo vaisto koncentracijos 1 mcg / ml iki 20 mcg / ml. GS -331007 prisijungimas prie baltymų žmogaus plazmoje buvo minimalus. Sveikiems asmenims išgėrus vieną 400 mg [14C] -sofosbuviro dozę, 14C radioaktyvumo kraujo ir plazmos santykis buvo maždaug 0,7.

Biotransformacija

Sofosbuviras yra plačiai metabolizuojamas kepenyse ir susidaro farmakologiškai aktyvus nukleozido analogo trifosfatas GS-461203. Metabolinis aktyvinimo kelias apima nuoseklią karboksilo esterio liekanos hidrolizę, kurią katalizuoja žmogaus fermentai katepsinas A (CatA) arba karboksileterazė 1 (CES1). Ir fosforamidato skilimas HINT1 baltymu (histidino triadą jungiantis baltymas 1), po to fosforilinamas pirimidino nukleotidų biosintezės keliu. Defosforilinimas sukelia nukleozidų metabolito GS-331007 susidarymą, kurio negalima veiksmingai reorganizuoti ir kuris neturi anti-HCV aktyvumo. in vitro. Sofosbuviras ir GS-331007 nėra fermentų UGT1A1 arba CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2D6 substratai ar inhibitoriai.

Išgėrus vieną 400 mg [14C] -ofosbuviro dozę, sofosbuviras ir GS-331007 buvo atitinkamai atsakingi už maždaug 4% ir> 90% su vaistu susijusios sisteminės ekspozicijos (pagal svorį koreguoto sofosbuviro ir jo metabolitų AUC suma ).

Eliminavimas

Išgėrus vieną 400 mg [14C] -ofosbuviro dozę, vidutinė bendra dozė susigrąžino daugiau nei 92% ir atitinkamai apytiksliai 80%, 14% ir 2,5%, susikaupus šlapime, išmatose ir iškvepiamame ore. Dauguma sofosbuviro dozės, sugautos šlapime, buvo GS-331007 (78%), o 3,5%-sofosbuviro pavidalu. Šie duomenys rodo, kad klirensas pro inkstus yra pagrindinis GS-331007 pašalinimo būdas ir kad didelė jų dalis išsiskiria aktyviai. Sofosbuviro ir GS-331007 galutinio pusinės eliminacijos periodo mediana buvo atitinkamai 0,4 ir 27 valandos.

Tiesiškumas / netiesiškumas

Sofosbuviro ir jo pagrindinio metabolito GS-331007 dozės tiesiškumas nustatytas sveikiems nevalgiusiems. Sofosbuviro ir GS-331007 AUC yra maždaug proporcingas dozei nuo 200 mg iki 400 mg.

Farmakokinetinės savybės tam tikrose populiacijose

Lytis ir tautybė

Sofosbuviro ir GS-331007 kliniškai reikšmingų farmakokinetikos skirtumų dėl lyties ar etninės kilmės nerasta.

Vyresnio amžiaus piliečiai

Populiacijos farmakokinetinė analizė HCV infekuotiems asmenims parodė, kad analizuojamoje amžiaus grupėje (19–75 metų) amžius neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio sofosbuviro ir GS-331007 ekspozicijai. Klinikiniai tyrimai, atlikti su sofosbuviru, apėmė 65 65 metų ir vyresnius asmenis. Vyresnių nei 65 metų asmenų tiriamasis atsakas buvo panašus į jaunesnių tiriamųjų visose gydymo grupėse.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Sofosbuviro farmakokinetika buvo tiriama HCV neigiamiems asmenims, kuriems buvo lengvas (eGFR ≥ 50 ir 2), vidutinio sunkumo (eGFR ≥ 30 ir 2) ir sunkus (eGFR 2) inkstų funkcijos sutrikimas, ir asmenims, sergantiems ESRD ir kuriems reikia hemodializės po vienkartinės dozės. mg sofosbuviro. Palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali (eGFR> 80 ml / min. / 1,73 m2), lengvo inkstų funkcijos sutrikimo atveju sofosbuviro AUC0-inf buvo atitinkamai 61%, 107% ir 171% didesnis, vidutinio sunkumo ir sunkus, o AUC0-inf GS-331007 buvo 55%, 88% ir 451% didesnis. Pacientams, sergantiems ESRD, palyginti su asmenimis, kurių inkstų funkcija normali, sofosbuviro AUC0-inf buvo 28% didesnis, kai sofosbuviro buvo skiriama likus 1 valandai iki hemodializės, ir 60% didesnis, kai sofosbuviro buvo skiriama 1 valandą po hemodializės. patikimai nustatyti GS-331007 AUC0-inf asmenims, sergantiems ESRD. Tačiau duomenys rodo bent 10 kartų ir 20 kartų didesnę GS-331007 ekspoziciją asmenims, sergantiems ESRD, palyginti su sveikais asmenimis, kai Sovaldi buvo skiriamas atitinkamai 1 valandą prieš arba 1 valandą po hemodializės.

Hemodialize galima sėkmingai pašalinti (53% ekstrahavimo greitis) pagrindinį cirkuliuojantį metabolitą GS-331007. Keturių valandų hemodializė pašalino maždaug 18% suleistos dozės. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Sovaldi saugumas pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ar ESRD, nenustatytas (žr. 4.4 skyrių). ).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Sofosbuviro farmakokinetika buvo tiriama 7 dienas skiriant 400 mg sofosbuviro pacientams, sergantiems HCV infekcija ir vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (B ir C klasės CPT). Palyginti su tiriamaisiais, kurių kepenų funkcija normali, sofosbuviro AUC0-24 vidutinio sunkumo ir sunkaus kepenų funkcijos sutrikimo atveju buvo atitinkamai 126% ir 143% didesnis, o GS-331007 AUC0-24-didesnis nei 18% ir 9%. Populiacijos farmakokinetinė analizė HCV infekuotiems asmenims parodė, kad cirozė kliniškai reikšmingo poveikio sofosbuviro ir GS-331007 ekspozicijai neturėjo. Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Sofosbuviro ir GS-331007 farmakokinetika vaikams nenustatyta (žr. 4.2 skyrių).

Farmakokinetinis (kuris) / farmakodinaminis (kuris) ryšys

Įrodyta, kad greito virusologinio atsako veiksmingumas koreliuoja su sofosbuviro ir GS-331007 poveikiu. Tačiau neįrodyta, kad vartojant 400 mg terapinę dozę, šie subjektai nėra bendrieji pakaitiniai veiksmingumo žymenys (SVR12).


05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys

Kartotinių dozių toksikologijos tyrimų su žiurkėmis ir šunimis metu didelės diastereoizomerinio mišinio 1: 1 dozės sukėlė nepageidaujamą poveikį kepenims (šunims) ir širdžiai (žiurkėms) bei virškinimo trakto reakcijas (šunims). Tyrimų su graužikais nepavyko nustatyti sofosbuviro poveikio tikriausiai dėl didelio esterazės aktyvumo; tačiau nepageidaujamos dozės pagrindinio metabolito GS-331007 ekspozicija buvo 29 kartus (žiurkėms) ir 123 kartus (šunims) didesnė nei klinikinė 400 mg sofosbuviro dozė. Lėtinio toksiškumo tyrimų metu kepenų ir širdies sutrikimų nepastebėta, kai ekspozicija buvo 9 kartus (žiurkėms) ir 27 kartus (šunims) didesnė už klinikinę.

Sofosbuviras tyrimų metu nebuvo genotoksiškas in vitro arba in vivo įskaitant mutageniškumą bakterijoms, chromosomų aberaciją su žmogaus periferinio kraujo limfocitais ir pelių mikrobranduolių testą in vivo.

Kancerogeniškumo tyrimai su pelėmis ir žiurkėmis nerodo kancerogeninio potencialo, kai sofosbuviras, skiriant pelėms iki 600 mg / kg per parą, ir žiurkėms - 750 mg / kg per parą, nėra. Šių tyrimų metu GS-331007 ekspozicija buvo iki 30 kartų (pelė) ir 15 kartų (žiurkė) didesnė nei klinikinė 400 mg sofosbuviro dozė.

Sofosbuviras neturėjo įtakos žiurkių embriono ir vaisiaus gyvybingumui ar vaisingumui, o žiurkių ir triušių vystymosi tyrimų metu jis nebuvo teratogeninis. Žiurkėms nebuvo pranešta apie neigiamą poveikį elgesiui, reprodukcijai ar vystymuisi. Triušių tyrimų metu sofosbuviro ekspozicija buvo 9 kartus didesnė už numatomą klinikinę ekspoziciją. Tyrimų su žiurkėmis metu sofosbuviro ekspozicijos nustatyti nepavyko, tačiau poveikio ribos, pagrįstos pagrindiniu žmogaus metabolitu, svyravo nuo 8 iki 28 kartų didesnės už klinikinę 400 mg sofosbuviro dozę.

Sofosbuviro medžiaga buvo pernešta per placentą nėščioms žiurkėms ir į žindančių žiurkių pieną.


06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA

06.1 Pagalbinės medžiagos

Planšetės šerdis

Manitolis (E421)

Mikrokristalinė celiuliozė (E460 (i))

Kroskarmeliozės natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas (E551)

Magnio stearatas (E470b)

Dengimo plėvelė

Polivinilo alkoholis (E1203)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350 (E1521)

Talkas (E553b)

Geltonasis geležies oksidas (E172)


06.2 Nesuderinamumas

Nėra svarbus.


06.3 Galiojimo laikas

3 metai.


06.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.


06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys

„Sovaldi“ tabletės tiekiamos didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukuose su vaikų neatidaromu uždoriu, kuriose yra 28 plėvele dengtos tabletės su silikagelio džiovinimo priemone ir poliesterio spirale.

Galimos šių dydžių pakuotės: išorinė dėžutė, kurioje yra 1 buteliukas su 28 plėvele dengtomis tabletėmis, ir išorinė dėžutė, kurioje yra 84 (3 buteliukai po 28) plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.


06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos

Nepanaudotą vaistą ir su juo susijusias atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių taisyklių.


07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

„Gilead Sciences International Ltd.“

Kembridžas

CB21 6GT

JK


08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/13/894/001

043196017

EU/1/13/894/002

043196029


09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA

Registravimo data: 2014 m. Sausio 16 d


10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA

10/2015


11.0 RADIJO NARKOTIKŲ VISIŠKAI VIDINIO RADIACIJOS Dozimetrijos duomenys

12.0 RADIJO NARKOTIKAI, KITOS IŠSAMIOS NUOSTATOS PARENGIMO IR KOKYBĖS KONTROLĖS

Žymos:  maisto konservavimas testas actas-balzaminis