1) BALTYMŲ TIKSLAI
Štai keletas baltymų taikinių pavyzdžių. Pirmame pavyzdyje mes laikome „hemoproteiną, kuris yra hemoglobinas“, ir labai panašų toksišką, tai yra anglies monoksidą (CO). Anglies monoksidas, būdamas 250 kartų daug panašesnis į deguonį, jungiasi prie -EME hemoglobino grupės, taip užkertant kelią deguonies pernešimui.
Antrame pavyzdyje atsižvelgiama į fermentinę baltymo molekulę, kuri yra Cyt C oksidazė ir su tuo susijęs toksinis cianidas. Cyt C oksidazė yra fermentas, priklausantis elektronų transportavimo grandinei. Ląstelinis kvėpavimas vyksta mitochondrijų lygyje, o Cyt C oksidazė naudoja deguonį, kad iš mitochondrijų būtų pašalinti keturi H + jonai; šis vandenilio jonų išsiskyrimas sudaro potencialų skirtumą, būtiną ATP sintezei. Fermentą blokuoja cianidas , Cyt C oksidazė nebenaudoja molekulinio deguonies, optimalus protonų gradientas nesusidaro už mitochondrijų ribų; todėl ląstelė nesintetina ATP. Taip pat šiuo atveju ląstelės priešinasi mirčiai dėl hipoksijos; visų pirma kalbame apie CYTOTOXIC HYPOXIA.
Tarp visų baltymų taikinių randame receptorius, kurie buvo paaiškinti bendrojoje farmakologijoje. Svarbiausi toksinai, tokie kaip nikotinas ir strichninas, gali sąveikauti su įvairiais receptoriais.
2) LIPIDŲ TIKSLAI
Labiausiai laisvieji radikalai veikia membranos lipidus. Laisvasis radikalas, žiūrint iš cheminės pusės, susidaro todėl, kad tarp dviejų atomų nėra „heterolizės“, todėl nesusidaro du jonai, turintys vienalytį krūvį, tačiau vyksta „homolizė“.
Homolizei būdingas netolygus krūvių pasiskirstymas.
Laisvieji radikalai susidaro ne tik iš išorinių medžiagų (ksenobiotikų), bet ir mūsų organizmo viduje (laisvieji deguonies radikalai). Todėl galime teigti, kad laisvieji radikalai gali formuotis tiek iš išorės, tiek iš mūsų kūno.
Kaip susidaro šie radikalai?
Pasikeitus deguonies dalinei įtampai ląstelėje, gali susidaryti laisvieji deguonies radikalai, todėl staiga pasikeičia deguonies slėgis. Šis staigus deguonies trūkumas skatina radikalių rūšių susidarymą išeminiuose (smegenų) ar širdies audiniuose. Radikalios deguonies rūšys daugiausia yra SUPEROKSIDO ANIJONAS ir OXIDRILAS. Antioksidantų (vitaminų A, C ir E) trūkumas, ląstelių senėjimas, ksenobiotikai ir galiausiai ūminės ir (arba) lėtinės uždegiminės būsenos yra visi reiškiniai, dėl kurių jie gali laisvųjų radikalų susidarymas.
Ląstelė gali reaguoti į šiuos galimus pažeidimus dėl deguonies laisvųjų radikalų atsiradimo, nes ji turi tam tikrų fermentų, kurie neutralizuoja radikalų aktyvumą.
Du pavojingiausi radikalai yra pavyzdys. Superoksido anijonas gali būti deaktyvuotas ir paverstas vandenilio peroksidu (H2O2) dėl superoksido dismutazės (SOD) fermento. Vandenilio peroksidas, kuris susidaro veikiant SOD, yra toksiškas mūsų organizmui ir tam tikru būdu turi būti pašalintas. Fermentai katalazė ir GPO (glutationo peroksidazė) užtikrina, kad vandenilio peroksidas būtų pašalintas vandens pavidalu.Jei šių dviejų sistemų nepakaktų vandenilio peroksidui pašalinti, tai reaguotų su Fe2 + ir susidarytų hidroksilo radikalas. Vandenilio peroksido ir Fe2 + reakcija vadinama FENTON REACTION. Visos paaiškintos reakcijos turi vykti iš eilės , tokiu būdu, kad būtų pašalintas vandenilio peroksidas ir sumažėtų galimybė, kad pastarasis gamins hidroksilo radikalus.
3) TIKSLŲ GRUPĖS - SH
Trečiasis taikinys yra baltymų SH SH grupės, kurias oksiduoja laisvieji deguonies radikalai.
Labiausiai kenčia laisvieji radikalai:
- Visi citoskeleto baltymai, turintys -SH grupes, tokie kaip aktinas ir tubulinas;
- Integruoti plazmos membranos baltymai;
- Visos signalų perdavimo membranos sistemos.
- Mitochondrijų membranos baltymai;
- ATPazė, kuri išneša kalcio joną iš ląstelės (kalcio kaupimasis ląstelėje sukelia ląstelių mirtį);
- BaltymasKinazė C;
Glutationas (GSH) apsaugo ląstelę nuo oksidacinio streso. Glutationas sugeba išjungti vandenilio peroksido veikimą dėl GPO (glutationo peroksidazės).
Oksiduotą GSH galima vėl sumažinti, jei yra NADPH; jei nėra "NADPH arba c", yra per daug vandenilio peroksido, GSH negalės grįžti sumažinta forma, todėl jis nebeveiks nuo oksidacinio streso.
4) Branduolinės rūgšties tikslai
Toksiškų medžiagų taikinys yra nukleorūgštys, kurias sudaro pirimidino ir purino bazės poros. Ksenobiotiniai junginiai, veikiantys kaip purino ir pirimidino bazių alkilinimo agentai, neleidžia sintezuoti ir replikuoti DNR grandinės. Tarp šių pavojingų medžiagų randame NITROSAMINUS, kurie susidaro tarp nitritų, naudojamų kaip konservantai mėsoje ir dešrose, ir antrinius aromatinius aminus, gautus naudojant skirtingus virimo būdus.
Skrandžio viduje, kur pH yra labai rūgštus, reaguoja nitritai ir antriniai aromatiniai aminai, susidaro nitrozaminai, kurių funkcija yra labai pavojinga DNR grandinei.
Kita toksiška medžiaga, veikianti kaip DNR alkilinimo agentas, yra AFLATOXIN. Pastarasis yra mikotoksinas, atsakingas už javų taršą. Patekęs į mūsų kūną, jis metabolizuojamas ir susidaro epoksidinis metabolitas, atsakingas už alkilinantį poveikį.
Kaip galima daryti išvadą, nitrozaminai mūsų organizme susidaro reaguojant tarp dviejų junginių, patekusių per maistą, o aflatoksinas į mūsų organizmą patenka dėl užterštų javų.
Be pagrindinės neteisingos DNR replikacijos pažeidimo, gali susidaryti ir neteisingi baziniai tripletai, kurie sintetina netinkamas aminorūgštis. Taip pat gali atsirasti DNR suskaidymas, dėl kurio sunaikinamos bazės sudarančios molekulės (imidazolo žiedo atidarymas), galutinai susidaro hidroksilo radikalas. Atidarius imidazolo žiedą, blokuojama DNR replikacija. gali kilti tarp tos pačios grandies ar papildančių gijų bazių (Kryžminio susiejimo) Dėl šių ryšių susidarymo DNR grandinė replikacijos metu neatsiskiria.
Apibendrinant, galimas DNR pažeidimas dėl toksiškų medžiagų yra:
- PRIEDŲ FORMAVIMAS (DNR alkilinimas);
- DNR Fragmentacija („imidazolo žiedo atidarymas su replikacijos bloku);
- Kryžminių jungčių susidarymas tarp bazių (kaitinimo siūlelis neatsidaro replikacijos metu).
Ketvirtajame taikinyje baigiama dalis, kurioje paaiškinami galimi narkomanų taikiniai.
Kiti straipsniai tema „Tikslinės toksiškų medžiagų molekulės“
- Toksikodinamika
- Toksiškumas ir toksikologija
- Toksiško ir biologinio taikinio reakcijos