Veikliosios medžiagos: leflunomidas
Arava 10 mg plėvele dengtos tabletės
Galimi „Arava“ pakuotės lapelių dydžiai:- Arava 10 mg plėvele dengtos tabletės
- Arava 20 mg plėvele dengtos tabletės
- Arava 100 mg plėvele dengtos tabletės
Kodėl vartojamas Arava? Kam tai?
Arava priklauso vaistų, vadinamų vaistais nuo reumato, grupei. Sudėtyje yra veikliosios medžiagos leflunomido.
Arava vartojamas suaugusiems pacientams, sergantiems aktyviu reumatoidiniu artritu arba aktyviu psoriaziniu artritu, gydyti.
Reumatoidinio artrito simptomai yra sąnarių uždegimas, patinimas, judėjimo sunkumai ir skausmas.
Aktyvaus psoriazinio artrito simptomai yra sąnarių uždegimas, patinimas, judėjimo sunkumai, skausmas ir raudonos, pleiskanojančios odos dėmės (odos pažeidimai).
Kontraindikacijos Kada Arava vartoti negalima
Arava vartoti negalima:
- jeigu jau patyrėte alerginę reakciją į leflunomidą (ypač sunkią odos reakciją, kurią dažnai lydi karščiavimas, sąnarių skausmas, raudonos odos dėmės ar pūslės, pvz., Stivenso-Džonsono sindromas) arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai.
- jeigu turite kokių nors kepenų sutrikimų,
- jeigu turite sunkių ar vidutinio sunkumo inkstų sutrikimų,
- jeigu yra labai mažas baltymų kiekis kraujyje (hipoproteinemija),
- jeigu kenčiate nuo bet kokios imuninę sistemą veikiančios problemos (pvz., AIDS),
- jeigu turite kokių nors kaulų čiulpų problemų arba jei raudonųjų ar baltųjų kraujo kūnelių skaičius yra mažas arba jei trombocitų kiekis kraujyje yra mažas,
- jeigu sergate sunkia infekcija,
- jeigu esate nėščia, norite pastoti arba maitinate krūtimi.
Atsargumo priemonės Kas žinotina prieš vartojant Arava
Pasitarkite su gydytoju, vaistininku arba slaugytoja, prieš pradėdami vartoti Arava
- jeigu kada nors sirgote intersticine plaučių liga.
- jeigu kada nors sirgote tuberkulioze arba artimai bendravote su asmeniu, sergančiu ar sirgusia tuberkulioze. Jūsų gydytojas gali atlikti tyrimus, kad nustatytų, ar nesergate tuberkulioze.
- jei esate vyras ir ketinate susilaukti vaiko.Kadangi negalima atmesti galimybės, kad Arava p patenka į spermą, gydymo Arava metu reikia naudoti patikimą kontracepcijos metodą. ,
Vyrai, norintys pagimdyti vaiką, turėtų kreiptis į savo gydytoją, kuris gali patarti jiems nutraukti Arava vartojimą ir vartoti tam tikrus vaistus, kad Arava būtų greitai ir pakankamai pašalintas iš organizmo. Po to jie turės atlikti kraujo tyrimą, kad įsitikintų, jog Arava buvo pakankamai pašalintas iš organizmo, ir galiausiai teks palaukti dar mažiausiai 3 mėnesius, kol pasipriešins.
Arava retai gali sukelti kraujo, kepenų, plaučių ar rankų ar kojų nervų problemų. Arava taip pat gali sukelti rimtų alerginių reakcijų (įskaitant vaistų reakciją su eozinofilija ir sisteminiais simptomais [DRESS]) arba padidinti sunkių infekcijų dažnumą. Daugiau informacijos rasite 4 skyriuje (Galimas šalutinis poveikis).
DRESS sindromas prasideda į gripą panašiais simptomais ir bėrimu ant veido, vėliau-plačiu bėrimu, pasireiškiančiu karščiavimu, padidėjusiu kepenų fermentų kiekiu ir baltųjų kraujo kūnelių rūšimi (eozinofilija) atliekant kraujo tyrimus ir padidėjusiais limfmazgiais.
Prieš pradėdamas vartoti Arava ir gydymo metu, gydytojas paskirs kraujo tyrimus, kad reguliariai stebėtų Jūsų kraujo ląsteles ir kepenis. Gydytojas taip pat reguliariai tikrins kraujospūdį, nes Arava gali pakelti kraujospūdį.
Vaikai ir paaugliai
Arava nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams.
Sąveika Kokie vaistai ar maistas gali pakeisti Arava poveikį
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Tai apima be recepto įsigytus vaistus.
Ši informacija ypač svarbi, jei vartojate:
- kiti vaistai reumatoidiniam artritui gydyti, pvz., maliariniai vaistai (pvz., chlorokvinas ir hidroksichlorokvinas), aukso druskos, skiriamos į raumenis arba per burną, dpenicilaminas, azatioprinas ir kiti imunosupresantai (pvz., metotreksatas), nes šių derinių nerekomenduojama,
- varfarino ir kitų geriamųjų vaistų, naudojamų kraujui skystinti, nes būtina stebėti, kad sumažėtų šio vaisto šalutinio poveikio rizika
- teriflunomidas nuo išsėtinės sklerozės
- repaglinidas, pioglitazonas, nateglinidas arba roziglitazonas diabetui gydyti
- daunorubicino, doksorubicino, paklitakselio ar topotekano nuo vėžio
- duloksetino, skirto diabetikams, sergantiems šlapimo nelaikymu ar inkstų ligomis
- alosetronas, skirtas stipriam viduriavimui gydyti
- teofilino nuo astmos
- tizanidinas, atpalaiduojantis raumenis
- geriamųjų kontraceptikų (kurių sudėtyje yra etinilestradiolio ir levonorgestrelio)
- cefakloras, benzilpenicilinas (penicilinas G), ciprofloksacinas infekcijoms gydyti
- indometacinas, ketoprofenas nuo skausmo ar uždegimo
- furozemidas širdies ligoms gydyti (diuretikas, piliulės)
- zidovudino nuo ŽIV infekcijos
- rozuvastatinas, simvastatinas, atorvastatinas, pravastatinas nuo hipercholesterolemijos (padidėjęs cholesterolio kiekis)
- sulfasalazinas nuo uždegiminės žarnyno ligos ar reumatoidinio artrito
- vaistas, vadinamas cholestiraminu (vartojamas cholesterolio kiekiui mažinti) arba aktyvuota anglis, nes šie vaistai gali sumažinti organizmo absorbuojamo Arava kiekį,
Jei jau vartojate nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) ir (arba) kortikosteroidų, galite tęsti jų vartojimą pradėję gydymą Arava.
Vakcinos
Jei turite skiepytis, kreipkitės patarimo į gydytoją. Kai kurių Arava vartojimo metu ir tam tikrą laiką po gydymo nutraukimo negalima skiepyti.
Arava vartojimas su maistu, gėrimais ir alkoholiu
Arava galima vartoti valgant arba nevalgius.
Vartojant Arava, nerekomenduojama vartoti alkoholio. Vartojant Arava, alkoholio vartojimas gali padidinti kepenų pažeidimo tikimybę.
Įspėjimai Svarbu žinoti, kad:
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nevartokite Arava, jei esate nėščia arba manote, kad esate nėščia. Jei esate nėščia arba pastojote gydydamasi Arava, padidėja rizika susilaukti kūdikio su sunkiais apsigimimais. Vaisingo amžiaus moterys neturėtų vartoti Arava, nenaudodamos patikimų kontracepcijos priemonių.
Jei planuojate pastoti nutraukusi gydymą Arava, svarbu apie tai iš anksto pranešti gydytojui, nes jis turi būti tikras, kad prieš bandant pastoti visi Arava pėdsakai buvo pašalinti iš jūsų kūno. trunka dvejus metus, o tai galima sutrumpinti iki kelių savaičių vartojant tam tikrus vaistus, kurie pagreitina Arava pasišalinimą iš organizmo.
Abiem atvejais prieš pastojimą kraujo tyrimai turi patvirtinti, kad Arava buvo pakankamai pašalintas iš organizmo, o po to turite palaukti dar bent mėnesį.
Norėdami gauti daugiau informacijos apie laboratorinius tyrimus, kreipkitės į gydytoją.
Jei įtariate, kad gydymo Arava metu arba per dvejus metus po gydymo nutraukimo esate nėščia, turite nedelsdami informuoti savo gydytoją, kuris pasirūpins nėštumo testu. Jei tai patvirtins, kad esate nėščia, gydytojas rekomenduos gydymas tam tikrais vaistais, kad Arava būtų greitai ir pakankamai pašalintas iš organizmo, taip sumažinant riziką jūsų kūdikiui.
Žindymo laikotarpiu Arava vartoti negalima, nes leflunomidas patenka į motinos pieną.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Dėl Arava galite jaustis nestabiliai, o šis pojūtis gali sutrikdyti jūsų gebėjimą susikaupti ir reaguoti. Tokiu atveju nevairuokite ir nevaldykite mechanizmų.
Arava sudėtyje yra laktozės.
Jei gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
Dozė, vartojimo būdas ir laikas Kaip vartoti Arava: Dozavimas
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas.
Jei abejojate, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku. Pradinė Arava dozė paprastai yra viena 100 mg tabletė vieną kartą per parą pirmąsias tris dienas. Vėliau daugumai pacientų reikia:
- reumatoidiniam artritui: 10 arba 20 mg Arava paros dozė, priklausomai nuo ligos sunkumo.
- psoriaziniam artritui: 20 mg Arava paros dozė.
Tabletę išgerkite visą ir užsigerkite dideliu kiekiu vandens.
Gali praeiti maždaug 4 savaitės ar daugiau, kol pradėsite jausti savo būklės pagerėjimą. Kai kuriems pacientams tolesnis pagerėjimas gali pasireikšti net po 4–6 gydymo mėnesių.
Paprastai Arava vartojamas ilgą laiką.
Perdozavimas Ką daryti pavartojus per didelę Arava dozę
Pavartojus per didelę Arava dozę
Pavartojus per didelę Arava dozę, reikia kreiptis į gydytoją arba pasikonsultuoti su gydytoju. Jei įmanoma, pasiimkite tabletes ar pakuotę, kad parodytumėte gydytojui.
Pamiršus pavartoti Arava
Jei pamiršote išgerti dozę, išgerkite ją iš karto, kai tik prisiminsite, nebent jau beveik kitos dozės laikas. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.
Šalutinis poveikis Koks yra Arava šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Nustokite vartoti Arava ir nedelsdami kreipkitės į gydytoją:
- jeigu jautėte silpnumą, galvos svaigimą ar galvos svaigimą arba pasunkėjo kvėpavimas, nes šie požymiai gali rodyti sunkią alerginę reakciją,
- jeigu pasireiškė odos ar burnos paraudimas, nes šie požymiai gali rodyti sunkias alergines reakcijas, kartais net mirtinas (pvz., Stivenso-Džonsono sindromą, toksinę epidermio nekrolizę, daugiaformę eritemą, reakciją į vaistą su eozinofilija ir sisteminius simptomus [DRESS]), žr. .
Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jei patiriate:
- blyškumas, nuovargis ar kraujosruvos, nes tai gali rodyti kraujo sutrikimus, atsirandančius dėl įvairių kraujo ląstelių ląstelių pusiausvyros sutrikimo,
- nuovargis, pilvo skausmas ar gelta (akių arba odos pageltimas), nes šie pasireiškimai gali rodyti rimtas ligas, tokias kaip kepenų nepakankamumas, kuris gali būti mirtinas,
- bet kokie infekcijos simptomai, tokie kaip karščiavimas, gerklės skausmas ar kosulys, nes šis vaistas gali padidinti sunkių infekcijų, kurios gali būti pavojingos gyvybei, dažnumą,
- kosulys ar kvėpavimo sutrikimai, nes tai gali reikšti plaučių uždegimą (intersticinę plaučių ligą),
- neįprastas dilgčiojimas, silpnumas ar skausmas rankose ar kojose, nes tai gali reikšti nervų sutrikimus (periferinė neuropatija).
Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių)
- šiek tiek sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių skaičius (leukopenija),
- vidutinio sunkumo alerginės reakcijos,
- apetito praradimas, kūno svorio sumažėjimas (paprastai nėra reikšmingas),
- nuovargis (astenija),
- galvos skausmas, galvos svaigimas,
- nenormalūs odos pojūčiai, tokie kaip dilgčiojimas (parestezija),
- vidutinis kraujospūdžio padidėjimas,
- viduriavimas,
- pykinimas Vėmimas,
- burnos ar burnos opų uždegimas,
- pilvo skausmas,
- kai kurių kepenų funkcijos tyrimų verčių padidėjimas,
- padidėjęs plaukų slinkimas,
- egzema, sausa oda, paraudimas, niežėjimas, tendinitas (skausmas, kurį sukelia apvalkalo uždegimas, apimantis dažniausiai pėdų ar rankų sausgysles),
- padidėjęs kai kurių kraujo fermentų (kreatino fosfokinazės) kiekis,
- nervų problemos rankose ar kojose (periferinė neuropatija).
Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių)
- raudonųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas (anemija) ir trombocitų skaičiaus sumažėjimas (trombocitopenija),
- sumažėjęs kalio kiekis kraujyje,
- nerimas,
- skonio sutrikimai,
- dilgėlinė (niežtintis paraudimas),
- sausgyslių plyšimas,
- padidėjęs riebalų (cholesterolio ir trigliceridų) kiekis kraujyje,
- sumažėjęs fosfatų kiekis kraujyje.
Retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1 000 žmonių)
- padidėjęs kraujo ląstelių, vadinamų eozinofilais, skaičius (eozinofilija); šiek tiek sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių skaičius (leukopenija); visų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas (pancitopenija),
- padidėjęs kraujospūdis,
- plaučių uždegimas (intersticinė plaučių liga)
- kai kurių kepenų funkcijos rodiklių padidėjimas, kuris gali sukelti rimtų klinikinių būklių, tokių kaip hepatitas ir gelta,
- sunkios infekcijos, vadinamos sepsiu, kurios gali būti mirtinos,
- padidėjęs kai kurių fermentų kiekis kraujyje (laktato dehidrogenazė).
Labai retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 000 žmonių)
- ryškus kai kurių baltųjų kraujo ląstelių sumažėjimas (agranulocitozė),
- sunkios ir potencialiai sunkios alerginės reakcijos,
- mažų kraujagyslių uždegimas (vaskulitas, įskaitant nekrozinį odos vaskulitą),
- kasos uždegimas (pankreatitas),
- sunkus kepenų pažeidimas, pvz., kepenų nepakankamumas ar nekrozė, kuri gali būti mirtina,
- sunkios, kartais mirtinos reakcijos (Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema).
Kiti šalutiniai poveikiai, tokie kaip inkstų nepakankamumas, sumažėjęs šlapimo rūgšties kiekis kraujyje, vyrų nevaisingumas (kuris grįžta nutraukus gydymą šiuo vaistu), odos vilkligė (pasireiškianti bėrimu / eritema šviesai veikiamose odos vietose), psoriazė ar pablogėjimas) ir DRESS gali pasireikšti nežinomu dažniu.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.
Pranešdami apie šalutinį poveikį galite padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
Galiojimo laikas ir išlaikymas
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant išorinės dėžutės nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės mėnesio dienos.
Lizdinės plokštelės: laikyti originalioje pakuotėje.
Butelis: laikykite talpyklą sandariai uždarytą
Nemeskite vaistų į kanalizaciją ar buitines atliekas. Paklauskite vaistininko, kaip išmesti nebenaudojamus vaistus. Tai padės apsaugoti aplinką.
Arava sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra leflunomidas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg leflunomido.
- Pagalbinės medžiagos yra: kukurūzų krakmolas, povidonas (E1201), krospovidonas (E1202), bevandenis koloidinis silicio dioksidas, magnio stearatas (E470b) ir laktozės monohidratas tabletės šerdyje, taip pat talkas (E553b), hipromeliozė (E464), titano dioksidas (E171) ir makrogolio 8000.
Arava išvaizda ir pakuotės turinys
Arava 10 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos arba beveik baltos, apvalios. Atspaudas vienoje pusėje: ZBN.
Tabletės supakuotos į lizdines plokšteles arba buteliukus.
Tiekiamos pakuotės po 30 ir 100 tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
ARAVA 10 mg tabletės, padengtos plėvele
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg leflunomido.
Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:
Kiekvienoje tabletėje yra 78 mg laktozės monohidrato.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė.
Apvali, balta arba beveik balta plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspaustas ZBN.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA
04.1 Terapinės indikacijos
Leflunomidas skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems:
• aktyvus reumatoidinis artritas, kaip priešreumatinis vaistas, galintis pakeisti ligos eigą (DMARD - ligas modifikuojantis antireumatinis vaistas),
• aktyvus psoriazinis artritas.
Neseniai arba kartu vartojant hepatotoksinius ar hematotoksinius DMARD (pvz., Metotreksatą), gali padidėti sunkių nepageidaujamų reakcijų rizika; todėl prieš pradedant gydymą leflunomidu reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį.
Be to, perėjimas nuo leflunomido prie kitų DMARD nesilaikant skalbimo procedūros (žr. 4.4 skyrių) taip pat gali padidinti sunkių nepageidaujamų reakcijų riziką net ir ilgą laiką po šio pakeitimo.
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą turi pradėti ir prižiūrėti specialistai, turintys reumatoidinio artrito ir psoriazinio artrito gydymo patirties.
Alanino aminotransferazė (ALT) arba serumo glutamino piruvinė transaminazė (SGPT) ir išsamus kraujo tyrimas, įskaitant diferencijuotą leukocitų formulę ir trombocitų skaičių, turėtų būti tikrinami vienu metu ir tuo pačiu dažniu:
• prieš pradedant gydymą leflunomidu,
• kas 2 savaites per pirmuosius 6 gydymo mėnesius, pvz
• vėliau kas 8 savaites (žr. 4.4 skyrių).
Dozavimas
• Reumatoidinis artritas: gydymas leflunomidu paprastai pradedamas nuo įsotinamosios 100 mg dozės vieną kartą per parą 3 dienas. Vengiant įsotinamosios dozės, gali sumažėti nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 5.1 skyrių).
Rekomenduojama palaikomoji dozė yra 10–20 mg leflunomido vieną kartą per parą, atsižvelgiant į ligos sunkumą (aktyvumą).
• Psoriazinis artritas: gydymas leflunomidu pradedamas nuo įsotinamosios 100 mg dozės vieną kartą per parą 3 dienas.
Rekomenduojama palaikomoji dozė yra 20 mg leflunomido vieną kartą per parą (žr. 5.1 skyrių).
Paprastai terapinis poveikis pasireiškia po 4-6 gydymo savaičių ir gali dar labiau sustiprėti per 4-6 mėnesius.
Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nenumatoma.
Vyresniems nei 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia.
Vaikų populiacija
Arava nerekomenduojama vartoti jaunesniems nei 18 metų pacientams, nes veiksmingumas ir saugumas gydant jaunatvinį reumatoidinį artritą (ARJ) nenustatytas (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).
Vartojimo metodas
Arava tabletes reikia gerti visas užgeriant pakankamu kiekiu skysčio. Maistas neturi įtakos leflunomido absorbcijai.
04.3 Kontraindikacijos
• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai (ypač Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema) arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu.
• Pacientams, sergantiems sunkiu imunodeficitu (pvz., AIDS).
• Pacientai, kurių kaulų čiulpų funkcija yra labai sutrikusi arba kuriems yra sunki anemija, leukopenija, neutropenija ar trombocitopenija, kurių etiologija yra kitokia nei reumatoidinio artrito ar psoriazinio artrito.
• Pacientai, sergantys sunkiomis infekcijomis (žr. 4.4 skyrių).
• Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų nepakankamumu, nes šios pacientų grupės klinikinės patirties nepakanka.
• P.pacientams, sergantiems sunkia hipoproteinemija, pavyzdžiui, sergant nefroziniu sindromu.
• Nėščios moterys arba vaisingo amžiaus moterys, nenaudojančios patikimų kontracepcijos metodų gydymo leflunomidu metu. Nutraukus gydymą leflunomidu, nėštumo draudžiama, kol aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje neviršys 0,02 mg / l (žr. 4.6 skyrių). Prieš pradedant gydymą leflunomidu, rekomenduojama atmesti nėštumą.
• žindančioms moterims (žr. 4.6 skyrių).
04.4 Specialūs įspėjimai ir tinkamos atsargumo priemonės
Nerekomenduojama kartu vartoti hepatotoksiškų arba hematotoksinių DMARD (pvz., Metotreksato).
Aktyvus leflunomido metabolitas A771726 turi ilgą pusinės eliminacijos periodą, paprastai nuo 1 iki 4 savaičių. Gali pasireikšti sunkus šalutinis poveikis (pvz., Toksinis poveikis kepenims, hematotoksiškumas ar alerginės reakcijos, žr. Toliau), net jei gydymas leflunomidu buvo nutrauktas. Todėl, atsiradus tokioms toksinėms reakcijoms arba jei dėl kokių nors kitų priežasčių būtina greitai pašalinti A771726 iš organizmo, reikia laikytis skalbimo procedūros. Šią procedūrą galima pakartoti, jei tai kliniškai būtina.
Išsiplovimo procedūras ir kitus rekomenduojamus veiksmus planuojamo ar netikėto nėštumo atveju žr. 4.6 skyriuje.
Kepenų reakcijos
Gydant leflunomidu, retais atvejais buvo pranešta apie sunkius kepenų pažeidimus, įskaitant mirtinus atvejus. Daugelis šių atvejų pasireiškė per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Dažnai buvo gydomi kiti hepatotoksiniai vaistai. Manoma, kad būtina griežtai laikytis kontrolės rekomendacijų.
Prieš pradedant gydymą leflunomidu, ALT (SGPT) lygis turi būti patikrintas tokiu pat dažniu, kaip ir atlikus visą kraujo tyrimą (kas 2 savaites) per pirmuosius 6 gydymo mėnesius ir kas 8 savaites.
Jei ALT (SGPT) padidėja 2-3 kartus virš viršutinės normos ribos, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti Arava dozę nuo 20 iki 10 mg ir kas savaitę stebėti. Jei ALT (SGPT) padidėjimas išlieka didesnis nei 2 kartus viršijantis viršutinę normos ribą arba jei padidėjimas yra didesnis nei 3 kartus, leflunomido vartojimą reikia nutraukti ir pradėti valymo procedūrą. Nutraukus gydymą leflunomidu, rekomenduojama tirti kepenų fermentų aktyvumą, kol kepenų fermentų koncentracija normalizuosis.
Atsižvelgiant į galimybę sustiprinti hepatotoksinį poveikį, gydymo leflunomidu metu rekomenduojama susilaikyti nuo alkoholinių gėrimų vartojimo.
Kadangi aktyvus leflunomido metabolitas A771726 yra labai prisijungęs prie plazmos baltymų ir pašalinamas per kepenų metabolizmą ir tulžies sekreciją, pacientams, sergantiems hipoproteinemija, gali padidėti A771726 koncentracija plazmoje. Arava draudžiama vartoti pacientams, sergantiems sunkia hipoproteinemija ar kepenų nepakankamumu (žr. 4.3 skyrių).
Hematologinės reakcijos
Kartu su ALT kiekiu prieš pradedant gydymą, taip pat kas 2 savaites pirmuosius 6 gydymo mėnesius ir kas 8 savaites reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą, įskaitant leukocitų formulę ir trombocitus.
Pacientams, kuriems jau yra anemija, leukopenija ir (arba) trombocitopenija, taip pat pacientams, kurių kaulų čiulpų funkcija sutrikusi arba kuriems gresia kaulų čiulpų veiklos slopinimas, padidėja hematologinių pokyčių rizika. žemiau), kad sumažėtų A771726 koncentracija plazmoje.
Pasireiškus sunkioms kraujo reakcijoms, įskaitant pancitopeniją, Arava ir bet kokį kitą kartu vartojamą mielosupresinį gydymą reikia nutraukti ir pradėti Arava praplovimo procedūrą.
Asociacija su kitais gydymo būdais
Leflunomido vartojimas su antimaliariniais vaistais, vartojamais sergant reumatinėmis ligomis (pvz., Chlorokvinu ir hidroksichlorokvinu), į raumenis arba per burną vartojamu auksu, D-penicilaminu, azatioprinu ir kitais imunosupresantais, įskaitant TNF-alfa inhibitorius, nėra. Jis vis dar buvo pakankamai ištirtas atsitiktinių imčių tyrimų metu (išskyrus metotreksato, žr. 4.5 skyrių.) Rizika, susijusi su kombinuotu gydymu, ypač gydant ilgai, nežinoma. Kadangi toks gydymas gali sukelti papildomą ar net sinergetinį toksiškumą (pvz., toksinį poveikį kepenims ar hematotoksiniam poveikiui), susijusį su kitu DMARD (pvz., metotreksatu). nerekomenduojama.
Leflunomido reikia vartoti atsargiai su kitais vaistais, pvz., NVNU, kuriuos metabolizuoja CYP2C9, pvz., Fenitoinu, varfarinu, fenprokumonu ir tolbutamidu.
Perėjimas prie kitų gydymo būdų
Kadangi leflunomidas organizme išlieka ilgą laiką, perėjimas prie kito DMARD (pvz., Metotreksato) neatliekant skalbimo procedūros (žr. Toliau) gali padidinti priklausomybės riziką net ir ilgą laiką po pakeitimo (t. Y. Sąveikos kinetika, toksiškumas organams).
Panašiai neseniai gydytas hepatotoksiniais ar hematotoksiniais vaistais (pvz., Metotreksatu) gali padidėti nepageidaujamas poveikis; todėl reikia atidžiai apsvarstyti galimybę pradėti gydymą leflunomidu, atsižvelgiant į šiuos naudos ir rizikos aspektus, o pradinį gydymo etapą, kai pereinama prie kito gydymo, rekomenduojama labai atidžiai stebėti.
Odos reakcijos
Esant opiniam stomatitui, leflunomido vartojimą reikia nutraukti.
Buvo pranešta apie labai retus Stivenso-Džonsono sindromo ar toksinės epidermio nekrolizės atvejus pacientams, vartojantiems leflunomidą. Kai tik pastebimos odos ir (arba) gleivinės reakcijos, keliančios įtarimą dėl tokių sunkių reakcijų, Arava ir kitus gydymo būdus, kurie gali būti susiję su tokiomis reakcijomis, reikia nutraukti ir nedelsiant iš organizmo pradėti leflunomido praplovimo procedūrą. tokiais atvejais leflunomido vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
Pranešta apie pustulinę psoriazę ir psoriazės pablogėjimą po leflunomido vartojimo.Galima apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą atsižvelgiant į paciento ligą ir ligos istoriją.
Infekcijos
Yra žinoma, kad imunosupresiniai vaistiniai preparatai, tokie kaip leflunomidas, skatina pacientus susirgti infekcijomis, įskaitant oportunistines infekcijas. Gamtoje gali atsirasti sunkesnių infekcijų, todėl gali prireikti ankstyvo ir agresyvaus gydymo. Sunkios ir nekontroliuojamos infekcijos atveju gali tekti nutraukti gydymą leflunomidu ir atlikti pagreitintą šalinimo procedūrą, kaip aprašyta toliau.
Buvo pranešta apie retus progresuojančios daugiaformės leukoencefalopatijos (PML) atvejus pacientams, vartojantiems leflunomidą kartu su kitais imunosupresantais.
Būtina atsižvelgti į tuberkuliozės riziką. Pacientams, kuriems yra kitų tuberkuliozės rizikos veiksnių, reikia atlikti tuberkulino tyrimą.
Kvėpavimo reakcijos
Buvo pranešta apie intersticinės plaučių ligos atvejus gydymo leflunomidu metu (žr. 4.8 skyrių). Šio reiškinio rizika yra didesnė pacientams, kuriems yra buvusi intersticinė plaučių liga. Intersticinė plaučių liga yra gyvybei pavojinga liga, kuri gali pasireikšti ūmiai gydymo metu. Plaučių simptomai, tokie kaip kosulys ir dusulys, gali būti priežastis nutraukti gydymą ir atlikti tolesnius tyrimus.
Periferinė neuropatija
Arava vartojantiems pacientams buvo pranešta apie periferinės neuropatijos atvejus. Daugumai pacientų būklė pagerėjo nutraukus Arava vartojimą. Tačiau klinikinė eiga buvo labai įvairi, ty kai kuriems pacientams neuropatija išnyko ir kai kuriems pacientams pasireiškė nuolatiniai simptomai. Amžius virš 60 metų, kartu vartojami neurotoksiniai vaistai ir diabetas gali padidinti riziką Jei Arava vartojančiam pacientui išsivysto periferinė neuropatija, apsvarstykite galimybę nutraukti gydymą Arava ir atlikti vaisto pašalinimo procedūrą (žr. 4.4 skyrių).
Kraujo spaudimas
Prieš pradedant gydymą leflunomidu ir periodiškai po to, reikia patikrinti kraujospūdį.
Gimdymas (rekomendacijos vyrams)
Vyrai turi būti informuoti apie galimą toksinį poveikį vaisiui, kurį sukelia vyrai. Gydymo leflunomidu metu taip pat turi būti užtikrinta patikima kontracepcija.
Nėra specifinių duomenų apie toksiškumo vaisiui riziką, kurią sukelia vyrai. Tačiau nebuvo atlikti jokie eksperimentai su gyvūnais, siekiant įvertinti šią specifinę riziką. Kad sumažėtų bet kokia rizika, pacientas, ketinantis gaminti, turi nutraukti leflunomido vartojimą ir tuo pačiu metu 11 dienų vartoti 8 g kolestiramino 3 kartus per dieną arba 50 g aktyvintos anglies miltelių 4 kartus per dieną. .
Vėliau abiem atvejais pirmą kartą matuojama A771726 koncentracija plazmoje. Todėl A771726 koncentracija plazmoje turi būti nustatyta dar kartą po mažiausiai 14 dienų pertraukos.Jei abiejų koncentracija plazmoje yra mažesnė nei 0,02 mg / l ir po papildomo mažiausiai 3 mėnesių laukimo laikotarpio, toksiškumo vaisiui rizika yra labai maža.
Skalbimo procedūra
8 g kolestiramino reikia vartoti 3 kartus per dieną. Arba 4 kartus per dieną reikia švirkšti 50 g aktyvintos anglies miltelių. Visiško plovimo trukmė paprastai yra 11 dienų. Trukmė gali skirtis priklausomai nuo klinikinių ar laboratorinių kintamųjų.
Laktozė
Arava sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas-galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik suaugusiems.
Jei neseniai arba kartu vartojami hepatotoksiniai ar hematotoksiniai vaistai arba kai gydymas leflunomidu po to pradedamas gydyti tokiais vaistais be prausimosi laikotarpio (taip pat žr. Veiksmų, susijusių su kitais gydymo būdais, žr. 4.4 skyrių), gali padidėti nepageidaujamų reiškinių dažnį, todėl pradinėje fazėje, pakeitus kitą gydymą, rekomenduojama atidžiau stebėti kepenų fermentų ir hematologinių rodiklių rodiklius.
Tyrime, kuriame dalyvavo nedaugelis pacientų (n = 30), kurio metu leflunomido (10–20 mg per parą) vartojimas buvo derinamas su metotreksato (10–25 mg per savaitę), padidėjo kepenų fermentų koncentracija. 2–3 kartus 5 iš 30 pacientų. Visais atvejais šis padidėjimas buvo panaikintas toliau vartojant abu vaistus (2 atvejai) arba nutraukus leflunomido vartojimą (3 atvejai). Pastebėtas padidėjimas daugiau nei 3 kartus 5 pacientams: šis padidėjimas sumažėjo toliau vartojant abu vaistus (2 atvejai) arba nutraukus leflunomido vartojimą (3 atvejai).
Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, farmakokinetinės sąveikos tarp leflunomido (10–20 mg per parą) ir metotreksato (10–25 mg per savaitę) nepastebėta.
Rekomenduojama, kad pacientai, vartojantys leflunomidą, nebūtų gydomi cholestiraminu ar aktyvuotos anglies milteliais, nes dėl to greitai ir žymiai sumažėja A771726 (aktyvaus leflunomido metabolito; žr. 5 skyrių) koncentracija. Manoma, kad mechanizmas, atsakingas už tokį elgesį, yra nutraukiamas enterohepatinės recirkuliacijos procesas ir (arba) A771726 virškinimo trakto dializė.
Ankstesnį nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) ir (arba) kortikosteroidų vartojimą galima tęsti net ir pradėjus gydymą leflunomidu.
Leflunomido ir jo metabolitų metabolizmo procese dalyvaujantys fermentai dar nėra tiksliai žinomi. Studija in vivo apie galimą sąveiką su cimetidinu (medžiaga, kuri nespecifiškai slopina citochromą P450) reikšmingos sąveikos nepastebėta. Kartu pavartojus vieną leflunomido dozę tiriamiesiems, vartojantiems daugkartines rifampicino (nespecifinio citochromo P450 induktoriaus) dozes, padidėja didžiausia koncentracija A771726 buvo maždaug 40%, tačiau reikšmingų pokyčių plote po kreive (AUC) nepastebėta. Mechanizmas, lemiantis šį poveikį, dar nėra žinomas.
Švietimas in vitro rodo, kad A771726 slopina citochromo P4502C9 (CYP2C9) aktyvumą. Klinikinių tyrimų metu nenustatyta jokių saugumo problemų, skiriant kartu su leflunomidu ir nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, kuriuos metabolizuoja CYP2C9. Atsargiai patariama skirti leflunomido kartu su kitais vaistais, kurie nėra metabolizuojami CYP2C9, pvz., fenitoino, varfarino, fenprokumono ir tolbutamido.
Atliekant tyrimą su sveikais savanoriais, apimančiais kartu vartojamą leflunomidą ir trifazę geriamąją kontraceptinę priemonę, kurioje yra 30 mikrogramų etinilestradiolio, minėto vaisto kontraceptinis aktyvumas nesumažėjo; farmakokinetiniai A771726 parametrai atitiko tikėtinas vertes.
Vakcinos
Klinikinių duomenų apie skiepų veiksmingumą ir saugumą gydymo leflunomidu metu nėra. Tačiau skiepyti gyvomis susilpnintomis vakcinomis nerekomenduojama. Skiepijant gyvą susilpnintą vakciną, net ir nutraukus gydymą Arava, rekomenduojama atsižvelgiant į pailgėjusį leflunomido pusinės eliminacijos periodą.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Manoma, kad aktyvus leflunomido metabolitas A771726, vartojamas nėštumo metu, sukelia rimtų apsigimimų.
Nėštumo metu Arava vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir iki 2 metų po jo (žr. Žemiau „Laukimo laikotarpis“) arba iki 11 dienų po gydymo (žr.
Pacientę reikia informuoti, kad, jei menstruacijos vėluoja arba dėl kitų priežasčių, dėl kurių galima spręsti apie vykstantį nėštumą, ji turi nedelsdama pranešti gydytojui, kuris paskirs nėštumo testą. Jei tai teigiama, gydytojas ir pacientas turėtų aptarti riziką, kuri gali būti susijusi su šia situacija. Gali būti, kad greitai sumažinus aktyvaus metabolito koncentraciją kraujyje (atliekant toliau aprašytą vaisto pašalinimo procedūrą), atlikus pirmą menstruacijų vėlavimą, gali sumažėti leflunomido sukeliama rizika vaisiui.
Atliekant nedidelį perspektyvų tyrimą su moterimis (n = 64), kurios netyčia pastojo gydymo leflunomidu metu, vartotos ne ilgiau kaip tris savaites po pastojimo ir kurioms buvo atlikta vaisto pašalinimo procedūra, reikšmingų skirtumų (p = 0,13) nepastebėta. bendras pagrindinių struktūrinių defektų dažnis (5,4%), lyginant su abiem palyginamosiomis grupėmis (4,2% sergančiųjų grupe [n = 108] ir 4,2% sveikų savanorių [n = 78]).
Moterims, gydomoms leflunomidu ir norinčioms pastoti, rekomenduojama atlikti vieną iš šių procedūrų, siekiant užtikrinti, kad vaisius nebūtų veikiamas toksiškos A771726 koncentracijos (pamatinė koncentracija yra mažesnė nei 0,02 mg / l).
Laukimo laikotarpis
A771726 koncentracija plazmoje ilgą laiką gali išlikti didesnė nei 0,02 mg / l. Praėjus 2 metams po gydymo leflunomidu nutraukimo, koncentracija gali sumažėti iki mažesnės nei 0,02 mg / l.
Po 2 metų laukimo laikotarpio pirmą kartą matuojama A771726 koncentracija plazmoje. Todėl A771726 koncentracija plazmoje vis tiek turi būti nustatyta po mažiausiai 14 dienų pertraukos. Jei abiejų koncentracijų plazmoje yra mažesnė nei 0,02 mg / l, teratogeninės rizikos nenumatoma.
Norėdami gauti daugiau informacijos apie analizuojamus mėginius, kreipkitės į rinkodaros teisės turėtoją arba jų vietinį atstovą (žr. 7 skyrių).
Skalbimo procedūra
Nutraukus gydymą leflunomidu:
• 8 g kolestiramino reikia vartoti 3 kartus per dieną 11 dienų,
• Arba 50 g aktyvintos anglies miltelių reikia švirkšti 4 kartus per dieną 11 dienų.
Tačiau po abiejų praplovimo procedūrų patikrinimas turi būti atliekamas dviem bandymais, tarp kurių yra ne trumpesnė kaip 14 dienų pertrauka ir pusantro mėnesio laukimo laikotarpis, kai pirmą kartą pasiekiama mažesnė nei 0 koncentracija plazmoje. 02 mg / l ir tręšimas .
Vaisingoms moterims reikia patarti, kad nutraukus gydymą, prieš nusprendžiant pastoti, reikia laukti 2 metus. Jei manoma, kad maždaug 2 metų laukimo laikotarpis su patikimomis kontracepcijos priemonėmis neįmanomas. gali būti rekomenduojama valymo procedūra.
Tiek kolestiraminas, tiek aktyvuotos medžio anglies milteliai gali paveikti estrogenų ir progestogenų absorbciją taip, kad skalbimo procedūros metu negalima garantuoti patikimos kontracepcijos su geriamaisiais kontraceptikais nei kolestiraminu, nei aktyvintosios anglies milteliais. Alternatyvių kontracepcijos metodų naudojimas.
Maitinimo laikas
Tyrimai su gyvūnais rodo, kad leflunomidas arba jo metabolitai patenka į motinos pieną, todėl žindančios moterys neturėtų vartoti leflunomido.
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Atsiradus nepageidaujamam poveikiui, pvz., Galvos svaigimui, gali sutrikti paciento gebėjimas susikaupti ir greitai reaguoti. Tokiais atvejais pacientai turi susilaikyti nuo transporto priemonių ir mechanizmų valdymo.
04.8 Nepageidaujamas poveikis
Saugos profilio santrauka
Dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas leflunomido poveikis yra: nedidelis kraujospūdžio padidėjimas, leukopenija, parestezija, galvos skausmas, galvos svaigimas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės pakitimai (pvz., Aftinis stomatitas, burnos opos), pilvo skausmas, padidėjęs plaukų slinkimas, egzema. , išbėrimas (įskaitant makulopapulinį bėrimą), niežulys, sausa oda, tenosinovitas, padidėjęs CPK, anoreksija, svorio kritimas (dažniausiai nereikšmingas), astenija, lengvos alerginės reakcijos ir padidėjęs kepenų fermentų (transaminazių (ypač ALT), rečiau gama-GT, šarminės fosfatazės, bilirubino).
Numatomų dažnio verčių klasifikacija:
labai dažnas (≥1 / 10); dažni (≥ 1/100,
Kiekvienoje dažnio klasėje nepageidaujamas poveikis nurodomas mažėjančia sunkumo tvarka.
Infekcijos ir užkrėtimai
Reti: sunkios infekcijos, įskaitant sepsį, kuris gali būti mirtinas.
Kaip ir kiti galimi imunosupresantai, leflunomidas gali padidinti jautrumą infekcijoms, įskaitant oportunistines infekcijas (taip pat žr. 4.4 skyrių). Todėl bendras infekcijų (ypač rinito, bronchito ir pneumonijos) dažnis gali padidėti.
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (įskaitant cistas ir polipus)
Kai kurių imunosupresantų vartojimas padidina piktybinių navikų, ypač limfoproliferacinio tipo, išsivystymo riziką.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Dažni: leukopenija (leukocitai> 2 G / l)
Nedažni: anemija, lengva trombocitopenija (trombocitai
Reti: pancitopenija (galbūt dėl antiproliferacinio mechanizmo), leukopenija (leukocitų eozinofilija
Labai reti: agranulocitozė
Neseniai, kartu arba iš eilės vartojami potencialiai mielotoksiniai vaistai, gali būti susiję su didesne hematologinio poveikio rizika
Imuninės sistemos sutrikimai
Dažni: lengvos alerginės reakcijos
Labai reti: sunkios anafilaksinės / anafilaktoidinės reakcijos, vaskulitas, įskaitant nekrozinį odos vaskulitą
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Dažni: CPK verčių padidėjimas
Nedažni: hipokalemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija
Reti: padidėjęs LDH kiekis
Dažnis nežinomas: hipourikemija
Psichikos sutrikimai
Nedažni: nerimas
Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: parestezija, galvos skausmas, galvos svaigimas, periferinė neuropatija
Širdies patologijos
Dažni: nedidelis kraujospūdžio padidėjimas
Reti: stiprus kraujospūdžio padidėjimas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Reti: intersticinė plaučių liga (įskaitant intersticinę pneumoniją), kuri gali būti mirtina
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės pakitimai (pvz., Aftinis stomatitas, burnos išopėjimas), pilvo skausmas.
Nedažni: skonio sutrikimai
Labai reti: pankreatitas
Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai
Dažni: padidėję kepenų funkcijos rodikliai (transaminazės [ypač ALT], rečiau gama-GT, šarminė fosfatazė, bilirubinas)
Reti: hepatitas, gelta / cholestazė
Labai reti: sunkus kepenų pažeidimas, pvz., Kepenų nepakankamumas ir ūminė kepenų nekrozė, kuri gali būti mirtina
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni: padidėjęs plaukų slinkimas, egzema, bėrimas (įskaitant makulopapulinį bėrimą), niežulys, sausa oda
Nedažni: dilgėlinė
Labai reti: toksinė epidermio nekrolizė, Stivenso-Džonsono sindromas, daugiaformė eritema
Dažnis nežinomas: odos raudonoji vilkligė, pustulinė psoriazė arba psoriazės pablogėjimas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Dažni: tenosinovitas
Nedažni: sausgyslių plyšimas
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Dažnis nežinomas: inkstų nepakankamumas
Reprodukcinės sistemos ir krūties ligos
Dažnis nežinomas: nedidelis (grįžtamasis) spermos koncentracijos sumažėjimas, bendras spermatozoidų skaičius ir greitas progresuojantis judrumas
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Dažni: anoreksija, svorio kritimas (paprastai nėra reikšmingas), astenija
04.9 Perdozavimas
Simptomai
Buvo pranešta apie lėtinio perdozavimo atvejus pacientams, vartojantiems Arava, kurios dozės yra iki penkių kartų didesnės už rekomenduojamą paros dozę, o ūminis perdozavimas - suaugusiems ir vaikams. Daugeliu praneštų perdozavimo atvejų nepageidaujamų reiškinių nebuvo pranešta. Nepageidaujami reiškiniai, atitinkantys leflunomido saugumo profilį, buvo šie: pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, padidėjęs kepenų fermentų kiekis, anemija, leukopenija, niežulys ir bėrimas.
Gydymas
Perdozavimo ar toksiškumo atveju, norint paspartinti vaisto pašalinimą, rekomenduojama naudoti cholestiraminą arba aktyvintą anglį. Išgėrus kolestiramino trims sveikiems savanoriams po 8 g tris kartus per parą 24 valandas, A771726 koncentracija plazmoje sumažėjo maždaug 40% per 24 valandas ir nuo 49% iki 65% per 48 valandas.
Įrodyta, kad aktyvuota anglis (milteliai suspensijos pavidalu), vartojama per burną arba per nosiaryklės vamzdelį (50 g kas 6 valandas, 24 valandas), sumažina A771726, aktyvaus leflunomido metabolito, koncentraciją plazmoje 37% per 24 valandas ir 48%. per 48 valandas.
Jei kliniškai būtina, šias valymo procedūras galima pakartoti.
Hemodializės ir CAPD (lėtinės ambulatorinės peritoninės dializės) tyrimai rodo, kad A771726, pagrindinis leflunomido metabolitas, nėra dializuojamas.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: medžiagos, turinčios selektyvų imunosupresinį poveikį.
ATC kodas: L04AA13.
Žmogaus farmakologija
Leflunomidas yra ligą modifikuojantis antireumatinis agentas, turintis antiproliferacinių savybių.
Gyvūnų farmakologija
Eksperimentiniuose reumatoidinio artrito ir kitų autoimuninių ligų modeliuose bei transplantacijose leflunomidas daugiausia yra aktyvus, kai jis skiriamas jautrinimo fazės metu. Medžiaga pasižymi imunomoduliacijos / imunosupresijos savybėmis, turi antiproliferacinį poveikį ir turi priešuždegiminių savybių.
Leflunomidas geriausiai apsaugo gyvūnų modelius, sergančius autoimuninėmis ligomis, kai jis skiriamas ankstyvoje ligos progresavimo stadijoje.
In vivo, leflunomidas greitai ir beveik visiškai metabolizuojamas į aktyvų A771726 in vitro ir laikoma atsakinga už terapinį poveikį.
Veiksmo mechanizmas
A771726, aktyvus leflunomido metabolitas, slopina žmogaus dihidroorotato dehidrogenazės (DHODH) fermentą ir pasižymi antiproliferaciniu aktyvumu.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Reumatoidinis artritas
Arava veiksmingumas gydant reumatoidinį artritą įrodytas keturiais kontroliuojamais tyrimais (vienas II ir trys III fazės). II fazės tyrimo YU203 tyrime 402 pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu, buvo atsitiktinai parinkti į placebą (n = 102), 5 mg leflunomido per parą (n = 95), 10 mg per parą (n = 101) arba 25 mg per parą ( n = 104). Gydymo trukmė buvo 6 mėnesiai.
Visi pacientai, III fazės tyrimuose vartoję leflunomido, pradinę 100 mg dozę vartojo 3 dienas.
MN301 tyrimas atsitiktinai atrinko 358 pacientus, sergančius aktyviu reumatoidiniu artritu, gydyti 20 mg leflunomidu per parą (n = 133), 2 g sulfasalazino per dieną (n = 133) arba placebu (n = 92). Gydymo trukmė buvo 6 mėnesiai.
MN303 tyrimas buvo neprivalomas 6 mėnesių trukmės aklas MN301 tyrimo tęsinys be placebo grupės, kad būtų gauti 12 mėnesių palyginamieji leflunomido ir sulfasalazino rezultatai.
MN302 tyrimo metu 999 pacientai, sergantys aktyviu reumatoidiniu artritu, buvo atsitiktinai parinkti gydyti 20 mg leflunomidu per parą (n = 501) arba 7,5 mg metotreksatu per savaitę, padidinus iki 15 mg per savaitę (n = 498). Folio rūgšties papildymas buvo neprivalomas ir buvo naudojamas tik 10% pacientų.Gydymo trukmė buvo 12 mėnesių.
US301 tyrime 482 pacientai, sergantys aktyviu reumatoidiniu artritu, buvo atsitiktinai parinkti gydyti 20 mg leflunomidu per parą (n = 182), 7,5 mg metotreksato per savaitę, padidinta iki 15 mg per savaitę (n = 182) arba placebu (n = 118). ). Visi pacientai vartojo 1 mg folio du kartus per parą. Gydymo trukmė buvo 12 mėnesių.
Visuose trijuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose leflunomido paros dozė buvo ne mažesnė kaip 10 mg (10–25 mg YU203 tyrime, 20 mg MN301 ir US301 tyrimuose) statistiškai reikšmingai pranašesnė už placebą, mažinant reumatoidinio artrito požymius ir simptomus. Amerikos reumatologijos koledžo (ACR) atsako dažnis YU203 tyrime buvo 27,7% placebo, 31,9% - 5 mg per parą, 50,5% - 10 mg per parą ir 54,5% - 25 mg per parą leflunomido. III fazės tyrimų metu ACL atsako dažnis leflunomido 20 mg per parą, palyginti su placebu, buvo 54,6%, palyginti su 28,6% (tyrimas MN301) ir 49,4%, palyginti su 26,3% (tyrimas US301). Po 12 mėnesių aktyvaus gydymo atsako dažnis pagal ACL pacientams, gydytiems leflunomidu, buvo 52,3% (tyrimai MN301 / 303), 50,5% (tyrimas MN302) ir 49,4% (tyrimas US301), palyginti su 53,8% (tyrimai MN301 / 303) pacientams, gydytiems sulfasalazinu, ir 64,8% (tyrimas MN302) ir 43,9% (tyrimas US301) pacientams, gydytiems metotreksatu. MN302 tyrimo metu leflunomidas buvo žymiai mažiau veiksmingas nei metotreksatas. Tačiau tyrimo US301 metu esminių leflunomido ir metotreksato veiksmingumo parametrų skirtumų nepastebėta. Skirtumo tarp leflunomido ir sulfasalazino nepastebėta (tyrimas MN301). Gydymo leflunomidu poveikis buvo akivaizdus po 1 mėnesio, stabilizavosi nuo 3 iki 6 mėnesių ir tęsėsi visą gydymo kursą.
Atsitiktinės imties, dvigubai aklas, lygiagrečios grupės ne prastesnio lygio tyrimas, kuriame buvo lyginamas dviejų skirtingų 10 mg ir 20 mg leflunomido paros palaikomųjų dozių santykinis veiksmingumas. Remiantis gautais rezultatais, galima daryti išvadą, kad palaikomosios dozės veiksmingumo rezultatai 20 mg dozės buvo palankesnės, o, kita vertus, saugumo rezultatai buvo palankesni palaikomajai 10 mg dozei.
Vaikų populiacija
Leflunomidas buvo tirtas daugiacentriu, kontroliuojamu ir aktyviu, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu tyrimu, kuriame dalyvavo 94 pacientai (47 kiekvienai rankai), sergantys poliartikuliniu jaunatviniu reumatoidiniu artritu. 3–17 metų pacientai, sergantys poliartikuliniu kursu, turintys aktyvų jaunatvinį reumatoidinį artritą, neatsižvelgiant į jų pasireiškimą ir anksčiau nebuvo gydomi metotreksatu ar leflunomidu.Šio tyrimo metu leflunomido įsotinamoji ir palaikomoji dozė buvo apskaičiuota pagal tris svorio kategorijas: 40 kg. Po 16 gydymo savaičių metotreksato grupės atsakas pagal Juvenilinio reumatoidinio artrito pagerėjimo apibrėžimą (DOI ≥ 30%) buvo statistiškai reikšmingas (p = 0,02). Reaguojantiems pacientams šis atsakas išliko 48 savaites (žr. 4.2 skyrių).
Šalutinis poveikis buvo panašus vartojant leflunomidą ir metotreksatą; tačiau vartojant mažesnio svorio pacientams dozę buvo sąlyginai maža ekspozicija (žr. 5.2 skyrių). Šie duomenys neleidžia rekomenduoti veiksmingos ir saugios dozės.
Psoriazinis artritas
Arava veiksmingumas buvo įrodytas kontroliuojamu, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu tyrimu (3L01), kuriame dalyvavo 188 psoriaziniu artritu sergantys pacientai, gydomi 20 mg per parą.
Pacientams, sergantiems psoriaziniu artritu, 20 mg leflunomido paros dozė gerokai sumažino artrito simptomus: PsARC (psoriazinio artrito gydymo atsako kriterijai) 59% respondentų, gydytų leflunomidu, ir 29,7% placebo grupėje 6 mėnesius ( p
Tyrimai po rinkodaros
Atsitiktinių imčių tyrimas įvertino klinikinį atsako dažnio veiksmingumą naujiems DMARD sergantiems pacientams (n = 121), sergantiems pradine RA, kurie per pirmąsias tris gydymo dienas buvo dvigubai akli dviejose lygiagrečiose grupėse arba 20 mg, arba 100 mg leflunomido. po pradinės fazės sekė atviras trijų mėnesių palaikomasis laikotarpis, per kurį abi grupės vartojo po 20 mg leflunomido per parą. Bendros naudos padidėjimo nepastebėta pacientų grupėje, kuri gavo gydomąją dozę. Saugumo duomenys gauti iš abi gydymo grupės atitiko žinomą leflunomido saugumo profilį, tačiau nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui ir kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas turėjo tendenciją būti didesnis pacientams, kurie gavo 100 mg įsotinamąją leflunomido dozę.
05.2 "Farmakokinetinės savybės
Leflunomidas greitai virsta aktyviu metabolitu A771726, pirmą kartą (žiedo atidarymas) metabolizuojant žarnyno sienelėje ir kepenyse.
Tyrime, kuriame dalyvavo trys sveiki savanoriai su 14C pažymėtu leflunomidu, nepakitusio leflunomido plazmoje, šlapime ir išmatose neaptikta. Kituose tyrimuose nepakitusio leflunomido plazmoje buvo rasta retai, tačiau jo koncentracija buvo maždaug ng / ml. Vienintelis radioaktyviai pažymėtas metabolitas, esantis plazmoje, buvo A771726. Šis metabolitas yra atsakingas už visą plazmą. „Aravos verslas in vivo.
Absorbcija
Išsiskyrimo duomenys, gauti iš 14C tyrimo, rodo, kad absorbcija yra ne mažesnė kaip 82-95% pavartotos dozės. Laikas, per kurį A771726 koncentracija plazmoje pasiekia didžiausią vertę, labai skiriasi; didžiausia koncentracija plazmoje pastebima praėjus 1–24 valandoms po vienkartinio vartojimo.Leflunomidą galima vartoti kartu su maistu, nes absorbcija po valgio ir nevalgius yra panaši. Atsižvelgiant į labai ilgą A771726 pusinės eliminacijos periodą (maždaug 2 savaites) klinikinių tyrimų metu 3 dienas buvo naudojama įsotinamoji 100 mg dozė. pasiekimas pastovi būsena A771726 koncentracijos. Nesant įsotinamosios dozės, manoma, kad norint pasiekti pusiausvyrinę koncentraciją plazmoje, reikia skirti beveik 2 mėnesius. Tyrimų, gautų atliekant kartotines dozes pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, rezultatai parodė, kad A771726 farmakokinetiniai parametrai rodo tiesinę tendenciją vartojamų dozių diapazone (5–25 mg). Šių tyrimų metu klinikinis poveikis glaudžiai koreliavo su A771726 leflunomido koncentracija plazmoje ir paros dozė. Vartojant 20 mg per parą dozes, vidutinė A771726 allo koncentracija plazmoje pastovi būsena yra apie 35 mcg / ml. Prie pastovi būsena koncentracija plazmoje yra maždaug 33–35 kartus didesnė už tą, kuri skiriama pavartojus vieną dozę.
Paskirstymas
Žmogaus plazmoje A771726 yra labai prijungtas prie baltymų (albumino). Nesurištos A771726 frakcijos yra maždaug 0,62%. A771726 surišimas yra linijinis, kai jo koncentracija yra terapinėje diapazone. Reumatoidiniu artritu ar lėtiniu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų kraujo plazmoje prisijungimas yra šiek tiek mažesnis ir įvairesnis. Didelis A771726 prisijungimas prie baltymų gali sukelti kitų vaistų, turinčių didelį prisijungimą, pakeitimą. Tačiau buvo atlikti plazmos baltymų jungimosi sąveikos tyrimai in vitronaudojant kliniškai reikšmingas varfarino koncentracijas, jie neparodė jokios sąveikos. Panašūs tyrimai parodė, kad ibuprofenas ir diklofenakas neišstumia A771726, o laisvosios A771726 frakcijos koncentracija padidėja 2–3 kartus, kai yra tolbutamido. A771726 gali išstumti ibuprofeną, diklofenaką ir tolbutamidą, tačiau laisva šių vaistų dalis padidėja tik 10–50%. Nėra jokių požymių, kad šis poveikis būtų kliniškai reikšmingas. Atsižvelgiant į ryškų baltymo jungimąsi, A771726 yra mažas tariamasis pasiskirstymo tūris (maždaug 11 litrų) Eritrocitai nepalankiai įsisavina.
Biotransformacija
Metabolizavus leflunomidą, susidaro pirminis metabolitas (A771726) ir keli smulkūs metabolitai, įskaitant TFMA (4-trifluormetilalaniną). Leflunomido metabolinė biotransformacija į A771726 ir tolesnis A771726 metabolizmas nekontroliuojamas vieno fermento ir įrodyta, kad jis vyksta mikrosomų ir citozolinių ląstelių frakcijose. Sąveikos tyrimai, atlikti su cimetidinu (nespecifiniu citochromo P450 inhibitoriumi) ir rifampicinu (nespecifiniu citochromo P450 induktoriumi) parodė, kad in vivo CYP fermentai nedalyvauja, išskyrus ribotą leflunomido metabolizmą.
Eliminavimas
A771726 eliminacija vyksta lėtai, jam būdingas maždaug 31 ml / h klirensas. Pacientų pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2 savaitės. Suleidus radioaktyviai pažymėtą leflunomido dozę, radioaktyvumas vienodai išsiskiria su išmatomis (tikriausiai per tulžį) ir su šlapimu. A771726 buvo aptiktas išmatose ir šlapime net 36 dienas po vienkartinio vartojimo. Pagrindinius šlapimo metabolitus sudaro gliukuronido produktai, gauti iš leflunomido (daugiausia jo yra per pirmas 24 valandas) ir iš A771726 oksanilo rūgšties darinio. Pagrindinis išmatose esantis komponentas yra A771726.
Pastebėta, kad žmonėms, išgėrusiems aktyvintos anglies miltelių arba kolestiramino suspensijos, greitai ir reikšmingai padidėja A771726 eliminacijos greitis ir sumažėja koncentracija plazmoje (žr. 4.9 skyrių). arba dėl enterohepatinės recirkuliacijos nutraukimo.
Inkstų nepakankamumas
Leflunomidas buvo skiriamas kaip viena geriamoji dozė (100 mg) 3 hemodializuojamiems pacientams ir 3 pacientams, kuriems atliekama nuolatinė ambulatorinė peritoninė dializė (CAPD). A771726 farmakokinetika CAPD tiriamiesiems atrodė panaši į sveikų savanorių farmakokinetiką: hemodializuojamiems tiriamiesiems pastebėta greitesnė A771726 eliminacija, šio eliminacijos priežastis nebuvo vaisto ištraukimas dializės skysčiuose.
Kepenų nepakankamumas
Duomenų apie pacientų, sergančių kepenų nepakankamumu, gydymą nėra. Aktyvus metabolitas A771726 stipriai jungiasi su plazmos baltymais ir išsiskiria su tulžimi po metabolizmo kepenyse; šiuos procesus gali sutrikdyti kepenų funkcijos sutrikimas.
Vaikų populiacija
A771726 farmakokinetika, išgėrus leflunomido, buvo įvertinta 73 3–17 metų vaikams, sergantiems poliartritiniu jaunatviniu reumatoidiniu artritu. Šių klinikinių tyrimų populiacijos farmakokinetinės analizės rezultatai parodė, kad vaikų, kurių kūno svoris ≤ 40 kg, sisteminė A771726 ekspozicija (vertinama pagal Css) yra mažesnė nei suaugusių pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu (žr. 4.2 skyrių).
Vyresnio amžiaus piliečiai
Senyvų (> 65 metų) pacientų farmakokinetikos duomenų yra nedaug, tačiau jie gerai atitinka jaunų suaugusiųjų duomenis.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys
Ūmaus toksiškumo tyrimai buvo atlikti pelėms ir žiurkėms skiriant per burną ir į pilvaplėvės ertmę leflunomidą. Pakartotinis leflunomido vartojimas pelėms (iki 3 mėnesių), žiurkėms ir šunims (iki 6 mėnesių) bei beždžionėms (iki 1 mėnesio) parodė, kad pagrindiniai toksiškumo tiksliniai organai yra nugaros smegenys, kraujas, virškinimo traktas, oda , blužnis, užkrūčio liauka ir limfmazgiai. Pagrindinis poveikis (pasireiškiantis anemija, leukopenija, trombocitų skaičiaus sumažėjimas ir panmielopatija) atspindi pagrindinį vaisto veikimo mechanizmą (DNR sintezės slopinimą). Žiurkėms ir šunims buvo nustatyti Heinzo ir (arba) kraujo kūneliai. -Jolly corpuscles Kitas poveikis širdžiai, kepenims, ragenai ir kvėpavimo takams gali būti aiškinamas kaip infekcija, kurią sukelia imunosupresija. Toksinis poveikis gyvūnams buvo nustatytas dozėmis, lygiavertėmis gydomosioms žmonėms.
Leflunomidas nėra mutageniškas. Tačiau antrinis metabolitas TFMA (4-trifluormetilalaninas) sukėlė in vitro klastogeniškumas ir taškinės mutacijos. Šiuo metu nėra pakankamai informacijos apie jo gebėjimą daryti panašų poveikį in vivo.
Žiurkių kancerogeniškumo tyrimo metu nustatyta, kad leflunomidas neturi kancerogeninio poveikio. Atliekant panašų tyrimą su pelėmis, didesnės dozės grupės vyrų patinams buvo nustatytas didesnis piktybinių limfomų dažnis: šis poveikis buvo priskirtas leflunomido imunitetą slopinančiam poveikiui. Pastebėta, kad pelių patelėms dažnis didėja nuo dozės. ir plaučių karcinomos. Tyrimų su žiurkėmis rezultatų reikšmė klinikinei leflunomido praktikai yra abejotina.
Gyvūnų modeliuose leflunomidas neparodė antigeninių savybių.
Vartojant žiurkėms ir triušiams leflunomidas, vartojamas žmonėms tinkamomis dozėmis, pasižymėjo embriotoksinėmis ir teratogeninėmis savybėmis.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA
06.1 Pagalbinės medžiagos
Tablečių šerdis:
Kukurūzų krakmolas
Povidonas (E1201)
Krospovidonas (E1202)
Bevandenis koloidinis silicio dioksidas
Magnio stearatas (E470b)
Laktozės monohidratas.
Dengimas:
Talkas (E553b)
Hidroksipropilmetilceliuliozė (E464)
Titano dioksidas (E171)
Makrogolis 8000
06.2 Nesuderinamumas
Nėra svarbus.
06.3 Galiojimo laikas
3 metai.
06.4 Specialios laikymo sąlygos
Lizdinės plokštelės: laikyti originalioje pakuotėje.
Butelis: laikykite talpyklą sandariai uždarytą.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys
Lizdinės plokštelės: aliuminio folija / aliuminio folija. Pakuotės dydžiai: 30 ir 100 plėvele dengtų tablečių.
Butelis: 100 ml plataus kaklo didelio tankio polietileno buteliukas su užsukamu dangteliu su integruota sausiklio talpykla, kuriame yra 30 arba 100 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos
Nėra specialių nurodymų, kaip jį sunaikinti.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurtas prie Maino, Vokietija
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 1999 m. Rugsėjo 02 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2009 m. Rugsėjo 2 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA
2012 m. Gruodžio mėn
