Viread - pakuotės lapelis

Indikacijos Kontraindikacijos Atsargumo priemonės Vartojant sąveiką Įspėjimai Dozavimas ir vartojimo metodas Perdozavimas Nepageidaujamas poveikis Tinkamumo laikas ir laikymas

Veikliosios medžiagos: Tenofoviro dizoproksilis

Viread 245 mg plėvele dengtos tabletės

Galima įsigyti Viread pakuotės lapelių dydžių:

• Viread 123 mg plėvele dengtos tabletės
• Viread 163 mg plėvele dengtos tabletės
• Viread 204 mg plėvele dengtos tabletės
• Viread 245 mg plėvele dengtos tabletės
• Viread 33 mg / g granulės

Indikacijos Kodėl vartojamas Viread? Kam tai?

Viread sudėtyje yra veikliosios medžiagos tenofoviro dizoproksilio. Ši veiklioji medžiaga yra antiretrovirusinis arba antivirusinis vaistas, vartojamas ŽIV infekcijai gydyti. Tenofoviras yra nukleotidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, bendrai žinomas kaip NRTI, ir veikia trukdydamas normaliam fermento (atvirkštinės transkriptazės) aktyvumui. Viread ŽIV infekcijai gydyti visada turi būti vartojamas kartu su kitais vaistais.

Viread 245 mg tabletės yra vaistas nuo ŽIV (žmogaus imunodeficito viruso) infekcijos. Tabletės yra skirtos:

• suaugusiųjų
• paaugliams nuo 12 iki mažiau nei 18 metų, kurie jau buvo gydomi kitais vaistais nuo ŽIV, kurie dėl atsparumo išsivystymo nebeveiksmingi arba sukėlė šalutinį poveikį.

Viread 245 mg tabletės taip pat vartojamos lėtiniam hepatitui B, HBV (hepatito B viruso) infekcijai gydyti. Tabletės skirtos:

• suaugusiųjų
• paauglių nuo 12 iki mažiau nei 18 metų.

Jūs neturite užsikrėsti ŽIV infekcija, kad galėtumėte gydyti Viread nuo HBV.

Šis vaistas neišgydo ŽIV infekcijos. Vartodami Viread vis tiek galite susirgti infekcijomis ar kitomis ligomis, susijusiomis su ŽIV infekcija. Taip pat galite perduoti ŽIV ar HBV kitiems, todėl svarbu imtis atsargumo priemonių, kad neužkrėstumėte kitų žmonių.

Kontraindikacijos Kada Viread vartoti negalima

Viread vartoti negalima

• Jeigu yra alergija tenofovirui, tenofoviro dizoproksilio fumaratui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai, išvardytai 6 skyriuje.

Jei tai tinka jums, nedelsdami pasakykite gydytojui ir nevartokite Viread.

Atsargumo priemonės Vartojant prieš vartojant Viread

Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Viread.

• Saugokitės, kad infekcija nebūtų perduota kitiems žmonėms. Jūs vis dar galite perduoti ŽIV, kol vartojate šį vaistą, nors riziką sumažina antiretrovirusinis gydymas. Aptarkite su gydytoju būtinas atsargumo priemones, kad išvengtumėte šio vaisto perdavimo. kitiems žmonėms. Viread nesumažina HBV perdavimo kitiems lytinio kontakto ar kraujo užkrėtimo rizikos. Turite ir toliau imtis atsargumo priemonių, kad to išvengtumėte.
• Pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei sergate inkstų liga arba jei tyrimai parodė inkstų sutrikimus. Viread negalima skirti paaugliams, kurie jau serga inkstų ligomis. Prieš pradedant gydymą, gydytojas gali užsakyti kraujo tyrimus, kad įvertintų jūsų inkstų funkciją. Viread gali paveikti inkstus gydymo metu. Gydytojas gali paskirti kraujo tyrimus gydymo metu, kad galėtų stebėti, kaip veikia jūsų inkstai. Inkstai. Jei esate suaugęs, gydytojas gali patarti tabletes gerti rečiau.Nesumažinkite paskirtos dozės, nebent taip nurodė gydytojas.

Viread negalima vartoti kartu su kitais vaistais, galinčiais pažeisti inkstus (žr. „Kiti vaistai ir Viread“). Jei tai neišvengiama, gydytojas kartą per savaitę stebės kūdikio inkstų funkciją.

• Kaulų problemos. Kai kuriems suaugusiems ŽIV sergantiems pacientams, vartojantiems kombinuotą antiretrovirusinį gydymą, gali išsivystyti kaulų liga, vadinama osteonekroze (kaulinio audinio mirtis dėl nepakankamo kraujo tiekimo į kaulą). Kombinuoto antiretrovirusinio gydymo trukmė, kortikosteroidų vartojimas, alkoholio vartojimas, sunkus imunosupresija, didesnis kūno masės indeksas, be kita ko, gali būti kai kurie iš daugelio šios ligos vystymosi rizikos veiksnių. Osteonekrozės požymiai yra sąnarių sustingimas, skausmai (ypač klubų, kelių ir pečių) ir judėjimo sunkumai. Pastebėję bet kurį iš šių simptomų, kreipkitės į gydytoją.

Kaulų sutrikimai (kartais dėl jų lūžių) taip pat gali atsirasti dėl inkstų kanalėlių ląstelių pažeidimo (žr. 4 skyrių „Galimas šalutinis poveikis“).

• Pasakykite gydytojui, jei kada nors sirgote kepenų ligomis, įskaitant hepatitą. Pacientams, sergantiems kepenų ligomis, įskaitant lėtinį hepatitą B ar C, kurie gydomi antiretrovirusiniais vaistais, yra didesnė rimtų ir gyvybei pavojingų kepenų komplikacijų rizika. Jei sergate hepatitu B, gydytojas atidžiai apsvarstys Jums geriausią gydymo režimą. Jei sergate kepenų liga ar lėtiniu hepatitu B, gydytojas gali paskirti kraujo tyrimus, kad galėtų stebėti kepenų funkciją.
• Saugokitės infekcijų. Jei sergate pažengusia ŽIV (AIDS) ir turite „infekciją“, pradėję gydymą Viread, jums gali pasireikšti „infekcijos simptomai ir uždegimas arba pablogėti esamos infekcijos simptomai. Šie simptomai gali rodyti, kad jūsų organizmo imuninė sistema yra susilpnėjusi. kovojant su infekcija. Pradėję vartoti Viread, nedelsdami patikrinkite, ar nėra uždegimo ar infekcijos požymių. Jei pastebėjote uždegimo ar infekcijos požymių, nedelsdami pasakykite gydytojui.

Be oportunistinių infekcijų, pradėjus vartoti vaistų ŽIV infekcijai gydyti, gali pasireikšti ir autoimuniniai sutrikimai (būklė, atsirandanti, kai imuninė sistema puola sveikus kūno audinius). Autoimuniniai sutrikimai gali pasireikšti praėjus daug mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei pastebėjote kokių nors infekcijos simptomų ar kitų simptomų, tokių kaip raumenų silpnumas, pradinis rankų ir kojų silpnumas, kylantys į kūno liemenį, širdies plakimas, drebulys ar hiperaktyvumas, nedelsdami apie tai praneškite Jūsų gydytojas paprašys būtino gydymo.

• Pasakykite gydytojui arba vaistininkui, jei esate vyresnis nei 65 metų. Viread poveikis vyresniems nei 65 metų pacientams netirtas. Jei esate vyresnis nei šio amžiaus ir Jums buvo paskirtas Viread, gydytojas atidžiai jus stebės.

Vaikai ir paaugliai

Viread 245 mg tabletės skirtos:

• ŽIV-1 užsikrėtę 12–18 metų paaugliai, sveriantys ne mažiau kaip 35 kg ir kurie jau buvo gydomi kitais vaistais nuo ŽIV, kurie dėl atsparumo išsivystymo nebeveiksmingi arba sukėlė nepageidaujamą poveikį.
• HBV užsikrėtę 12–18 metų paaugliai, kurių kūno svoris ne mažesnis kaip 35 kg.

Viread 245 mg tabletės nėra skirtos šioms kategorijoms:

• nenustatytas jaunesniems nei 12 metų vaikams, užsikrėtusiems ŽIV-1
• nenustatytas jaunesniems nei 12 metų vaikams, užsikrėtusiems HBV. Dozavimą žr. 3 skyriuje „Kaip vartoti Viread“.

Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali pakeisti Viread poveikį

Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

• Pradėję vartoti Viread, nenustokite vartoti jokių gydytojo paskirtų vaistų nuo ŽIV, jei sergate HBV ir ŽIV infekcija.
• Nevartokite Viread, jei jau vartojate kitų vaistų, kurių sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato arba tenofoviro alafenamido. Nevartokite Viread su vaistais, kurių sudėtyje yra adefoviro dipivoksilio (vaisto, vartojamo lėtiniam hepatitui B gydyti).
• Ypač svarbu pasakyti gydytojui, jei vartojate kitų vaistų, galinčių pakenkti inkstams. Jie apima:
  • aminoglikozidų, pentamidino ar vankomicino (nuo bakterinės infekcijos)
  • amfotericino B (nuo grybelinės infekcijos)
  • foskarnetas, gancikloviras arba cidofoviras (nuo virusinės infekcijos)
  • interleukinas-2 (vėžiui gydyti)
  • adefoviro dipivoksilis (HBV)
  • takrolimuzo (imuninei sistemai slopinti)
  • nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU, naudojami kaulų ar raumenų skausmui malšinti)
• Kiti vaistai, kurių sudėtyje yra didanozino (nuo ŽIV infekcijos). Viread vartojimas kartu su kitais antivirusiniais vaistais, kurių sudėtyje yra didanozino, gali padidinti didanozino koncentraciją kraujyje ir sumažinti CD4 ląstelių skaičių. Kartu vartojant vaistus, kurių sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino, retai buvo pranešta apie kasos uždegimą ir pieno rūgšties acidozę (pieno rūgšties perteklių kraujyje), kuri kartais baigėsi mirtimi.Gydytojas turės atidžiai apsvarstyti, ar gydyti jus tenofoviru ir didanozinu kartu.
• Taip pat svarbu pasakyti gydytojui, jei vartojate ledipasviro / sofosbuviro hepatito C infekcijai gydyti.

Viread su maistu ir gėrimais

Viread reikia vartoti valgant (pavyzdžiui, valgį ar užkandį).

Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.

• Nėštumo metu Viread vartoti negalima, nebent tai būtų specialiai aptarta su gydytoju. Nors klinikinių duomenų apie Viread vartojimą nėščioms moterims yra nedaug, jis paprastai nenaudojamas, nebent tai yra absoliučiai būtina.
• Gydydamiesi Viread stenkitės išvengti nėštumo. Norėdami išvengti nėštumo, turite naudoti veiksmingą kontracepciją.
• Jei žinote, kad esate nėščia ar planuojate pastoti, paklauskite gydytojo apie galimą antiretrovirusinio gydymo naudą ir riziką jums ir kūdikiui.
• Jei nėštumo metu jau vartojote Viread, gydytojas gali reguliariai reikalauti kraujo tyrimų ir kitų diagnostinių tyrimų, kad galėtų stebėti kūdikio vystymąsi. Vaikams, kurių motinos nėštumo metu vartojo NRTI, ŽIV apsaugos nauda buvo didesnė už šalutinio poveikio riziką.
• Gydymo Viread metu žindyti negalima. Priežastis ta, kad šio vaisto veiklioji medžiaga išsiskiria į motinos pieną.
• Jei esate ŽIV ar HBV užsikrėtusi moteris, nerekomenduojama žindyti kūdikio, kad virusas nebūtų perduodamas kūdikiui per pieną.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Viread gali sukelti galvos svaigimą. Jei vartodami Viread jaučiatės apsvaigę, nevairuokite ir nevairuokite dviračio bei nevaldykite jokių įrankių ar mechanizmų.

Viread sudėtyje yra laktozės

Prieš pradėdami vartoti Viread, pasakykite gydytojui, jei netoleruojate laktozės ar kitų cukrų.

Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Viread: Dozavimas

Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.

Rekomenduojama dozė yra:

• Suaugusiesiems: 1 tabletė per dieną, valgio metu (pavyzdžiui, valgio ar užkandžio metu).
• Paaugliams nuo 12 iki mažiau nei 18 metų, kurių kūno svoris ne mažesnis kaip 35 kg: 1 tabletė per parą valgio metu (pavyzdžiui, valgio ar užkandžio metu).

Jei jums sunku nuryti, galite šaukšto galiuku sutraiškyti tabletę, tada sumaišykite miltelius su maždaug 100 ml (puse stiklinės) vandens, apelsinų sulčių ar vynuogių sulčių ir nedelsdami išgerkite.

• Visada vartokite gydytojo rekomenduojamą dozę. Taip siekiama įsitikinti, kad vaistai yra visiškai veiksmingi, ir sumažinti atsparumo gydymui riziką. Nekeiskite dozės, nebent taip nurodė gydytojas.
• Jei esate suaugęs ir turite inkstų sutrikimų, gydytojas gali nurodyti Viread vartoti rečiau.
• Jei sergate HBV, gydytojas gali jums pasiūlyti ŽIV testą, kad sužinotumėte, ar sergate HBV ir ŽIV.

Šių vaistų vartojimo nurodymus rasite kitų antiretrovirusinių vaistų pakuotės lapeliuose.

Pamiršus pavartoti Viread

Svarbu nepraleisti Viread dozės. Pamiršus dozę, apskaičiuokite, kiek laiko praėjo praleidus dozę.

• Jei praėjo mažiau nei 12 valandų nuo įprasto vaisto vartojimo, išgerkite jį kuo greičiau ir kitą dozę gerkite įprastu laiku.
• Jei po įprastos dozės praėjo daugiau nei 12 valandų, negerkite praleistos dozės. Palaukite ir reguliariai gerkite kitą dozę. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę.

Jei per 1 valandą po Viread vartojimo pajutote pykinimą, išgerkite kitą tabletę. Nevartokite kitos tabletės, jei vėmėte daugiau nei vieną valandą po Viread pavartojimo.

Nustojus vartoti Viread

Nenutraukite Viread vartojimo nepasitarę su gydytoju. Nutraukus Viread vartojimą, gali sumažėti gydytojo paskirto gydymo veiksmingumas.

Jei kartu sergate hepatitu B arba ŽIV ir hepatitu B (kartu infekcija), ypač svarbu nenutraukti gydymo Viread prieš tai nepasitarus su gydytoju. Kai kuriems pacientams pablogėjo hepatitas, kaip nurodyta simptomų ar kraujo tyrimų metu Jums gali tekti pakartoti kraujo tyrimus keletą mėnesių po gydymo nutraukimo. Pacientams, sergantiems pažengusia kepenų liga ar ciroze, gydymo nutraukti nerekomenduojama, nes kai kuriems pacientams hepatitas gali pablogėti.

• Pasitarkite su savo gydytoju prieš nutraukdami Viread vartojimą dėl bet kokios priežasties, ypač jei pasireiškė šalutinis poveikis arba sergate kokia nors kita liga.
• Nedelsdami praneškite gydytojui apie visus naujus ar neįprastus simptomus, pastebėtus nutraukus gydymą, ypač simptomus, kurie paprastai yra susiję su hepatito B infekcija.
• Prieš pradėdami vartoti Viread tabletes, pasitarkite su gydytoju.

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Viread dozę

Jei atsitiktinai išgėrėte per daug Viread tablečių, galite padidinti galimo šio vaisto šalutinio poveikio riziką (žr. 4 skyrių „Galimas šalutinis poveikis“). Kreipkitės į gydytoją arba artimiausią pagalbos centrą. Pasiimkite su savimi buteliuką tablečių, kad galėtumėte lengvai apibūdinti, ką išgėrėte.

Šalutinis poveikis Koks yra Viread šalutinis poveikis

Gydant ŽIV, gali padidėti svoris, padidėti lipidų ir gliukozės kiekis kraujyje. Gydytojas patikrins vaiką dėl šių pokyčių.

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.

Galimas sunkus šalutinis poveikis: Nedelsdami pasakykite gydytojui

• Pieno rūgšties acidozė (pieno rūgšties perteklius kraujyje) yra retas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1 000 žmonių), bet sunkus šalutinis poveikis, kuris gali būti mirtinas. Toliau išvardytas šalutinis poveikis gali būti pieno rūgšties acidozės požymiai:
  • gilus ir greitas kvėpavimas
  • mieguistumas
  • pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas

Jei manote, kad jūsų vaikas turi pieno rūgšties acidozę, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.

Kitas galimas rimtas šalutinis poveikis

Toliau išvardytas šalutinis poveikis yra retas (pasireiškia iki 1 iš 100 gydytų pacientų):

• pilvo (pilvo) skausmas, kurį sukelia kasos uždegimas
• tam tikrų inkstų ląstelių (vamzdinių ląstelių) pažeidimas

Toliau išvardytas šalutinis poveikis yra retas (pasireiškia iki 1 iš 1000 gydytų pacientų):

• inkstų uždegimas, sunkus šlapimas ir troškulys
• šlapimo pokyčiai ir nugaros skausmai, kuriuos sukelia inkstų sutrikimai, įskaitant inkstų nepakankamumą
• kaulų minkštėjimas (su kaulų skausmu ir kartais lūžiais), kuris gali atsirasti dėl inkstų kanalėlių ląstelių pažeidimo
• riebios kepenys

Jei manote, kad jūsų vaikas turi kurį nors iš šių sunkių šalutinių poveikių, kreipkitės į gydytoją.

Dažnesnis šalutinis poveikis

Šis šalutinis poveikis yra labai dažnas (pasireiškia mažiausiai 10 iš 100 gydytų pacientų):

• viduriavimas, vėmimas, pykinimas, galvos svaigimas, bėrimas, silpnumo jausmas

Laboratoriniai tyrimai taip pat parodė:

• fosfato kiekio kraujyje sumažėjimas

Kitas galimas šalutinis poveikis

Šie šalutiniai reiškiniai yra dažni (pasireiškia iki 10 iš 100 gydytų pacientų):

• žarnyno dujos

Laboratoriniai tyrimai taip pat parodė:

• kepenų sutrikimai

Toliau išvardytas šalutinis poveikis yra retas (pasireiškia iki 1 iš 100 gydytų pacientų):

• raumenų irimas, raumenų skausmas ar raumenų silpnumas

Laboratoriniai tyrimai taip pat parodė:

• kalio kiekio kraujyje sumažėjimas
• padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje
• kasos problemos

Raumenų irimas, kaulų suminkštėjimas (su kaulų skausmu ir kartais lūžiais), raumenų skausmas, raumenų silpnumas ir sumažėjęs kalio arba fosfato kiekis kraujyje gali atsirasti dėl inkstų kanalėlių ląstelių pažeidimo.

Toliau išvardytas šalutinis poveikis yra retas (pasireiškia iki 1 iš 1000 gydytų pacientų):

• pilvo (pilvo) skausmas, kurį sukelia kepenų uždegimas
• veido, lūpų, liežuvio ar gerklės patinimas

Pranešimas apie šalutinį poveikį

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

Galiojimo laikas ir išlaikymas

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant buteliuko ir dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.

Kita informacija

Viread sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra tenofoviras. Kiekvienoje Viread tabletėje yra 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu).
• Pagalbinės medžiagos yra mikrokristalinė celiuliozė (E460), želatinizuotas krakmolas, kroskarmeliozės natrio druska, laktozės monohidratas ir magnio stearatas (E572), sudarančios tabletės šerdį, ir laktozė monohidratas, hipromeliozė (E464), titano dioksidas (E171), glicerolio triacetatas (E1518) ) ir indigo karmino aliuminio ežero (E132), kurie sudaro tabletės dangą. Žr. 2 skyrių „Viread sudėtyje yra laktozės“.

Viread išvaizda ir kiekis pakuotėje

Viread 245 mg plėvele dengtos tabletės yra šviesiai mėlynos, migdolo formos, 16,8 mm x 10,3 mm dydžio plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „GILEAD“ ir „4331“, o kitoje-skaičius „300“. Viread 245 mg plėvele dengtos tabletės tiekiamos buteliukuose po 30 tablečių. Kiekviename buteliuke yra sausiklio silikagelio, kuris turi būti laikomas buteliuke, kad tabletės būtų apsaugotos. Silikagelis yra atskirame maišelyje arba indelyje. negalima nuryti.

Galimos šių dydžių pakuotės: Išorinėje dėžutėje yra 1 buteliukas su 30 plėvele dengtų tablečių ir 3 buteliukai po 30 plėvele dengtų tablečių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.

Daugiau informacijos apie „Viread“ rasite skirtuke „Charakteristikų santrauka“. 01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 03.0 FARMACINĖ FORMA 04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA 04.1 Terapinės indikacijos 04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 04.3 Kontraindikacijos 04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės, vartojamos kartu su 4.4 Vaistinių preparatų sąveika 04,7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus04.8 Nepageidaujamas poveikis04.9 Perdozavimas05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS05.1 Farmakodinaminės savybės05.2 Farmakokinetinės savybės05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys06.0 INFORMACINĖ FARMACIJA 06.1 Pagalbinės medžiagos 06.2 Nesuderinamumai sandėliavimui 06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys 06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcija 07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS 08 .0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS 09.0 PIRMOSIOS DATOS 10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA RADIOFARMACIJOS TEKSTO PERŽIŪROS DATA 11.0

01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

VIREAD 245 MG TABLETĖS, Dengtos plėvele

02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 164 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.

03.0 FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Migdolo formos, šviesiai mėlynos spalvos plėvele dengtos tabletės, 16,8 mm x 10,3 mm dydžio, vienoje pusėje įspausta „GILEAD“ ir „4331“, o kitoje - „300“.

04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA

04.1 Terapinės indikacijos

ŽIV-1 infekcija

Viread 245 mg plėvele dengtos tabletės yra skirtos kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais gydyti ŽIV-1 užsikrėtusius suaugusiuosius.

Suaugusiesiems įrodymai apie Viread naudą gydant ŽIV-1 yra pagrįsti tyrimo, atlikto su prieš tai negydytais pacientais, į kuriuos įtraukti pacientai, kuriems buvo didelis viruso kiekis (> 100 000 kopijų / ml), ir tyrimų, kuriuose buvo tiriamas Viread, rezultatais. pridedama prie optimizuoto foninio gydymo (daugiausia trigubo gydymo) pacientams, anksčiau gydytiems antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais, kuriems ankstyvas virusologinis atsakas buvo nepakankamas (

Viread 245 mg plėvele dengtos tabletės taip pat skiriamos 12–12 metų paaugliams

Pasirinkus Viread gydyti ŽIV-1 užsikrėtusiems pacientams, turintiems ankstesnio antiretrovirusinio gydymo patirties, reikia remtis individualių atsparumo virusams tyrimų ir (arba) ankstesnio gydymo rezultatais.

Hepatito B infekcija

Viread 245 mg plėvele dengtos tabletės yra skirtos lėtiniam hepatitui B gydyti suaugusiesiems, sergantiems:

• kompensuota kepenų liga, pasireiškianti aktyvia viruso replikacija, nuolat padidėjusiu alanino aminotransferazės (ALT) kiekiu serume ir histologiniais aktyvaus uždegimo ir (arba) fibrozės požymiais (žr. 5.1 skyrių).

• lamivudinui atsparių hepatito B viruso požymių (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

• dekompensuota kepenų liga (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Viread 245 mg plėvele dengtos tabletės yra skirtos lėtinio hepatito B gydymui 12–12 metų paaugliams

• kompensuota kepenų liga ir aktyvios imuninės ligos požymiai, ty aktyvi viruso replikacija, nuolat padidėjęs ALT kiekis serume ir histologiniai aktyvaus uždegimo ir (arba) fibrozės požymiai (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis patirties gydant ŽIV infekciją ir (arba) gydant lėtinį hepatitą B.

Dozavimas

Suaugusieji

Rekomenduojama Viread dozė ŽIV infekcijai arba lėtiniam hepatitui B gydyti yra 245 mg (viena tabletė) vieną kartą per parą, geriama kartu su maistu.

Lėtinis hepatitas B.

Optimali gydymo trukmė nežinoma. Gydymą galima nutraukti šiais atvejais:

-HBeAg teigiamiems pacientams, kuriems nėra cirozės, gydymas turi būti atliekamas mažiausiai 6–12 mėnesių po HBe serokonversijos patvirtinimo (HBeAg ir HBV DNR praradimas nustatant anti-HBe) arba iki HBs serokonversijos arba praradus veiksmingumą (žr. 4.4 skyriuje). Nutraukus gydymą dėl vėlyvų virusinių recidyvų, ALT ir HBV DNR koncentracija serume turi būti reguliariai stebima.

- Pacientams, sergantiems HBeAg, kuriems nėra cirozės, gydymas turi būti atliekamas mažiausiai iki HBs serokonversijos arba jei pastebimas veiksmingumo praradimas. Jei gydymas tęsiamas ilgiau nei 2 metus, rekomenduojama reguliariai iš naujo įvertinti pasirinktos terapijos tinkamumą.

Viread taip pat tiekiamas 33 mg / g granulių pavidalu ŽIV-1 infekcijai ir lėtiniam hepatitui B gydyti suaugusiesiems, kuriems netinka kieta farmacinė forma.

Vaikų populiacija

ŽIV-1Paaugliams nuo 12 iki 35 kg kūno svorio rekomenduojama Viread dozė yra 245 mg (viena tabletė) vieną kartą per parą, vartojama per burną valgio metu (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Viread taip pat tiekiamas granulių pavidalu 2–2 metų vaikams, užsikrėtusiems ŽIV-1

Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 2 metų vaikams, užsikrėtusiems ŽIV-1, nėra nustatytas.

Lėtinis hepatitas B: 12–35 kg kūno svorio paaugliams rekomenduojama Viread dozė yra 245 mg (viena tabletė) vieną kartą per parą, vartojama per burną valgio metu (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Optimali gydymo trukmė šiuo metu nežinoma.

Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas ir veiksmingumas vaikams, sergantiems lėtiniu hepatitu B nuo 2 iki 2 metų

Viread taip pat tiekiamas 33 mg / g granulių pavidalu ŽIV-1 infekcijai ir lėtiniam hepatitui B gydyti paaugliams nuo 12 iki

Praleista dozė

Jei pacientas praleidžia Viread dozę per 12 valandų nuo įprasto laiko, jis turi kuo greičiau išgerti Viread su maistu ir tęsti įprastą dozavimo grafiką. Jei pacientas praleido Viread dozę ilgiau nei 12 valandų ir jau beveik laikas išgerti kitą dozę, praleistos dozės negerkite ir toliau vartokite įprastą dozavimo grafiką.

Jei pacientas vemia per 1 valandą po Viread pavartojimo, jis turi išgerti kitą tabletę. Jei pacientas vemia praėjus daugiau nei 1 valandai po Viread pavartojimo, kitos dozės vartoti nereikia.

Specialios populiacijos

Vyresnio amžiaus piliečiai

Nėra duomenų, kuriais remiantis būtų galima rekomenduoti dozę vyresniems kaip 65 metų pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tenofoviras pašalinamas per inkstus ir padidėja tenofoviro ekspozicija pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.

Suaugusieji

Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumo ir veiksmingumo duomenys suaugusiems pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas, kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml / min.). Todėl suaugusiems pacientams, sergantiems inkstų ligomis, tenofoviro dizoproksilio fumarato galima vartoti tik tuo atveju, jei manoma, kad gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką. Suaugusiems pacientams, kuriems atliekama kreatinino klirenso hemodializė, rekomenduojama skirti Viread 33 mg / g granulių, kad būtų sumažinta tenofoviro dizoproksilio fumarato paros dozė. Žr. Viread 33 mg / g granulių preparato charakteristikų santrauką.

Lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml / min.)

Riboti klinikinių tyrimų duomenys patvirtina, kad pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, vieną kartą per parą skiriama 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) dozė.

Vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas nuo 30 iki 49 ml / min.)

Pacientams, kurie negali vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato granulių, tarp 245 mg plėvele dengtų tablečių galima vartoti ilgesnius intervalus. 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) kas 48 valandas galima skirti remiantis vienos dozės farmakokinetikos duomenų modeliavimu ŽIV neigiamiems ir ne HBV infekuotiems asmenims, kuriems yra įvairaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant inkstų ligas. toks vartojimas nebuvo patvirtintas klinikinių tyrimų metu, todėl šiems pacientams reikia atidžiai stebėti klinikinį atsaką į gydymą ir inkstų funkciją (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas)

Pacientams, kurie negali vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato granulių, ir kuriems nėra alternatyvaus gydymo, galima naudoti ilgesnius intervalus tarp 245 mg plėvele dengtų tablečių vartojimo:

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas: 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) galima vartoti kas 72–96 valandas (viena dozė du kartus per savaitę).

Pacientai, kuriems atliekama hemodializė: Baigus hemodializės seansą, kas 7 dienas galima vartoti 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu).

Šie dozių intervalų pritaikymai nebuvo patvirtinti klinikinių tyrimų metu. Modeliavimas rodo, kad Viread 245 mg plėvele dengtų tablečių dozių intervalų pratęsimas nėra optimalus, todėl gali padidėti toksiškumas ir galimas nepakankamas atsakas Todėl klinikinis atsakas į gydymą ir inkstų funkcija reikia atidžiai stebėti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

* Paprastai savaitės dozė, leidžianti 3 hemodializės seansus per savaitę, kurių kiekviena trunka maždaug 4 valandas arba po 12 bendrų hemodializės valandų.

Ne hemodializuojamiems pacientams, kuriems yra kreatinino klirensas, dozavimo rekomendacijų pateikti negalima

Vaikams

Vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, tenofoviro dizoproksilio fumarato vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Jei gydymas Viread nutraukiamas pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B ir kartu užsikrėtus ŽIV, tokius pacientus reikia atidžiai stebėti dėl hepatito paūmėjimo (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Viread tabletes reikia vartoti vieną kartą per parą, per burną, valgio metu.

Pacientams, kuriems ypač sunku nuryti plėvele dengtas tabletes, galima įsigyti granuliuotos tenofoviro dizoproksilio fumarato formos. Tačiau išimtiniais atvejais Viread 245 mg plėvele dengtas tabletes galima vartoti ištirpinus tabletę bent 100 ml vandens, apelsinų sulčių ar vynuogių sulčių.

04.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės

Apskritai

Prieš pradedant gydymą tenofoviro dizoproksilio fumaratu, visiems HBV užsikrėtusiems pacientams turėtų būti pasiūlytas ŽIV antikūnų tyrimas (žr. Bendra infekcija su ŽIV-1 ir hepatitu B.).

ŽIV-1

Nors įrodyta, kad veiksmingas virusų slopinimas naudojant antiretrovirusinį gydymą žymiai sumažina lytinio perdavimo riziką, negalima atmesti likutinės rizikos. Reikėtų imtis atsargumo priemonių, kad būtų išvengta perdavimo pagal nacionalines gaires.

Lėtinis hepatitas B.

Pacientus reikia įspėti, kad tenofoviro dizoproksilio fumaratas neužkerta kelio HBV perdavimo tretiesiems asmenims lytinio kontakto ar kraujo užkrėtimo pavojui. Turite ir toliau imtis atitinkamų atsargumo priemonių.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

- Viread negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato arba tenofoviro alafenamido.

- Viread negalima vartoti kartu su adefoviro dipivoksiliu.

- Nerekomenduojama kartu vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino. Kartu vartojant tenofoviro dizoproksilio fumaratą ir didanoziną, sisteminė didanozino ekspozicija padidėjo 40–60%, o tai gali padidinti su didanozinu susijusių nepageidaujamų reakcijų riziką (žr. 4.5 skyrių). Retais atvejais buvo pranešta apie pankreatitą ir acidozę. Kartu vartojant 400 mg tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino paros dozę, buvo reikšmingai sumažėjęs CD4 ląstelių skaičius, galbūt dėl ​​„ląstelės sąveikos, dėl kurios padidėja fosforilinto didanozino (aktyvaus) kiekis. Didanozino, vartojamo kartu su tenofoviro dizoproksilio fumaratu, dozės sumažinimas iki 250 mg buvo susijęs su „dideliu virusologinių nesėkmių dažniu“ daugelyje ŽIV-1 infekcijai gydyti skirtų derinių.

Triguba terapija nukleozidais / nukleotidais

Kai ŽIV sergantiems pacientams buvo skiriamas tenofoviro dizoproksilio fumaratas kartu su lamivudinu ir abakaviru, taip pat lamivudinu ir didanozinu vieną kartą per parą, buvo pastebėtas „didelis virusologinių nesėkmių dažnis ir ankstyvas atsparumo pasireiškimas.

Inkstų ir kaulų poveikis suaugusiųjų populiacijai

Poveikis inkstams

Tenofoviras daugiausia pašalinamas per inkstus. Pranešta apie inkstų nepakankamumo, inkstų funkcijos sutrikimo, padidėjusio kreatinino kiekio, hipofosfatemijos ir proksimalinės tubulopatijos (įskaitant Fanconi sindromą) atvejus, kai klinikinėje praktikoje buvo naudojamas tenofoviro dizoproksilio fumaratas (žr. 4.8 skyrių).

Inkstų funkcijos stebėjimas

Visiems pacientams prieš pradedant gydymą tenofoviro dizoproksilio fumaratu rekomenduojama išmatuoti kreatinino klirensą, o inkstų funkciją (kreatinino klirensą ir fosfato koncentraciją serume) reikia stebėti po dviejų ar keturių gydymo savaičių, po trijų gydymo mėnesių ir kas tris ar tris po šešių mėnesių pacientams, kuriems nėra inkstų rizikos veiksnių. Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimo rizika, reikia dažniau stebėti inkstų funkciją.

Inkstų funkcijos valdymas

Jei gliukozės koncentracija serume ir kalio fosfato koncentracija kraujyje ir gliukozė yra šlapime (žr. 4.8 skyrių „Proksimalinė tubulopatija“). Taip pat reikia apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą tenofoviro dizoproksilio fumaratu suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas sumažėjęs.

Vartojimas kartu ir toksinio poveikio inkstams rizika

Tenofoviro dizoproksilio fumarato vartoti reikėtų vengti, jei pacientas gydomas arba neseniai vartojo nefrotoksinių vaistinių preparatų (pvz., Aminoglikozidų, amfotericino B, foskarneto, gancikloviro, pentamidino, vankomicino, cidofoviro ar interleukino-2). " negalima išvengti fumarato ir nefrotoksinių preparatų, inkstų funkciją reikia tikrinti kas savaitę.

Pradėjus vartoti daugkartines ar dideles nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) dozes, tenofoviro dizoproksilio fumaratu gydomiems pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimo rizikos veiksnių, buvo pranešta apie ūminio inkstų nepakankamumo atvejus. vartojant NVNU, reikia tinkamai stebėti inkstų funkciją.

Buvo pranešta apie didesnę inkstų funkcijos sutrikimo riziką pacientams, vartojantiems tenofoviro dizoproksilio fumarato kartu su ritonaviru ar proteazės inhibitoriumi, sustiprintu kobicistatu. Šiems pacientams būtina atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems yra inkstų rizikos veiksnių, reikia atidžiai apsvarstyti galimybę tenofoviro dizoproksilio fumarato vartoti kartu su sustiprintu proteazės inhibitoriumi.

Klinikinis tenofoviro dizoproksilio fumarato vertinimas nebuvo atliktas pacientams, gydytiems vaistiniais preparatais, išskiriamais tuo pačiu inkstų keliu, įskaitant baltymų transportavimą per žmogaus organinių anijonų transporterį 1 ir 3 (žmogaus organinių anijonų pernešėjas -hOAT) arba MRP 4 (pvz., cidofoviro, vaisto, turinčio žinomas nefrotoksines savybes). Šie inkstų baltymų pernešėjai gali būti atsakingi už kanalėlių sekreciją ir iš dalies tenofoviro ir cidofoviro pašalinimą pro inkstus. Todėl šių vaistinių preparatų, kuriuos išskiria tas pats inkstų kelias, įskaitant baltymų transporterį hOAT 1 ir 3 arba MRP 4, farmakokinetika gali būti pakeistas, jei jie vartojami kartu. Išskyrus atvejus, kai tai yra absoliučiai būtina, nerekomenduojama kartu vartoti šių vaistų, išsiskiriančių tuo pačiu inkstų keliu, tačiau jei tokio vartojimo išvengti neįmanoma, inkstų funkciją reikia tikrinti kas savaitę (žr. 4.5 skyrių). .

Inkstų funkcijos sutrikimas

Inkstų saugumas vartojant tenofoviro dizoproksilio fumaratą buvo tiriamas tik labai ribotai suaugusiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas)

Suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas

Duomenų apie tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumą ir veiksmingumą pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, yra nedaug. Todėl tenofoviro dizoproksilio fumarato galima vartoti tik tuo atveju, jei galima gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas)

Poveikis kaulų lygyje

Kontroliuojamo klinikinio tyrimo, atlikto 144 savaites, metu ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems tenofoviro dizoproksilio fumaratas buvo lyginamas su stavudinu kartu su lamivudinu ir efavirenzu, suaugusiems pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydyti antiretrovirusiniais vaistais, pastebėtas nežymus kaulų mineralų tankio sumažėjimas. (kaulų mineralų tankis, KMT) klubo ir stuburo abiejose grupėse. Stuburo KMT sumažėjimas ir kaulų biologinių žymenų pokyčiai nuo pradinio lygio buvo žymiai didesni tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje 144 savaitę. iki 96 savaičių. Tačiau po 144 gydymo savaičių jis nedidina lūžių rizikos ar didelių kaulų anomalijų požymių.

Kituose tyrimuose (būsimame ir skerspjūvio) labiausiai pastebimas KMT sumažėjimas pastebėtas pacientams, gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu, kaip schema, kurioje yra sustiprintas proteazės inhibitorius. Pacientams, sergantiems osteoporoze, kuriems yra didelė lūžių rizika, reikia apsvarstyti alternatyvų gydymo režimą.

Kaulų sutrikimai (retai sukeliantys lūžius) gali būti susiję su proksimaline inkstų tubulopatija (žr. 4.8 skyrių).

Jei įtariami ar aptinkami kaulų sutrikimai, reikia kreiptis į atitinkamą konsultaciją.

Inkstų ir kaulų poveikis vaikų populiacijai

Ilgalaikis toksinio poveikio kaulams ir inkstams poveikis nėra tiksliai žinomas. Taip pat neįmanoma visiškai nustatyti toksiškumo inkstams grįžtamumo. Todėl rekomenduojama taikyti daugiadisciplininį požiūrį, kad kiekvienu konkrečiu atveju būtų tinkamai įvertintas gydymo naudos ir rizikos santykis, nuspręsta dėl tinkamos stebėsenos gydymo metu (įskaitant sprendimą nutraukti gydymą) ir apsvarstyti papildymų poreikį.

Poveikis inkstams

Klinikiniame tyrime GS-US-104-0352, kuriame dalyvavo ŽIV-1 užsikrėtę vaikai nuo 2 iki

Inkstų funkcijos stebėjimas

Prieš pradedant gydymą, reikia nustatyti inkstų funkciją (kreatinino klirensą ir fosfato koncentraciją serume) ir stebėti gydymo metu, kaip ir suaugusiesiems (žr. Aukščiau).

Inkstų funkcijos valdymas

Esant patvirtintai fosfato koncentracijai serume šlapime (žr. 4.8 skyrių „Proksimalinė tubulopatija“). Jei įtariami ar aptinkami inkstų sutrikimai, reikia pasikonsultuoti su nefrologu, kad būtų įvertintas galimas gydymo tenofoviro dizoproksilio fumaratu nutraukimas. Taip pat reikia apsvarstyti galimybę nutraukti tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimą, jei inkstų funkcija palaipsniui silpnėja, jei nenustatyta kita priežastis.

Vartojimas kartu ir toksinio poveikio inkstams rizika

Taikomos tos pačios rekomendacijos kaip ir suaugusiesiems (žr. Aukščiau).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nerekomenduojama vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato (žr. 4.2 skyrių). Tenofoviro dizoproksilio fumarato negalima pradėti gydyti vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, o nutraukti gydymą vaikams, kuriems gydymo inkstų liga metu pasireiškia inkstų funkcijos sutrikimas. fumaratas.

Poveikis kaulų lygyje

Viread gali sumažinti KMT. Su tenofoviro dizoproksilio fumaratu susijusių KMT pokyčių poveikis ilgalaikei kaulų būklei ir būsimai lūžių rizikai dar nežinomas (žr. 5.1 skyrių).

Jei įtariami ar aptinkami kaulų sutrikimai vaikams, reikia kreiptis į endokrinologą ir (arba) nefrologą.

Kepenų liga

Duomenų apie saugumą ir veiksmingumą pacientams, sergantiems kepenų persodinimu, yra nedaug.

Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumo ir veiksmingumo duomenų HBV užsikrėtusiems pacientams, kuriems yra dekompensuota kepenų liga, ir Child-Pugh-Turcotte (CPT) balas> 9, šiems pacientams gali būti padidėjusi nepageidaujamų kepenų ar inkstų reakcijų rizika. Todėl šioje pacientų grupėje reikia atidžiai stebėti kepenų ir tulžies pūslės bei inkstų parametrus.

Hepatito paūmėjimai

Paūmėjimas gydymo metu: Spontaniški lėtinio hepatito B paūmėjimai yra gana dažni ir jiems būdingas laikinas ALT padidėjimas serume. Pradėjus antivirusinį gydymą, kai kuriems pacientams ALT gali padidėti (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, sergantiems kompensuota kepenų liga, šis ALT padidėjimas serume paprastai nėra susijęs su padidėjusia bilirubino koncentracija serume ar kepenų dekompensacija. Paūmėjus hepatitui, pacientams, sergantiems ciroze, gali būti didesnė kepenų dekompensacijos rizika, todėl gydymo metu juos reikia atidžiai stebėti.

Paūmėjimas nutraukus gydymą: Taip pat buvo pranešta apie ūminį hepatito paūmėjimą pacientams, kurie nutraukė gydymą nuo hepatito B. Po gydymo paūmėjimai paprastai yra susiję su HBV DNR padidėjimu ir dauguma jų savaime išnyksta. Tačiau buvo pranešta apie sunkius paūmėjimus, įskaitant mirtini atvejai Kepenų funkcija turi būti kartotinai stebima su Sekti tiek klinikinis, tiek laboratorinis mažiausiai 6 mėnesius po hepatito B gydymo nutraukimo. Jei reikia, gydymo atnaujinimas yra pateisinamas. Pacientams, sergantiems pažengusia kepenų liga ar ciroze, gydymo nutraukti nerekomenduojama, nes „hepatito paūmėjimas po gydymo gali sukelti kepenų dekompensaciją.

Kepenų paūmėjimas yra ypač sunkus ir kartais mirtinas pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga.

Bendra infekcija su hepatitu C arba D: Duomenų apie tenofoviro veiksmingumą pacientams, kartu užsikrėtusiems hepatito C ar D virusu, nėra.

ŽIV-1 ir hepatito B infekcija: Kartu užsikrėtusiems ŽIV / HBV pacientams dėl atsparumo ŽIV atsiradimo rizikos tenofoviro dizoproksilio fumaratas turi būti vartojamas tik kaip tinkamo kombinuoto antiretrovirusinio gydymo dalis. Pacientai, kuriems anksčiau buvo sutrikusi kepenų veikla, įskaitant lėtinį aktyvų hepatitą terapija (kombinuotas antiretrovirusinis gydymas(CART) rodo, kad padažnėja kepenų funkcijos sutrikimų, todėl juos reikia stebėti pagal įprastą klinikinę praktiką.Jei tokiems pacientams pasunkėja kepenų liga, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti ar nutraukti gydymą. Tačiau reikia pažymėti, kad ALT padidėjimas gali būti dalis HBV klirenso gydymo tenofoviru metu. (Žr. Hepatito paūmėjimai).

Naudokite kartu su tam tikrais antivirusiniais hepatito C viruso vaistais

Įrodyta, kad tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimas kartu su ledipasviru / sofosbuviru padidina tenofoviro koncentraciją plazmoje, ypač vartojant kartu su ŽIV režimu, kurio sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato ir farmakokinetikos stipriklio (ritonaviro arba kobicistato). Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas nenustatytas, kai jis vartojamas kartu su ledipasviru / sofosbuviru ir farmakokinetikos stiprikliu. Reikia apsvarstyti galimą riziką ir naudą, susijusią su kartu vartojamu ledipasviru / sofosbuviru ir tenofoviro dizoproksilio fumaratu kartu su inhibitoriais. padidėjusios ŽIV proteazės (pvz., atazanaviro ar darunaviro), ypač pacientams, kuriems yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo rizika. Pacientus, gydomus ledipasviru / sofosbuviru kartu su tenofoviro dizoproksilio fumaratu kartu su sustiprintu ŽIV proteazės inhibitoriumi, reikia stebėti dėl nepageidaujamų reakcijų, susijusių su tenofoviro dizoproksilio fumaratu.

Svoris ir medžiagų apykaitos parametrai

Antiretrovirusinio gydymo metu gali padidėti svoris, padidėti lipidų ir gliukozės kiekis kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligų kontrole ir gyvenimo būdu. Kai kuriais atvejais yra lipidų gydymo efekto įrodymų, o dėl svorio padidėjimo nėra jokių svarių įrodymų, susijusių su konkrečiu gydymu. Norint stebėti kraujo lipidų ir gliukozės kiekį, remiamasi nustatytomis ŽIV gydymo gairėmis.

Mitochondrijų disfunkcija po poveikio gimdoje

Identiški branduolio (t) analogai gali skirtingai paveikti mitochondrijų funkciją, labiausiai pasireiškiantys stavudinu, didanozinu ir zidovudinu. Gauta pranešimų apie mitochondrijų disfunkciją paveiktiems ŽIV kūdikiams, gimdoje ir (arba) po gimimo - nukleozidų analogams; tai daugiausia susiję su terapinėmis schemomis, kuriose yra zidovudino. Pagrindinės nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta, yra hematologiniai sutrikimai (anemija, neutropenija) ir medžiagų apykaitos sutrikimai (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Šie įvykiai dažnai buvo laikini. Retai buvo pranešta apie vėlyvus neurologinius sutrikimus (hipertoniją, traukulius, nenormalų elgesį). Šiuo metu nežinoma, ar šie neurologiniai sutrikimai yra laikini ar nuolatiniai. Į šiuos rezultatus reikia atsižvelgti bet kuriam paveiktam vaikui gimdoje nukleos (t) id analogams, turintiems sunkių nežinomos etiologijos klinikinių apraiškų, ypač neurologinių. Šios išvados nekeičia dabartinių nacionalinių rekomendacijų dėl antiretrovirusinio gydymo nėščioms moterims, kad būtų išvengta vertikalaus ŽIV perdavimo.

Imuninės sistemos reaktyvacijos sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, sergantiems sunkiu imuniteto nepakankamumu pradėjus CART, gali pasireikšti uždegiminė reakcija į besimptomius ar likusius oportunistinius patogenus ir sukelti sunkią klinikinę būklę arba simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos buvo pastebėtos per pirmąsias kelias savaites ar mėnesius nuo CART pradžios. Tinkami to pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterijų infekcijos ir Pneumocystis jirovecii. Visus uždegimo simptomus reikia įvertinti ir prireikus pradėti gydymą.

Buvo pranešta apie autoimuninių sutrikimų (pvz., Graveso ligos) atsiradimą imuninės sistemos reaktyvacijos kontekste; tačiau užfiksuotas laikas iki pasireiškimo yra įvairesnis ir šie reiškiniai gali pasireikšti net po daugelio mėnesių nuo gydymo pradžios.

Osteonekrozė

Nors etiologija laikoma daugiafaktorine (įskaitant kortikosteroidų vartojimą, alkoholio vartojimą, stiprų imunosupresiją, didesnį kūno masės indeksą), osteonekrozės atvejų buvo pranešta daugiausia pacientams, sergantiems pažengusia ŽIV liga. Ir (arba) ilgai gydant CART patariama kreiptis į gydytoją, jei atsiranda sąnarių diskomfortas, skausmas ir sustingimas arba sunku judėti.

Vyresnio amžiaus piliečiai

Tenofoviro dizoproksilio fumarato poveikis vyresniems nei 65 metų pacientams netirtas. Senyviems žmonėms inkstų funkcijos sutrikimas yra labiau tikėtinas, todėl senyvo amžiaus pacientams tenofoviro dizoproksilio fumarato reikia gydyti atsargiai.

Viread 245 mg plėvele dengtose tabletėse yra laktozės monohidrato. Todėl šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas-galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos

Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik suaugusiems.

Remiantis eksperimentais gautais rezultatais in vitro ir žinomų duomenų apie tenofoviro pašalinimo būdą, tenofoviro ir kitų vaistinių preparatų sąveikos su CYP450 galimybė yra nedidelė.

Nerekomenduojama kartu gydyti

Viread negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato arba tenofoviro alafenamido.

Viread negalima vartoti kartu su adefoviro dipivoksiliu.

Didanozinas

Nerekomenduojama kartu vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino (žr. 4.4 skyrių ir 1 lentelę).

Vaistai, išsiskiriantys per inkstus

Kadangi tenofoviras daugiausia pašalinamas per inkstus, tenofoviro dizoproksilio fumaratas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kurie silpnina inkstų funkciją arba konkuruoja dėl aktyvios sekrecijos kanalėliuose per baltymų transporterį hOAT 1, hOAT 3 arba MRP 4 (pvz., Cidofovirą). tenofoviro ir (arba) kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų.

Tenofoviro dizoproksilio fumarato reikia vengti vartoti kartu arba neseniai vartojant nefrotoksinius vaistinius preparatus. Kai kurie pavyzdžiai, be kita ko, yra: aminoglikozidai, amfotericinas B, foskarnetas, gancikloviras, pentamidinas, vankomicinas, cidofoviras arba interleukinas-2 (žr. 4.4 skyrių).

Kadangi takrolimuzas gali paveikti inkstų funkciją, kartu su tenofoviro dizoproksilio fumaratu rekomenduojama atidžiai stebėti.

Kitos sąveikos

Tenofoviro dizoproksilio fumarato ir kitų vaistinių preparatų sąveika parodyta 1 lentelėje („padidėjimas nurodomas kaip„ ↑ “, sumažėjimas -„? “, Nesikeičia kaip„ ↔ “, du kartus per dieną kaip„ pasiūlymas “, vieną kartą per dieną kaip„ qd ").

1 lentelė. Tenofoviro dizoproksilio fumarato ir kitų vaistinių preparatų sąveika

Vaistas pagal terapinę kategoriją (dozė mg) Poveikis vaistų lygiui Vidutinis procentinis AUC, Cmax, Cmin pokytis Rekomendacija dėl bendro vartojimo su 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) ANTI-INFEKCIJOS Antiretrovirusiniai vaistai Proteazės inhibitoriai Atazanaviras/ritonaviras (300 k./100 k./300 k.d.) Atazanaviras: Dozės koreguoti nerekomenduojama. Padidėjusi tenofoviro ekspozicija gali sustiprinti susijusius nepageidaujamus reiškinius, įskaitant inkstų inkstų ligas. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių). AUC :? 25% Cmax :? 28% Cmin :? 26% Tenofoviras: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinaviras/ritonaviras (400 b.i.d./100 b.i.d./300 k.d.) Lopinaviras / ritonaviras: Dozės koreguoti nerekomenduojama. Padidėjusi tenofoviro ekspozicija gali sustiprinti susijusius nepageidaujamus reiškinius, įskaitant inkstų inkstų ligas. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių). Nėra reikšmingo poveikio lopinaviro / ritonaviro farmakokinetikos parametrams. Tenofoviras: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Darunaviras/Ritonaviras (300/100 b.i.d./300 qd) Darunaviras: Dozės koreguoti nerekomenduojama. Padidėjusi tenofoviro ekspozicija gali sustiprinti susijusius nepageidaujamus reiškinius, įskaitant inkstų inkstų ligas. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių). Nėra reikšmingo poveikio darunaviro / ritonaviro farmakokinetikos parametrams. Tenofoviras: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% NRTI Didanozinas Kartu vartojant tenofoviro dizoproksilio fumaratą ir didanoziną, sisteminė didanozino ekspozicija padidėjo 40–60%, o tai gali padidinti su didanozinu susijusių nepageidaujamų reakcijų riziką. Retais atvejais buvo pranešta apie pankreatitą ir pieno rūgšties acidozę, kartais mirtiną. 400 mg paros dozės tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino vartojimas buvo susijęs su reikšmingu CD4 ląstelių skaičiaus sumažėjimu, galbūt dėl ​​„tarpląstelinės sąveikos, dėl kurios padidėja fosforilinto (aktyvaus) didanozino kiekis“. Didanozino, vartojamo kartu su tenofoviro dizoproksilio fumaratu, dozės sumažinimas iki 250 mg daugelyje derinių, išbandytų ŽIV infekcijai gydyti, buvo susijęs su „dideliu virusologinių nesėkmių dažniu“. Nerekomenduojama kartu vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino (žr. 4.4 skyrių). Adefoviro dipivoksilis AUC: ↔ Tenofoviro dizoproksilio fumarato negalima vartoti kartu su adefoviro dipivoksiliu (žr. 4.4 skyrių). Cmax: ↔ Entekaviras AUC: ↔ Tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojant kartu su entekaviru kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nebuvo. Cmax: ↔ Antivirusiniai hepatito C viruso (HCV) agentai Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg per parą) + Ledipasvir: Padidėjusi tenofoviro koncentracija plazmoje, vartojant kartu tenofoviro dizoproksilio fumarato, ledipasviro / sofosbuviro ir atazanaviro / ritonaviro, gali padidinti su tenofoviro dizoproksilio fumaratu susijusias nepageidaujamas reakcijas, įskaitant inkstų ligas. Tenksofoviro dizopro saugumas nenustatytas. ledipasviro / sofosbuviro ir farmakokinetikos stipriklio (pvz., kobicistato). Jei nėra kitų alternatyvų, derinį reikia vartoti atsargiai, dažnai stebint inkstus (žr. 4.4 skyrių). AUC: ↑ 96% Atazanaviras / ritonaviras (300 mg x 100 mg per parą) + Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Emtricitabinas / tenofoviro dizoproksilio fumaratas (200 mg / 300 mg per parą) 1 Sofosbuviras: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanaviras: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonaviras: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabinas: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofoviras: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg per parą) + Ledipasvir: Padidėjusi tenofoviro koncentracija plazmoje, vartojant kartu tenofoviro dizoproksilio fumarato, ledipasviro / sofosbuviro ir darunaviro / ritonaviro, gali padidinti su tenofoviro dizoproksilio fumaratu susijusias nepageidaujamas reakcijas, įskaitant inkstų ligas. Tenofoviro dizoprokso saugumas nenustatytas. ledipasviro / sofosbuviro ir farmakokinetikos stipriklio (pvz., ritonaviro ar kobicistato). Derinį reikia vartoti atsargiai, stebint inkstų funkciją AUC: ↔ Darunaviras / ritonaviras (800 mg x 100 mg per parą) + Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabinas / tenofoviro dizoproksilio fumaratas (200 mg / 300 mg per parą) 1 Sofosbuviras: AUC :? 27% Cmax :? 37% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunaviras: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonaviras: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabinas: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofoviras: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg per parą) + Ledipasvir: Dozės koreguoti nerekomenduojama. Padidėjęs tenofoviro poveikis gali sustiprinti su tenofoviro dizoproksilio fumaratu susijusias nepageidaujamas reakcijas, įskaitant inkstų ligas. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių). AUC :? 34% Efavirenzas / emtricitabinas / tenofoviro dizoproksilio fumaratas (600 mg / 200 mg / 300 mg per parą) Cmax :? 34% Cmin :? 34% Sofosbuviras: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenzas: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabinas: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofoviras: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg per parą) + Ledipasvir: Dozės koreguoti nerekomenduojama. Padidėjęs tenofoviro poveikis gali sustiprinti su tenofoviro dizoproksilio fumaratu susijusias nepageidaujamas reakcijas, įskaitant inkstų ligas. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių). AUC: ↔ Emtricitabinas / rilpivirinas / tenofoviro dizoproksilio fumaratas (200 mg / 25 mg / 300 mg per parą) Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuviras: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabinas: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirinas: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofoviras: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Sofosbuviras (400 mg per parą) + Sofosbuviras: Dozės koreguoti nereikia. AUC: ↔ Efavirenzas / emtricitabinas / tenofoviro dizoproksilio fumaratas (600 mg / 200 mg / 300 mg per parą) Cmax :? 19% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax :? 23% Efavirenzas: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabinas: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofoviras: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔

1 Duomenys, gauti naudojant kartu su ledipasviru / sofosbuviru. Atskiras vartojimas (su 12 valandų intervalu) davė panašių rezultatų.

2 Pagrindinis cirkuliuojantis sofosbuviro metabolitas.

Tyrimai, atlikti su kitais vaistais

Tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojant kartu su emtricitabinu, lamivudinu, indinaviru, efavirenzu, nelfinaviru, sakvinaviru (stiprintu kartu su ritonaviru), metadonu, ribavirinu, rifestampicinu, etakrolimuzu ar hormonine kontracepcija, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nebuvo.

Tenofoviro dizoproksilio fumarato reikia vartoti valgant, nes maistas padidina tenofoviro biologinį prieinamumą (žr. 5.2 skyrių).

04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vidutinis duomenų apie nėščias moteris skaičius (nuo 300 iki 1000 nėštumų) rodo, kad nėra tenofoviro dizoproksilio fumarato apsigimimų ar toksinio poveikio vaisiui / naujagimiui. Tyrimai su gyvūnais neparodė toksiškumo reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Jei reikia, galima apsvarstyti galimybę vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato nėštumo metu.

Maitinimo laikas

Įrodyta, kad tenofoviras išsiskiria į motinos pieną. Nėra pakankamai informacijos apie tenofoviro poveikį naujagimiams / kūdikiams. Todėl žindymo laikotarpiu Viread vartoti negalima.

Paprastai ŽIV ir HBV užsikrėtusioms moterims rekomenduojama nežindyti kūdikių, kad būtų išvengta ŽIV ir HBV perdavimo naujagimiui.

Vaisingumas

Klinikinių duomenų apie tenofoviro dizoproksilio fumarato poveikį vaisingumui yra nedaug Tyrimai su gyvūnais nerodo kenksmingo tenofoviro dizoproksilio fumarato poveikio vaisingumui.

04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau pacientus reikia įspėti, kad gydymo tenofoviro dizoproksilio fumaratu metu buvo pastebėtas galvos svaigimas.

04.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugos profilio santrauka

ŽIV-1 ir hepatitas B: Pacientams, vartojantiems tenofoviro dizoproksilio fumaratą, buvo pranešta apie retus atvejus, inkstų funkcijos sutrikimą, inkstų nepakankamumą ir proksimalinę inkstų tubulopatiją (įskaitant Fanconi sindromą), kurie kartais sukelia kaulų pakitimus (o retai - lūžius). Viread vartojantiems pacientams rekomenduojama stebėti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių).

ŽIV-1: Maždaug trečdalis pacientų gali patirti nepageidaujamų reakcijų gydant tenofoviro dizoproksilio fumaratu kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais. Šios reakcijos paprastai susideda iš lengvų ar vidutinio sunkumo virškinimo trakto epizodų. Maždaug 1% suaugusių pacientų, gydytų tenofoviro dizoproksilio fumaratu, nutraukė gydymą dėl virškinimo trakto poveikio.

Nerekomenduojama kartu vartoti Viread ir didanozino, nes gali padidėti nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 4.5 skyrių). Retais atvejais buvo pranešta apie pankreatitą ir pieno rūgšties acidozę, kartais mirtiną (žr. 4.4 skyrių).

Hepatitas B: Maždaug ketvirtadaliui pacientų, vartojančių tenofoviro dizoproksilio fumaratą, gali pasireikšti nepageidaujamos reakcijos, kurių dauguma yra lengvos. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo HBV užsikrėtę pacientai, dažniausia nepageidaujama reakcija buvo pykinimas (5,4%).

Buvo pranešta apie ūminį hepatito paūmėjimą tiek gydomiems pacientams, tiek pacientams, kurie nutraukė gydymą nuo hepatito B (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka

Tenofoviro dizoproksilio fumarato nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas klinikinių tyrimų saugumo duomenimis ir po vaistinio preparato patekimo į rinką. Visos nepageidaujamos reakcijos pateiktos 2 lentelėje.

Klinikiniai ŽIV-1 tyrimai: Klinikinių ŽIV-1 klinikinių tyrimų nepageidaujamų reakcijų vertinimas grindžiamas dviejų tyrimų patirtimi, kai 653 pacientai, turintys ankstesnio gydymo patirties, buvo gydomi tenofoviro dizoproksilio fumaratu (n = 443) arba placebu (n = 210) kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais. vaistinių preparatų 24 savaites, taip pat dvigubai aklu kontroliuojamu lyginamuoju tyrimu, kuriame 600 iš anksto negydytų pacientų buvo gydomi 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) (n = 299) arba stavudino (n = 301) deriniu su lamivudiną ir efavirenzą 144 savaites.

Klinikiniai hepatito B tyrimai: Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagal klinikinių tyrimų duomenis daugiausia pagrįstas dviejų dvigubai aklų, kontroliuojamų lyginamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo 641 suaugęs pacientas, sergantis lėtiniu hepatitu B ir kompensuota kepenų liga, gydymu 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu), patirtimi (n = 426) arba adefoviro dipivoksilio 10 mg per parą (n = 215) 48 savaites. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos ilgai gydant 384 savaites, atitiko tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumo profilį. Iš pradžių sumažėjus maždaug - 4,9 ml / min. naudojant Cockcroft -Gault lygtį) arba -3,9 ml / min / 1,73 m2 (naudojant dietos modifikavimo lygtį sergant inkstų liga [dietos keitimas sergant inkstų ligomis(MDRD])) po pirmųjų 4 gydymo savaičių metinis inkstų funkcijos sumažėjimo greitis pacientams, gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu, buvo -1,41 ml / min. Per metus (naudojant Cockcroft lygtį -Gault) ir -0,74 mL / min / 1,73 m2 per metus (naudojant MDRD lygtį).

Pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga: Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumo profilis pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga, buvo įvertintas dvigubai aklu kontroliuojamu tyrimu (GS-US-174-0108), kuriame suaugę pacientai 48 savaites buvo gydomi tenofoviro dizoproksilio fumaratu (n = 45) arba emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato (n = 45) arba entekaviro (n = 22).

Tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje 7% pacientų nutraukė gydymą dėl nepageidaujamo reiškinio; 9% pacientų buvo patvirtintas kreatinino koncentracijos serume padidėjimas ≥ 0,5 mg / dL arba patvirtinta fosfato koncentracija serume ≥ 0,5 mg / dL arba patvirtinta fosfato koncentracija serume

168 savaitę šios dekompensuotos kepenų ligos pacientų populiacijoje mirtingumas buvo 13% (6/45) tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje, 11% (5/45) emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje ir 14% (3 /22) entekaviro grupėje. Kepenų ląstelių karcinomos dažnis buvo 18% (8/45) tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje, 7% (3/45) emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje ir 9% (2/ 22) entekaviro grupėje.

Nustatyta, kad tiriamiesiems, kurių CPT balas yra aukštas, yra didesnė rizika susirgti sunkiais nepageidaujamais reiškiniais (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, sergantys lėtiniu lamivudinui atspariu hepatitu B: Atsitiktinių imčių, dvigubai aklu tyrimu (GS-US-174-0121), kuriame 280 lamivudinui atsparių pacientų buvo gydomi tenofoviro dizoproksilio fumaratu (n = 141) arba emtricitabino / tenofoviro dizoproksilio fumaratu (n = 139) iki 240 savaitę naujų tenofoviro dizoproksilio fumarato nepageidaujamų reakcijų nenustatyta.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, turinčios įtariamą (arba bent jau galimą) koreliaciją su gydymu, suskirstytos pagal organų sistemų klases ir dažnumą.Kiekvienoje dažnio klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka. Dažnis apibrėžiamas kaip labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (≥ 1/100,

2 lentelė. Bendra nepageidaujamų reakcijų, susijusių su tenofoviro dizoproksilio fumaratu, lentelė, pagrįsta klinikiniais tyrimais ir po vaistinio preparato patekimo į rinką patirtimi

Dažnis Tenofoviro dizoproksilio fumaratas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: Labai dažni: hipofosfatemija 1 Nedažni: hipokalemija 1 Reti: pieno rūgšties acidozė Nervų sistemos sutrikimai: Labai dažni: galvos svaigimas Dažni: galvos skausmas Virškinimo trakto sutrikimai: Labai dažni: viduriavimas, vėmimas, pykinimas Dažni: pilvo skausmas, pilvo pūtimas, vidurių pūtimas Nedažni: pankreatitas Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai: Dažni: padidėjęs transaminazių kiekis Reti: riebalinės kepenys, hepatitas Odos ir poodinio audinio sutrikimai: Labai dažni: bėrimas Reti: angioedema Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: Nedažni: rabdomiolizė1, raumenų silpnumas1 Reti: osteomalacija (pasireiškia kaip kaulų skausmas ir retai prisideda prie lūžių) 1, 2, miopatija1 Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai: Nedažni: padidėjęs kreatinino kiekis, proksimalinė inkstų tubulopatija (įskaitant Fanconi sindromą) Reti: ūminis inkstų nepakankamumas, inkstų nepakankamumas, ūminė kanalėlių nekrozė, nefritas (įskaitant ūminį intersticinį nefritą) 2, nefrogeninis diabetas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: Labai dažni: astenija Dažni: nuovargis

1 Ši nepageidaujama reakcija gali atsirasti dėl proksimalinės inkstų tubulopatijos. Nesant šios būklės, laikoma, kad jis nėra susijęs su tenofoviro dizoproksilio fumaratu.

2 Ši nepageidaujama reakcija buvo nustatyta stebint vaistą patekus į rinką, tačiau ji nebuvo pastebėta atsitiktinių imčių kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose ar išplėstinėse prieigos programose su tenofoviro dizoproksilio fumaratu. Dažnis buvo įvertintas statistiniu skaičiavimu, pagrįstu bendru tenofoviro dizoproksilio fumarato paveiktų pacientų skaičiumi atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose ir išplėstinės prieigos programose (n = 7319).

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

ŽIV-1 ir hepatitas B:

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kadangi Viread gali pažeisti inkstus, rekomenduojama stebėti inkstų funkciją (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) Saugos profilio santrauka). Nutraukus tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimą, proksimalinė inkstų tubulopatija paprastai išnyko arba pagerėjo. Tačiau kai kuriems pacientams sumažėjęs kreatinino klirensas visiškai neišnyko, nepaisant tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimo nutraukimo. Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimo rizika (pvz., Pacientams, kuriems yra pradiniai inkstų rizikos veiksniai, ŽIV liga arba pacientams, kurie kartu vartoja nefrotoksinių vaistinių preparatų) nors tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimo nutraukimas yra labiau tikėtinas, kad funkcija bus neišsami (žr. 4.4 skyrių).

ŽIV-1:

Sąveika su didanozinu

Nerekomenduojama kartu vartoti tenofoviro dizoproksilio fumarato ir didanozino, nes dėl to padidėja sisteminė didanozino ekspozicija 40–60% ir gali padidėti su didanozinu susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 4.5 skyrių). Retais atvejais buvo pranešta apie pankreatitą ir pieno rūgšties acidozę, kartais mirtiną.

Metaboliniai parametrai

Antiretrovirusinio gydymo metu gali padidėti svoris ir lipidų bei gliukozės kiekis kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

Imuninės sistemos reaktyvacijos sindromas

ŽIV užsikrėtusiems pacientams, sergantiems sunkiu imunodeficitu, pradedant CART, gali pasireikšti uždegiminė reakcija į besimptomes ar likutines oportunistines infekcijas. Taip pat buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Graveso ligą); tačiau užfiksuotas laikas iki pradžios jis yra įvairesnis ir šie reiškiniai gali pasireikšti net po daugelio mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Osteonekrozė

Buvo pranešta apie osteonekrozės atvejus daugiausia pacientams, turintiems bendrai žinomų rizikos veiksnių, sergantiems pažengusia ŽIV liga ir (arba) ilgalaikiu CART poveikiu. Tokių atvejų dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).

Hepatitas B:

Hepatito paūmėjimas gydymo metu

Tyrimuose su pacientais, kurie anksčiau nebuvo gydyti nukleozidais, 2,6% tenofoviro dizoproksilio fumarato gydytų pacientų ALT padidėjo> 10 kartų virš normos ribos, VNR ir> 2 kartus daugiau nei pradinė. ALT padidėjimas truko vidutiniškai 8 savaites, išnyko tęsiant gydymą ir daugeliu atvejų buvo susijęs su ≥ 2 log 10 kopijų / ml viruso kiekio sumažėjimu, kuris buvo prieš arba sutapo su ALT padidėjimu. Gydymo metu rekomenduojama periodiškai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.4 skyrių).

Hepatito paūmėjimas nutraukus gydymą

Klinikiniai ir laboratoriniai hepatito paūmėjimo požymiai atsirado pacientams, sergantiems HBV infekcija, nutraukus gydymą HBV (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

ŽIV-1

Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas dviem atsitiktinių imčių tyrimais (GS-US-104-0321 ir GS-US-104-0352), kuriuose dalyvavo 184 vaikai (2 metų amžiaus ir nepageidaujamų reakcijų santrauka ir 5.1).

Buvo pranešta apie KMT sumažėjimą vaikams. ŽIV-1 užsikrėtusiems paaugliams KMT Z balai, pastebėti tiriamiesiems, vartojantiems tenofoviro dizoproksilio fumaratą, buvo mažesni nei tiriamiesiems, vartojusiems placebą. ŽIV-1 užsikrėtusiems vaikams KMT Z balai, pastebėti asmenims, kurie perėjo prie tenofoviro dizoproksilio fumarato, buvo mažesni nei tų, kurie buvo gydomi stavudinu ar zidovudinu (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Tyrime GS-US-104-0352 4 iš 89 pediatrinių pacientų, gydytų tenofoviro dizoproksilio fumaratu (tenofoviro dizoproksilio fumarato ekspozicijos mediana lygi 312 savaičių), nutraukė dalyvavimą dėl nepageidaujamų reakcijų, atitinkančių proksimalinę inkstų tubulopatiją. Septyniems pacientams glomerulų filtracijos greičio vertės (glomerulų filtracijos greitis(GFR)) buvo nuo 70 iki 90 ml / min. / 1,73 m2. Tarp jų dviem pacientams kliniškai reikšmingai sumažėjo apskaičiuotas GFR, kuris pagerėjo nutraukus tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimą.

Lėtinis hepatitas B.

Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas atsitiktinių imčių tyrimu (tyrimas GS-US-174-0115), kuriame dalyvavo 106 paaugliai (12 metų amžiaus ir nepageidaujamų reakcijų santrauka ir 5.1).

HBV užsikrėtusiems paaugliams pastebėtas KMT sumažėjimas. Tenofoviro dizoproksilio fumaratą vartojantiems asmenims nustatyti KMT Z balai buvo mažesni nei stebėtų tiriamųjų, vartojusių placebą (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kitos specialios populiacijos

Vyresnio amžiaus piliečiai

Tenofoviro dizoproksilio fumarato poveikis vyresniems nei 65 metų pacientams netirtas.Senyviems pacientams yra didesnė inkstų funkcijos susilpnėjimo tikimybė, todėl tenofoviro dizoproksilio fumaratą reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Kadangi tenofoviro dizoproksilio fumaratas gali sukelti toksinį poveikį inkstams, suaugusiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gydant Viread, rekomenduojama atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius). Vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, tenofoviro dizoproksilio fumarato vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą:

Italijos vaistų agentūra

Svetainė: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavus, pacientą reikia stebėti, ar neatsiranda toksinio poveikio požymių (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius), ir prireikus taikyti įprastą palaikomąją pagalbą.

Valdymas

Tenofovirą galima pašalinti hemodializės būdu; vidutinis hemodializės klirensas yra 134 ml / min. Nežinoma, ar tenofovirą galima pašalinti peritonine dialize.

05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

05.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: sisteminiai antivirusiniai vaistai; atvirkštinės transkriptazės nukleozidai ir nukleotidų inhibitoriai.

ATC kodas: J05AF07.

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Tenofoviro dizoproksilio fumaratas yra provaisto tenofoviro dizoproksilio fumarato druska. Tenofoviro dizoproksilis absorbuojamas ir paverčiamas į veikliąją medžiagą tenofovirą, kuris yra monofosfato (nukleotido) nukleozido analogas. Tada tenofoviras virsta aktyviu metabolitu tenofoviro difosfatu, kuris yra privalomas grandinės nutraukėjas, konstituciškai išreikštais ląstelių fermentais. Tenofoviro difosfato pusinės eliminacijos laikas ląstelėse yra 10 valandų aktyvuotose periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse (PBMC) ir 50 valandų ramybės būsenoje. Tenofoviro difosfatas slopina ŽIV-1 atvirkštinę transkriptazę ir virusines HBV polimerazes, tiesiogiai jungdamasis su natūraliu substratu dezoksiribonukleotidu ir per DNR galutinę grandinę, įtraukęs į pačią DNR. Ar tenofoviro difosfatas yra silpnas ląstelių polimerazių inhibitorius? Ir?. Bandymų metu tenofoviras neparodė jokio poveikio mitochondrijų DNR sintezei ar pieno rūgšties gamybai in vitro, esant koncentracijai iki 300 mcmol / l.

Duomenys, susiję su ŽIV

ŽIV antivirusinių vaistų aktyvumas in vitro: Tenofoviro koncentracija reikalinga 50% (EC50) slopinimui laukinio tipo ŽIV-1IIIB laboratorinis tyrimas yra 1-6 μmol / l limfoidinių ląstelių linijose ir 1,1 μmol / l prieš pirminius ŽIV-1 B tipo potipio izoliatus PBMC. Tenofoviras taip pat veikia prieš ŽIV-1 A, C, D, E, F, G ir O potipius ir prieš ŽIV BaL pirminėse monocitų / makrofagų ląstelėse. Tenofoviras yra aktyvus in vitro prieš ŽIV-2, kurio EC50 MT-4 ląstelėse yra 4,9 μmol / l.

Atsparumas: Jie buvo atrinkti in vitro ir kai kuriems pacientams (žr. „Klinikinis veiksmingumas ir saugumas“) ŽIV-1 padermės, kurių jautrumas tenofovirui mažesnis ir atvirkštinės transkriptazės mutacija K65R. Tenofoviro dizoproksilio fumarato reikia vengti antiretrovirusiniais vaistais anksčiau gydytiems pacientams, kuriems yra K65R mutacija (žr. 4.4 skyrių). Be to, buvo pasirinktas K70E pakeitimas ŽIV-1 atvirkštinėje transkriptazėje su tenofoviru, todėl šiek tiek sumažėjo jautrumas tenofovirui.

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo anksčiau gydyti pacientai, įvertino 245 mg tenofoviro dizoproksilio (kaip fumarato) anti-ŽIV aktyvumą prieš nukleozidų inhibitorių atsparias ŽIV-1 padermes. Rezultatai rodo, kad ŽIV sergantiems pacientams, turintiems 3 ar daugiau mutacijų, susijusių su timidino analogais ( TAM), apimantys arba M41L, arba L210W atvirkštinės transkriptazės mutaciją, sumažėjo jautrumas gydymui 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Tenofoviro dizoproksilio fumarato aktyvumo įrodymas ŽIV-1 infekuotiems pacientams, turintiems ankstesnio gydymo patirties, ir prieš tai negydytiems pacientams parodė klinikinius tyrimus, kurie truko atitinkamai 48 savaites ir 144 savaites.

Tyrime GS-99-907 550 suaugusių pacientų, anksčiau gydytų 24 savaites, vartojo placebą arba 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu). Vidutinis pradinis CD4 skaičius buvo 427 ląstelės / mm3, vidutinė pradinė ŽIV-1 RNR plazmos koncentracija buvo 3,4 log10 kopijų / ml (78% pacientų viruso kiekis buvo

24 savaitę ŽIV -1 RNR koncentracijos plazmoje log10 (DAVG24) vidutinis laiko svoris, palyginti su pradiniu, buvo -0,03 log10 kopijų / ml ir -0,61 log10 kopijų / ml tiriamiesiems, vartojusiems placebą ir 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu). ) (p 3 -245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu), palyginti su -11 ląstelių / mm3 placebu, p reikšmė = 0,0008). Antivirusinis atsakas į tenofoviro dizoproksilio fumaratą buvo ilgalaikis 48 savaites (DAVG48 buvo -0,57 log 10 kopijų / ml, pacientų, kurių ŽIV -1 RNR buvo mažesnė nei 400 arba 50 kopijų / ml, dalis buvo 41% ir 18%). Aštuoniems pacientams (2%), gydytiems 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu), per pirmąsias 48 savaites atsirado K65R mutacija.

144 savaičių dvigubai akla, kontroliuojama GS-99-903 tyrimo fazė įvertino 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) veiksmingumą ir saugumą. prieš stavudiną, kai jis vartojamas kartu su lamivudinu ir efavirenzu ŽIV-1 užsikrėtusiems suaugusiems pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi antiretrovirusiniais vaistais. Vidutinis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo 279 ląstelės / mm3, vidutinė pradinė ŽIV-1 RNR plazmos koncentracija buvo 4,91 log10 kopijų / ml, 19% pacientų buvo simptominė ŽIV infekcija ir 18% sirgo AIDS. Pacientai buvo suskirstyti pagal ŽIV-1 RNR ir pradinį CD4 43% pacientų pradinė viruso apkrova buvo> 100 000 kopijų / ml, o 39% - CD4 ląstelių skaičius

Remiantis „ketinimo gydyti“ analize (trūkstami duomenys ir antiretrovirusinio gydymo (ART) pakeitimai buvo laikomi nesėkmingais), pacientų, kurių ŽIV-1 RNR buvo mažesnė nei 400 kopijų / ml ir 50 kopijų / ml, dalis 48 gydymo savaites, tenofoviro dizoproksilio 245 mg grupėje (fumarato pavidalu) buvo atitinkamai 80% ir 76%, stavudino grupėje-84% ir 80%. 144 savaitę pacientų, kurių ŽIV-1 RNR buvo mažesnė nei 400 kopijų, procentas ml ir 50 kopijų / ml buvo 71% ir 68% tenofoviro dizoproksilio 245 mg grupėje (fumarato pavidalu), palyginti su 64% ir 63% stavudino grupėje.

Vidutinis ŽIV-1 RNR ir CD4 skaičiaus pokytis 48 gydymo savaitę abiejose grupėse buvo panašus (-3,09 ir -3,09 log10 kopijos / ml; +169 ir 167 ląstelės / mm3, atitinkamai grupė, gydyta tenofoviro dizoproksiliu 245 mg (kaip fumaratas) ir grupėje, gydomoje stavudinu).Po 144 gydymo savaičių vidutinis pokytis, palyginti su pradiniu, abiejose grupėse išliko panašus (-3,07 ir -3,03 log10 kopijų / ml; atitinkamai +263 ir +283 ląstelės / mm3, tenofoviro dizoproksilio (pvz., Fumarato) ir stavudino grupėse ). Pastebėtas nuoseklus atsakas į gydymą 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu), neatsižvelgiant į pradinį ŽIV-1 RNR ir CD4 skaičių.

K65R mutacija pasireiškė šiek tiek didesnei tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės pacientų daliai nei aktyvios kontrolinės grupės (2,7%, palyginti su 0,7%). Visais atvejais atsparumas efavirenzui arba lamivudinui pasireiškė anksčiau arba sutapo su K65R išsivystymu. Aštuoniems pacientams, sergantiems ŽIV ir K65R, tenofoviro dizoproksilio 245 mg grupėje (fumarato pavidalu); 7 iš jų pasireiškė per pirmąsias 48 gydymo savaites ir paskutines - 96 savaites. Tolesnio K65R vystymosi nepastebėta iki 144 savaičių. Vienam pacientui iš tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) pasireiškė pakaitalas. virusas Nei genotipinė, nei fenotipinė analizė neatskleidė kitokio atsparumo tenofovirui įrodymų.

Duomenys, susiję su „HBV

Antivirusinis HBV aktyvumas in vitro: Antivirusinis aktyvumas in vitro Tenofoviro ir HBV kiekis buvo įvertintas HepG2 2.2.15 ląstelių linijoje. Tenofoviro EC50 vertės buvo nuo 0,14 iki 1,5 μmol / l, o CC50 vertės (50% citotoksinės koncentracijos)> 100 mcmol / l .

Atsparumas: Nebuvo nustatyta HBV mutacijų, susijusių su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui (žr. Klinikinis veiksmingumas ir saugumas). Atliekant ląstelių tyrimus, HBV padermės, ekspresuojančios rtV173L, rtL180M ir rtM204I / V mutacijas, susijusias su atsparumu lamivudinui ir telbivudinui, parodė jautrumą tenofovirui nuo 0,7 iki 3,4 karto daugiau nei laukinio tipo virusas. rtT184G, rtS202G / I, rtM204V ir rtM250V jautrumas tenofovirui buvo 0,6–6,9 karto, palyginti su laukinio tipo virusu. HBV padermės, turinčios rtA181V ir rtN236T mutacijų ekspresiją, susijusios su atsparumu adefoviro dipivoksiliui, parodė jautrumą tenofovirui 2,9–10 kartų, palyginti su laukinio tipo virusu. Virusai, turintys rtA181T mutaciją, išlieka jautrūs tenofovirui, kurio EC50 vertė 1,5 karto kad laukinio tipo virusas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Tenofoviro dizoproksilio fumarato naudos įrodymas gydant kompensuojamą ir dekompensuotą ligą grindžiamas virusologinėmis, biocheminėmis ir serologinėmis reakcijomis gydant suaugusiuosius, kuriems yra HBeAg teigiamas ir HBeAg neigiamas lėtinis hepatitas B. Gydomi pacientai buvo iš anksto negydyti pacientai, pacientai, anksčiau patyrę gydymą lamivudinu, pacientai, anksčiau gydę adefoviro dipivoksiliu, ir pacientai, kuriems pradžioje buvo atsparumo lamivudinui ir (arba) adefoviro dipivoksilui mutacijos. Nauda taip pat buvo įrodyta remiantis histologiniais atsakymais kompensuotiems pacientams.

48 savaičių patirtis pacientams, sergantiems kompensuota kepenų liga (tyrimai GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103)

48 savaičių rezultatai, gauti iš dviejų dvigubai aklų atsitiktinių imčių III fazės tyrimų, kuriuose buvo lyginami tenofoviro dizoproksilis ir adefoviro dipivoksilis suaugusiems pacientams, sergantiems kompensuota kepenų liga, pateikti 3 lentelėje. Tyrimas GS-US-174-0103 buvo atliktas su 266 HBeAg teigiamais pacientais (atsitiktinai atrinktais ir gydytais), o GS-US-174-0102 tyrime dalyvavo 375 pacientai (atsitiktinių imčių ir gydyti), kurių HBeAg neigiamas, o HBeAb teigiamas.

Abiejuose šiuose tyrimuose nustatyta, kad tenofoviro dizoproksilio fumaratas yra žymiai pranašesnis už adefoviro dipivoksilį, atsižvelgiant į pirminį visiško atsako veiksmingumo rodiklį (apibrėžtą kaip HBV DNR lygis).

Tyrime GS-US-174-0103 reikšmingai didesnė pacientų, gydytų tenofoviro dizoproksilio fumaratu, procentinė dalis, palyginti su adefoviro dipivoksilio grupe, 48 savaitę pasiekė ALT normalizavimą ir HBsAg praradimą (žr. 3 lentelę žemiau).

3 lentelė. 48 savaičių veiksmingumo parametrai pacientams, sergantiems HBeAg neigiama ir HBeAg teigiama kompensacija

174-0102 tyrimas (HBeAg neigiamas) 174-0103 tyrimas (teigiamas HBeAg) Parametras 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 250 Adefoviro dipivoksilis 10 mg n = 125 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 176 Adefoviro dipivoksilis 10 mg n = 90 Visas atsakymas (%) a 71* 49 67* 12 Histologija Histologinis atsakas (%) b 72 69 74 68 Vidutinis HBV DNR sumažėjimas nuo pradinio c (log kopijos / ml -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 HBV DNR (%) 93* 63 76* 13 ALT (%) ALT normalizuotas 76 77 68* 54 Parametras 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 250 Adefoviro dipivoksilis 10 mg n = 125 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 176 Adefoviro dipivoksilis 10 mg n = 90 Serologija (%) HBeAg praradimas / serokonversija n / a n / a 22/21 18/18 HBsAg praradimas / serokonversija 0/0 0/0 3*/1 0/0

* P reikšmė prieš adefoviro dipivoksilis

pilnas atsakas, apibrėžiamas kaip HBV DNR lygis

b) Knodelio nekrouždegiminio indekso pagerinimas bent 2 taškais, nepablogėjant Knodelio fibrozei.

c Vidutinis HBV DNR pokytis nuo pradinio lygio tik atspindi skirtumą tarp „HBV DNR iš pradžių ir identifikavimo ribos“ (Aptikimo riba, LOD).

d ALT normalizavimo analizei buvo naudojami tik tie pacientai, kurių pradinis ALT buvo didesnis už normalų (VNR).

n / a = netaikoma.

Tenofoviro dizoproksilio fumaratas buvo susijęs su žymiai didesne pacientų, kurių HBV DNR neaptinkama, dalimi (

Sujungus tyrimus GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103, atsakas į gydymą tenofoviro dizoproksilio fumaratu buvo panašus tarp nukleozidų iš anksto gydytų pacientų (n = 51), prieš nukleozidų negydytų pacientų (n = 375) ir pacientams, kurių pradinis ALT normalus (n = 21) ir nenormalus (n = 405). Keturiasdešimt devyni iš 51 nukleozidu iš anksto gydytų pacientų anksčiau buvo gydomi lamivudinu. Septyniasdešimt trys procentai nukleozidais iš anksto gydytų pacientų ir 69 procentai negydytų pacientų pasiekė visišką atsaką į gydymą; 90% nukleozidų iš anksto gydytų pacientų ir 88% negydytų pacientų pasiekė HBV DNR slopinimą

Daugiau nei 48 savaičių patirtis tyrimuose GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103

Tyrimuose GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103, 48 savaites gavus dvigubai aklą gydymą (tiek 245 mg tenofoviro dizoproksilio (kaip fumarato), tiek 10 mg adefoviro dipivoksilio), pacientai buvo keičiami be pertraukos. nuo atviro gydymo tenofoviro dizoproksilio fumaratu. 77% ir 61% pacientų, dalyvaujančių atitinkamai tyrimuose GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103, tęsė tyrimą 384 savaites. 96, 144, 192, 240, 288 ir 384 savaites virusologiniai slopinimo, biocheminės ir serologinės reakcijos išliko ilgai gydant tenofoviro dizoproksilio fumaratu (žr. 4 ir 5 lenteles).

4 lentelė. Efektyvumo parametrai 96, 144, 192, 240, 288 ir 384 savaičių trukmės atviro gydymo HBeAg neigiamai kompensuotiems pacientams

174-0102 tyrimas (HBeAg neigiamas) Parametrai 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 250 Adefoviro dipivoksilis 10 mg, pereinant prie 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 125 Savaitė 96b 144e 192 g 240i 288l 384o 96c 144f 192 val 240j 288m 384 p HBV DNR (%) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALT (%) ALT normalizuotas 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Serologija (%) HBeAg praradimas / serokonversija n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a HBsAg praradimas / serokonversija 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1 n 0/0 0/0 0/0 0 / 0k 1/1 n 1/1 n

a Remiantis algoritmu Ilgalaikis vertinimas (LTE analizė) - Į vardiklį įtraukiami pacientai, kurie nutraukė gydymą iki 384 savaitės dėl nustatyto protokolo tikslo, taip pat tie, kurie baigė gydymą iki 384 savaitės.

b 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 48 savaites atviras.

c 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 48 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.

d ALT normalizavimo analizei buvo naudojami tik pacientai, kurių ALT buvo didesnis už įprastą pradinį lygį.

ir 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to-96 savaites atviras.

f 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to-96 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.

g 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 144 savaites atviras.

h 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 144 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.

48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 192 savaitės atviros.

48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 192 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.

k Vienas šios grupės pacientas pirmą kartą tapo HBsAg neigiamas 240 savaitės vizito metu ir vis dar dalyvavo tyrime duomenų nutraukimo metu. Tačiau tiriamojo HBsAg praradimas buvo galutinai patvirtintas kito vizito metu.

l 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 240 savaičių atvira.

m 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 240 savaičių atviras tenofoviro dizoproksilio fumaratas.

n Rodomi skaičiai nurodo kaupiamąjį procentą, pagrįstą Kaplano Meierio analize, išskyrus duomenis, surinktus pridėjus emtricitabino į atvirą tenofoviro dizoproksilio fumaratą (KM-TDF).

arba 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 336 savaites atviras.

p 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 336 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.

n / a = netaikoma.

5 lentelė. Efektyvumo parametrai 96, 144, 192, 240, 288 ir 384 gydymo savaitėms atviro gydymo HBeAg teigiamai kompensuotiems pacientams

174-0103 tyrimas (teigiamas HBeAg) Parametrai 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 176 Adefoviro dipivoksilis 10 mg, pereinant prie 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 90 Savaitė 96b 144e 192 val 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240 tūkst 288n 384 p HBV DNR (%) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 ALT (%) ALT normalizuotas 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 Serologija (%) HBeAg praradimas / serokonversija 26/ 23 29/ 23 34/ 25 38/ 30 37/ 25 30/ 20 24/ 20 33/ 26 36/ 30 38/ 31 40/ 31 35/ 24 HBsAg praradimas / serokonversija 5/ 4 8/6 g 11/8 g 11 / 8l 12 / 8l 15/12l 6/ 5 8/7 g 8/7 g 10 / 10l 11/10l 13 / 11l

a Remiantis algoritmu Ilgalaikis vertinimas (LTE analizė) - Į vardiklį įtraukiami pacientai, kurie nutraukė gydymą iki 384 savaitės dėl nustatyto protokolo tikslo, taip pat tie, kurie baigė gydymą iki 384 savaitės.

b 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 48 savaites atviras.

c 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 48 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.

d ALT normalizavimo analizei buvo naudojami tik pacientai, kurių ALT buvo didesnis už įprastą pradinį lygį.

ir 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to-96 savaites atviras.

f 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to-96 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.

g Pateikti skaičiai nurodo kaupiamąjį procentą, pagrįstą Kaplano Meierio analize, įskaitant duomenis, surinktus pridėjus emtricitabino į atvirą tenofoviro dizoproksilio fumaratą (KM-ITT).

h 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 144 savaites atviras.

48 savaites dvigubai aklas adefoviro dipivoksilis, po to 144 savaitės-atviras tenofoviro dizoproksilio fumaratas.

48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 192 savaitės atviros.

k 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 192 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.

l Rodomi skaičiai nurodo kaupiamąjį procentą, pagrįstą Kaplano Meierio analize, išskyrus duomenis, surinktus pridėjus emtricitabino į atvirą tenofoviro dizoproksilio fumaratą (KM-TDF).

m 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 240 savaičių atvira.

n 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 240 savaičių atviras tenofoviro dizoproksilio fumaratas.

arba 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to 336 savaites atviras.

p 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to 336 savaitės atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.

Buvo gauti suporuotų pradinių ir 240 savaičių kepenų biopsijos duomenys apie 331/489 pacientus, kurie 240 savaičių tęsė tyrimus GS-US-174-0102 ir GS-US-174-0103 (žr. 6 lentelę žemiau). Devyniasdešimt penki procentai (225/237) pacientų, kuriems iš pradžių nebuvo cirozės, ir 99% (93/94) pacientų, kuriems pradžioje buvo cirozė, nepakito ar nepagerėjo fibrozės (Ishako fibrozės balas). Iš 94 pacientų, kuriems pradžioje buvo cirozė (Ishako fibrozės balas: 5–6), 26 proc. Ishako fibrozės balas nepasikeitė, o 72 proc. Cirozė regresavo iki 240 savaitės, Ishako fibrozės balas sumažėjo bent 2 taškais.

6 lentelė. Histologinis atsakas (%) 240 savaitę, palyginti su pradiniu, HBeAg neigiamiems ir HBeAg teigiamai kompensuotiems pacientams

174-0102 tyrimas (HBeAg neigiamas) 174-0103 tyrimas (teigiamas HBeAg) 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 250c Adefoviro dipivoksilis 10 mg, pereinant prie 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 125d 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 176c Adefoviro dipivoksilis 10 mg, pereinant prie 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) n = 90d Histologinis atsakas a, b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

a Histologinei analizei naudota populiacija apima tik pacientus, kuriems buvo gauta kepenų biopsijos duomenų (trūksta = neįtraukta) 240 savaitę. Atsakymas į emtricitabino pridėjimą neįtrauktas (iš viso 17 tiriamųjų abiejuose tyrimuose).

b „Knodell“ nekrouždegiminio indekso pagerinimas bent 2 taškais, nepablogėjant „Knodell“ fibrozės indeksui.

c 48 savaitės dvigubai aklo tenofoviro dizoproksilio fumarato, po to iki 192 savaičių atviras.

d 48 savaitės dvigubai aklo adefoviro dipivoksilio, po to iki 192 savaičių atviro tenofoviro dizoproksilio fumarato.

Patirtis gydant ŽIV infekuotus pacientus ir ankstesnį gydymą lamivudinu

48 savaičių atsitiktinių imčių, dvigubai aklu kontroliuojamu 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) tyrimu, kuriame dalyvavo suaugę pacientai, kurie kartu buvo užsikrėtę ŽIV-1 ir lėtiniu hepatitu B ir anksčiau vartojo lamivudiną (ACTG tyrimas 5127), vidutinė pradinė HBV koncentracija plazmoje Į tenofoviro grupę atsitiktinai atrinktų pacientų DNR buvo 9,45 log kopijos / ml (n = 27). Gydymas 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) buvo susijęs su vidutiniu HBV DNR serumo pokyčiu nuo pradinio -5,74 log 10 kopijų / ml (n = 18). Be to, nustatyta, kad 61% pacientų ALT lygis buvo normalus 48 savaites.

Patirtis pacientams, kuriems nuolat kartojasi virusai (tyrimas GS-US-174-0106)

245 mg tenofoviro dizoproksilio (kaip fumarato) arba 245 mg tenofoviro dizoproksilio (kaip fumarato) ir 200 mg emtricitabino veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas atsitiktinių imčių dvigubai aklu tyrimu (tyrimas GS-US-174-0106) HBeAg. teigiamus ir HBeAg neigiamus suaugusius pacientus, sergančius nuolatine viremija (HBV DNR ≥ 1000 kopijų / ml), gydant 10 mg adefoviro dipivoksilio ilgiau nei 24 savaites. Pradžioje 57% pacientų, atsitiktinai parinktų į tenofoviro dizoproksilio rankos fumaratą, palyginti su 60% pacientų atsitiktinės atrankos būdu į emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato grupę, anksčiau buvo gydyta lamivudinu. Apskritai 24 savaites gydymas tenofoviro dizoproksilio fumaratu sukėlė 66% (35/53) pacientų HBV DNR

48 savaičių patirtis pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga (tyrimas GS-US-174-0108)

Tyrimas GS-US-174-0108 yra atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas tyrimas, skirtas įvertinti tenofoviro dizoproksilio fumarato (n = 45), emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato (n = 45) bei entekaviro (n = 45) saugumą ir veiksmingumą. 22), pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų liga. Tenofoviro dizoproksilio fumarato terapijos grupėje pacientų vidutinis CPT balas buvo 7,2, vidutinė HBV DNR koncentracija - 5,8 log kopijos / ml, o vidutinė ALT koncentracija plazmoje - 61 V / I pradiniame etape. Keturiasdešimt du procentai (19/45) pacientų anksčiau buvo gydomi lamivudinu mažiausiai šešis mėnesius, 20% (9/45) anksčiau buvo gydomi adefoviro dipivoksiliu ir 9 iš 45 pacientų (20 proc.). pradžioje buvo atsparumo mutacijų, susijusių su lamivudinu ir (arba) adefoviro dipivoksiliu. Pagrindinis pirminis saugumo tikslas buvo nutraukti gydymą dėl nepageidaujamo reiškinio ir patvirtinto kreatinino koncentracijos plazmoje padidėjimo ≥ 0,5 mg / dl arba patvirtintos fosfato koncentracijos serume

Pacientams, kurių CPT balas buvo ≤ 9, HBV DNR lygis pasiekė 74% (29/39) tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės ir 94% (33/35) emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės.

Apskritai šio tyrimo duomenys yra per riboti, kad būtų galima padaryti tvirtas išvadas dėl emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato palyginimo. prieš tenofoviro dizoproksilio fumarato (žr. 7 lentelę).

7 lentelė. Saugumo ir veiksmingumo parametrai dekompensuotiems pacientams po 48 savaičių

174-0108 tyrimas Parametras 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) (n = 45) Emtricitabinas 200 mg / 245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) (n = 45) Entekaviras (0,5 mg arba 1 mg) n = 22 Tolerancijos sutrikimas (visam laikui nutraukus tiriamojo vaisto vartojimą dėl gydymo sukelto nepageidaujamo reiškinio) n (%) a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) Patvirtintas kreatinino koncentracijos serume padidėjimas ≥ 0,5 mg / dL, palyginti su pradiniu, arba patvirtintas fosfato kiekis serume n (%) b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) HBV DNR n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) ALT n (%) Normalus ALT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%) ≥ 2 taškais sumažėjęs CPT, palyginti su pradiniu n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) Vidutinis CPT balo pokytis nuo pradinio lygio -0,8 -0,9 -1,3 Vidutinis MELD balo pokytis nuo pradinio lygio -1,8 -2,3 -2,6

verte p tenofoviro turinčių kombinuotų rankų palyginimas prieš entekaviro grupė = 0,622,

b vertės p tenofoviro turinčių kombinuotų rankų palyginimas prieš entekaviro grupė = 1000.

Daugiau nei 48 savaičių patirtis GS-US-174-0108 tyrimo metu

Atliekant „lygtimis pagrįstą analizę“ tiriamieji, kurie nebaigė gydymo/pakeitė gydymą = nepavyko “, 50% (21/42) tiriamųjų, vartojusių tenofoviro dizoproksilio fumaratą, 76% (28/37) tiriamųjų, vartojusių emtricitabino plius tenofoviro dizoproksilio fumarato ir 52% (11/21) asmenų, vartojusių entekavirą, pasiekė HBV DNR reikšmes

240 savaičių patirtis pacientams, sergantiems lamivudinui atspariu HBV (tyrimas GS-US-174-0121)

245 mg tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu tyrimu (GS-US-174-0121), kuriame dalyvavo HBeAg teigiami ir HBeAg neigiami (n = 280) pacientai, sergantys kepenų liga. viremija (HBV DNR ≥ 1000 TV / ml) ir genotipiniai atsparumo lamivudinui įrodymai (rtM204I / V +/- rtL180M). Tik penki iš pradžių turėjo su atsparumu adefovirui susijusių mutacijų. Šimtas keturiasdešimt vienas ir 139 suaugę asmenys buvo atsitiktinai parinkti tenofoviro dizoproksilio fumarato ir emtricitabino bei tenofoviro dizoproksilio fumarato grupių atitinkamai. Iš pradžių abiejų grupių demografija buvo panaši: pradžioje 52,5% tiriamųjų buvo HBeAg neigiami, 47,5% - HBeAg teigiami, vidutinė HBV DNR lygis buvo atitinkamai 6,5 log kopijos / ml, o vidutinis ALT buvo 79 V / L.

Po 240 gydymo savaičių 117 iš 141 (83%) tiriamųjų, atsitiktinai parinktų tenofoviro dizoproksilio fumarato, turėjo HBV DNR

Klinikinis atsparumas

Keturi šimtai dvidešimt šeši HBeAg neigiami (GS-US-174-0102, n = 250) ir HBeAg teigiami (GS-US-174-0103, n = 176) pacientai, iš pradžių atsitiktinai atrinkti gydyti dvigubai aklu tenofoviro dizoproksilio fumaratu ir vėliau buvo perkelta į gydymą atviru tenofoviro dizoproksilio fumaratu, buvo įvertinti genotipiniai HBV polimerazės pokyčiai nuo pradinio lygio. Genotipiniai vertinimai atlikti visiems pacientams, kurių HBV DNR> 400 kopijų / ml, esant 48 (n = 39), 96 (n = 24) ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) ir 384 (n = 2) savaitės trukmės monoterapija tenofoviro dizoproksilio fumaratu parodė, kad jie nesukėlė susijusių mutacijų su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui.

Du šimtai penkiolika HBeAg neigiamų (GS-US-174-0102, n = 125) ir HBeAg teigiamų (GS-US-174-0103, n = 90) pacientų, iš pradžių atsitiktinai atrinktų į dvigubai aklą gydymą adefoviro dipivoksiliu ir vėliau pradėti gydyti su atviro tipo tenofoviro dizoproksilio fumaratu buvo vertinami genotipiniai HBV polimerazės pokyčiai nuo pradinio lygio. Genotipiniai vertinimai atlikti visiems pacientams, kurių HBV DNR> 400 kopijų / ml, esant 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) ir 384 (n = 2) savaitės trukmės monoterapija tenofoviro dizoproksilio fumaratu parodė, kad nesusidarė mutacijų, susijusių su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui.

Tyrimo GS-US-174-0108 metu 45 pacientai (įskaitant 9 pacientus, kurių pradinė atsparumo lamivudinui ir (arba) adefoviro dipivoksiliui mutacija buvo nustatyta) tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojo iki 168 savaičių.48 savaitę buvo gauti 6/8 pacientų, kurių HBV DNR> 400 kopijų / ml, buvo gauti genotipiniai duomenys iš pradinio ir gydymo HBV porų izoliatų. Šiuose izoliatuose nenustatyta aminorūgščių pakaitalų, susijusių su atsparumu tenofovirui. Dizoproksilio fumaratas. atliktas 5 tiriamiesiems tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje po 48 savaitės. Amino rūgščių pakaitalų, susijusių su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui, nerasta.

Tyrimo GS-US-174-0121 metu 141 pacientas, kuriems buvo nustatytas su atsparumu lamivudinui susijęs gydymas, tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojo iki 240 savaičių. Apskritai per paskutinį gydymo tenofoviro dizoproksilio fumaratu laikotarpį 4 pacientams pasireiškė viremijos epizodas (HBV DNR> 400 kopijų / ml). Tarp jų buvo duomenys apie HBV porų izoliatų seką, kurie buvo gauti pradedant ir gydant 2 iš 4 pacientų.

Vaikų tyrimo (GS-US-174-0115) metu 52 pacientai (įskaitant 6 pacientus, kurių pradinė mutacija buvo atspari lamivudinui) tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojo iki 72 savaičių. Genotipiniai vertinimai buvo atlikti visiems pacientams, kurių HBV DNR> 400 kopijų / ml 48 savaitę (n = 6) ir 72 savaites (n = 5). Šiuose izoliatuose nenustatyta jokių amino rūgščių pakaitalų, susijusių su atsparumu tenofoviro dizoproksilio fumaratui.

Vaikų populiacija

ŽIV-1: GS-US-104-0321 tyrimo metu 87 ŽIV-1 užsikrėtę pacientai, turėję išankstinio gydymo patirties, 12 metų amžiaus ir 48 savaičių optimizuotas foninis režimas (OBR). Dėl tyrimo apribojimų tenofoviro dizoproksilio fumarato nauda, ​​palyginti su placebu, nebuvo įrodyta remiantis ŽIV-1 RNR koncentracija plazmoje 24 savaitę. Tačiau, remiantis ekstrapoliacija, tikimasi naudos paauglių populiacijai. žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu arba placebu, vidutinis juosmens stuburo KMT Z balas buvo atitinkamai -1,004 ir -0,809, o bendras KMT Z balas buvo atitinkamai -0,866 ir -0,584. Vidutiniai 48 savaitės pokyčiai (dvigubai aklo fazės pabaigoje) buvo -0,215 ir -0,165, juosmens stuburo KMT Z balas ir -0,254 ir -0,179, kai tenofoviro grupėse buvo nustatytas bendras KMT Z balas. , atitinkamai. Tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje vidutinis KMT padidėjimo greitis buvo mažesnis, palyginti su placebo grupe. 48 savaitę šešiems tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės paaugliams ir vienam paaugliui placebo grupėje pastebimai sumažėjo stuburo juosmeninės dalies KMT (apibrėžiama kaip> 4% sumažėjimas). 28 pacientams, 96 savaites gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu, KMT Z balas sumažėjo -0,341 stuburo juosmens srityje ir -0,458 viso kūno.

Tyrime GS-US-104-0352 97 iš anksto gydytų pacientų nuo 2 iki 2 metų amžiaus

Buvo pranešta apie KMT sumažėjimą vaikams. Pacientams, gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu arba stavudinu ar zidovudinu, vidutinis juosmens stuburo KMT Z balas buvo atitinkamai -1,034 ir -0,489, o vidutinis bendras KMT Z balas buvo -0,471 ir -0,386 pradiniame etape. Vidutiniai pokyčiai 48 savaitę (atsitiktinės atrankos fazės pabaigoje) buvo 0,032 ir 0,087 juosmens stuburo KMT Z balo ir -0,184 ir -0,027 viso KMT Z balo atitinkamai tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėse ir stavudino ar zidovudino . Vidutinis juosmens stuburo kaulų padidėjimas 48 savaitę buvo panašus tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje ir stavudino ar zidovudino grupėje. Bendras kaulinio audinio padidėjimas tenofoviro dizoproksilio fumarato grupėje buvo mažesnis, palyginti su stavudino ar zidovudino grupe. Vienam pacientui, gydytam tenofoviro dizoproksilio fumaratu, ir nė vienam asmeniui, gydytam stavudinu ar zidovudinu, KMT reikšmingai (> 4%) sumažėjo juosmeninė stuburo dalis 48 savaitę. 64 tiriamiesiems, kurie 96 savaites buvo gydomi tenofoviro dizoproksilio fumaratu, KMT Z balai sumažėjo -0,012 juosmens juosmens srityje ir -0,338 viso kūno, jie buvo pakoreguoti atsižvelgiant į svorį ir ūgį.

GS-US-104-0352 tyrimo metu 4 iš 89 vaikų, vartojusių tenofoviro dizoproksilio fumaratą, nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reakcijų, atitinkančių proksimalinę inkstų tubulopatiją (vidutinė tenofoviro dizoproksilio fumarato ekspozicija: 104 savaitės).

Lėtinis hepatitas B.Tyrimo GS-US-174-0115 metu 106 HBeAg neigiami ir HBeAg teigiami 12 metų pacientai ir interferonas (> 6 mėnesiai iki atrankos) arba bet koks kitas anti-HBV geriamasis nukleozidas / nukleotidas, kurio sudėtyje nėra tenofoviro dizoproksilio fumarato (> 16 savaičių) prieš atranką). 72 savaitę 88% (46/52) tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės pacientų ir 0% (0/54) placebo grupės pacientų tenofoviro HBV DNR vertės buvo 1,5 karto didesnės. disoproksilio fumarato grupėje ir 0% (0/32) placebo grupės pacientų turėjo HBV DNR reikšmes

Nė vienas pacientas neatitiko pirminės saugumo baigties -juosmens stuburo KMT sumažėjo 6%. Pacientams, gydytiems tenofoviro dizoproksilio fumaratu arba placebu, vidutinis (SD) juosmens stuburo KMT Z -balas buvo atitinkamai -0,43 ir -0,28 ir vidutinis bendras KMT Z balas pradžioje buvo atitinkamai -0,20 ir -0,26. nuo tyrimo pradžios iki 72 savaitės buvo -0,05 tenofoviro dizoproksilio fumaratu gydytiems pacientams ir 0,07 pacientams, vartojusiems placebą. Vidutinis bendro KMT Z balo pokytis buvo -0,15 gydytų pacientų, vartojusių tenofoviro dizoproksilio fumaratą, ir 0,06 pacientų, vartojusių placebą.KMT Z balai nebuvo koreguoti pagal svorį ir ūgį. Tenofoviro dizoproksilio fumaratu gydytų pacientų vidutinis bendro KMT ir juosmens stuburo procentinis padidėjimas nuo pradinės iki 72 savaitės buvo atitinkamai 2,84% ir 4,95%. Tai reiškia, kad bendras ir juosmens stuburo KMT padidėjo 2,53% ir 3,19% mažiau, Trims tenofoviro dizoproksilio fumarato grupės pacientams ir 2 pacientams placebo grupėje stuburo KMT sumažėjo> 4%.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Viread tyrimų su vienu ar keliais vaikų populiacijos pogrupiais rezultatus, susijusius su ŽIV ir lėtiniu hepatitu B (informaciją apie naudojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).

05.2 Farmakokinetinės savybės

Tenofoviro dizoproksilio fumaratas yra vandenyje tirpus esterio provaistas, kuris greitai virsta in vivo tenofovire ir formaldehide.

Ląstelėje tenofoviras paverčiamas tenofoviro monofosfatu ir veikliu komponentu - tenofoviro difosfatu.

Absorbcija

Išgėrus tenofoviro dizoproksilio fumarato ŽIV infekuotiems pacientams, šis junginys greitai absorbuojamas ir virsta tenofoviru. ŽIV užsikrėtusiems pacientams, suvalgius daugkartinę tenofoviro dizoproksilio fumarato dozę valgio metu, tenofoviro Cmax, AUC ir Cmin vertės (% CV) buvo atitinkamai 326 (36,6%) ng / ml, 3,324 (41). %) ng • h / ml ir 64,4 (39,4%) ng / ml. Didžiausia tenofoviro koncentracija serume buvo pastebėta per 1 valandą po nevalgius ir per 2 valandas po valgio. Tenofoviro iš tenofoviro dizoproksilio fumarato biologinis prieinamumas nevalgiusiems pacientams buvo maždaug 25%. Tenofoviro dizoproksilio fumarato su daug riebalų turinčiu maistu biologinis prieinamumas, todėl tenofoviro AUC padidėja maždaug 40%, o Cmax - maždaug 14%. Pirmą kartą tenofoviro dizoproksilio fumarato pavartojus pacientams po valgio, nustatyta, kad vidutinė Cmax koncentracija serume yra 213–375 ng / ml. Tačiau tenofovirdisoproksilio fumarato vartojimas su lengvu maistu nesukėlė reikšmingo poveikio farmakokinetika.

Paskirstymas

Į veną sušvirkšto tenofoviro pusiausvyrinė koncentracija buvo maždaug 800 ml / kg. Išgėrus tenofoviro dizoproksilio fumarato, tenofoviras pasiskirsto daugumoje audinių, jo koncentracija inkstuose, kepenyse ir žarnyne padidėja (ikiklinikiniai tyrimai). Tenofoviro koncentracijos intervale nuo 0,01 iki 25 mcg / ml in vitro tenofoviro plazmos ar serumo baltymų buvo atitinkamai mažiau nei 0,7 ir 7,2%.

Biotransformacija

Studijos in vitro nustatė, kad nei tenofoviro dizoproksilio fumaratas, nei tenofoviras nėra CYP450 fermentų substratai. Be to, esant žymiai didesnei (apie 300 kartų) koncentracijai nei pastebėta in vivo, tenofoviras neslopino in vitro vaistų metabolizmą, kurį skatina viena iš pagrindinių žmogaus CYP450 izoformų, dalyvaujančių vaistų biotransformacijoje (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 arba CYP1A1 / 2). Esant 100 μmol / l koncentracijai, tenofoviro dizoproksilio fumaratas neturėjo įtakos CYP450 izoformoms, išskyrus CYP1A1 / 2, kur pastebėtas nežymus (6%), bet statistiškai reikšmingas CYP1A1 / substrato metabolizmo sumažėjimas. Remiantis šiais duomenimis, mažai tikėtina kliniškai reikšminga tenofoviro dizoproksilio fumarato ir vaistų, metabolizuojamų per CYP450, sąveika.

Eliminavimas

Tenofoviras pirmiausia pašalinamas per inkstus filtruojant ir naudojant aktyvią kanalėlių pernešimo sistemą, maždaug 70-80% dozės išsiskiria nepakitusio su šlapimu po intraveninio vartojimo. Apskaičiuota, kad bendras klirensas yra apie 230 ml / val. / Kg (apie 300 Inkstų klirensas buvo įvertintas maždaug 160 ml / val. / kg (apie 210 ml / min.), tai yra didesnė už glomerulų filtracijos greitį. kad aktyvi kanalėlių sekrecija yra svarbus tenofoviro pašalinimo elementas. , galutinis tenofoviro pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 12-18 valandų.

Tyrimai nustatė tenofoviro aktyvios kanalėlių sekrecijos kelią, kuris patenka į proksimalines kanalėlių ląsteles per žmogaus organinius anijonų pernešėjus 1 ir 3 ir patenka į šlapimą per daugiems vaistams atsparius baltymus 4 (MRP 4).

Tiesiškumas / netiesiškumas

Vartojant 75–600 mg dozes, tenofoviro farmakokinetinės savybės nepriklausė nuo tenofoviro dizoproksilio fumarato dozės ir bet kokios kartotinės dozės jų nepaveikė.

Amžius

Senyvų žmonių (vyresnių nei 65 metų) farmakokinetikos tyrimų dar neatlikta.

Seksas

Riboti duomenys apie tenofoviro farmakokinetiką moterims nerodo jokio reikšmingo poveikio lyčiai.

Etniškumas

Įvairių etninių grupių farmakokinetika nebuvo specialiai ištirta.

Vaikų populiacija

ŽIV-1: Pusiausvyros tenofoviro farmakokinetika buvo tiriama 8 paaugliams (nuo 12 iki 12 metų)

Lėtinis hepatitas B.: Pastovios tenofoviro ekspozicija pasiekta paaugliams (nuo 12 iki

Farmakokinetikos tyrimų su tenofoviro dizoproksilio 245 mg tabletėmis (fumarato pavidalu) dar neatlikta jaunesniems nei 12 metų vaikams ar pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tenofoviro farmakokinetikos parametrai buvo nustatyti pavartojus vieną 245 mg tenofoviro dizoproksilio dozę iki 40 ŽIV ir HBV neužkrėstų suaugusių pacientų, kurių įvairaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas nustatytas kreatinino klirensu (CrCl) (inkstų funkcija normali, kai CrCl> 80 ml / min. ; terpė, kurios CrCl = 50-79 ml / min; vidutinio sunkumo, kai CrCl = 30-49 ml / min ir sunki, kai CrCl = 10-29 ml / min). Palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija normali, vidutinė koncentracija (%CV) padidėjo nuo 2185 (12%) ng • h / ml tiriamųjų, kurių CrCl> 80 ml / min., Iki 3064 (30%) ng • h / ml, 6 009 ( 42%) ng • h / ml ir 15 985 (45%) ng • h / ml pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas. Dozavimo rekomendacijos pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir kurių dozavimo intervalai pailgėja, lemia didesnę didžiausią koncentraciją plazmoje ir mažesnę Cmin koncentraciją, nei stebima esant normaliai inkstų funkcijai. Klinikinės to pasekmės nežinomos.

Pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga (ESRD) (CrCl dializė), per 48 valandas iš esmės padidėjo ir pasiekė vidutinę Cmax 1032 ng / ml, o vidutinį AUC0-48h-42 857 ng • h / ml.

Suaugusiems pacientams, kuriems yra kreatinino klirensas, rekomenduojama keisti 245 mg tenofoviro dizoproksilio (kaip fumarato) dozavimo intervalą.

Tenofoviro farmakokinetika pacientams, kuriems nėra hemodializės ir kurių kreatinino klirensas netirtas.

Tenofoviro farmakokinetika vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, netirta. Duomenų, leidžiančių rekomenduoti dozavimą, nėra (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vienkartinė 245 mg tenofoviro dizoproksilio dozė buvo skirta ŽIV ir HBV neužkrėstiems suaugusiems pacientams, kuriems buvo įvairaus laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas, kaip apibrėžta pagal Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikaciją. Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi, tenofoviro farmakokinetika iš esmės nepasikeitė, o tai rodo, kad šiems pacientams dozės koreguoti nereikia. Vidutinis (% CV) Cmax ir AUC0-? tenofoviro buvo atitinkamai 223 (34,8%) ng / ml ir 2050 (50,8%) ng • h / ml, atitinkamai 289 (46,0%) ng / ml ir 2310 (43,5%) ng • val. ml tiriamiesiems, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas ir 305 (24,8%) ng / ml ir 2740 (44,0%) ng • h / ml tiriamiesiems, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Ląstelių farmakokinetika

Žmonėms, neplatančioms periferinio kraujo mononuklearinėms ląstelėms (PBMC), tenofoviro difosfato pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug 50 valandų, o fitohemagliutinino stimuliuojamų PBMC pusinės eliminacijos laikas-apie 10 valandų.

05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys

Neklinikiniai tyrimai saugumo farmakologija Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų, atliktų su žiurkėmis, šunimis ir beždžionėmis, kurių koncentracija buvo panaši arba didesnė už klinikinę ekspoziciją, rezultatai ir gali būti kliniškai svarbūs, yra toksinis poveikis inkstams ir kaulams bei sumažėjusi fosfato koncentracija serume. Toksiškumas kaulams buvo diagnozuotas kaip osteomalacija (beždžionėms) ir sumažėjęs kaulų mineralų tankis (KMT) (žiurkėms ir šunims). Žiurkėms ir jauniems suaugusiems šunims toksinis poveikis kaulams pasireiškė, kai ekspozicija buvo ≥ 5 kartus didesnė už vaikų ar suaugusių pacientų ekspoziciją; infekuotoms jaunoms beždžionėms toksinis poveikis kaulams pasireiškė esant labai didelėms ekspozicijoms po oda (≥ 40 kartų l). Tyrimų su žiurkėmis ir beždžionėmis rezultatai rodo, kad su medžiaga sumažėja fosfatų absorbcija žarnyne, o galimas antrinis KMT sumažėjimas.

Genotoksiškumo tyrimų rezultatai buvo teigiami in vitro pelių limfomos rezultatai buvo dviprasmiški, gavę vieną iš Ames teste naudotų padermių, ir silpnai teigiami rezultatai USD teste su pirminiais žiurkių hepatocitais. Tačiau pelės kaulų čiulpų mikrobranduolių teste mutacijų indukcija buvo neigiama. in vivo.

Žiurkių ir pelių geriamųjų kancerogeniškumo tyrimai parodė, kad pelėms, vartojant itin didelę dozę, dvylikapirštės žarnos navikai buvo nedažni. Vargu ar šie navikai bus svarbūs žmonėms.

Toksiškumo reprodukcijai tyrimai su žiurkėmis ir triušiais neparodė jokio poveikio poravimuisi, vaisingumui, nėštumui ar vaisiaus parametrams. Tačiau periferinio ir postnatalinio toksiškumo tyrimų metu tenofoviro dizoproksilio fumaratas sumažino gyvybingumą ir jauniklių svorį, kai dozė buvo toksiška motinai.

Veiklioji medžiaga tenofoviro dizoproksilio fumaratas ir pagrindiniai jos virsmo produktai išlieka aplinkoje.

06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA

06.1 Pagalbinės medžiagos

Planšetės šerdis

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas (E572)

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Preželatinizuotas krakmolas

Dengimo plėvelė

Glicerolio triacetatas (E1518)

Hipromeliozė (E464)

Indigo karmino aliuminio ežeras (E132)

Laktozės monohidratas

Titano dioksidas (E171)

06.2 Nesuderinamumas

Nėra svarbus.

06.3 Galiojimo laikas

5 metai.

06.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistui specialių laikymo sąlygų nereikia.

06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su vaikų neatidaromu polipropileno dangteliu, kuriame yra 30 plėvele dengtų tablečių ir silicio gelis kaip sausiklis.

Galimos šių dydžių pakuotės: išorinė dėžutė, kurioje yra 1 buteliukas su 30 plėvele dengtų tablečių, ir išorinė dėžutė, kurioje yra 90 (3 buteliukai po 30) plėvele dengtų tablečių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos

Nepanaudotą vaistą ir jo atliekas reikia sunaikinti laikantis vietinių taisyklių.

07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

„Gilead Sciences International Limited“

Kembridžas

CB21 6GT

JK

08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/01/200/001

035565011

EU/1/01/200/002

09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA

Registravimo data: 2002 m. Vasario 5 d

Paskutinio atnaujinimo data: 2011 m. Gruodžio 14 d

10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA

09/2016

11.0 RADIJO NARKOTIKŲ VISIŠKAI VIDINIO RADIACIJOS Dozimetrijos duomenys

12.0 RADIJO NARKOTIKAI, PAPILDOMOS IŠSAMIOS NURODYMAI APIE LAIKINĄ PARUOŠIMĄ IR KOKYBĖS KONTROLĘ