Veikliosios medžiagos: eksenatidas
Bydureon 2 mg milteliai ir tirpiklis pailginto atpalaidavimo injekcinei suspensijai
Šaltinio pakuotės lapelis: AIFA (Italijos vaistų agentūra). Turinys paskelbtas 2016 m. Sausio mėn. Pateikta informacija gali būti neatnaujinta.
Norint pasiekti naujausią versiją, patartina apsilankyti AIFA (Italijos vaistų agentūra) svetainėje. Atsisakymas ir naudinga informacija.
01.0 VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS -
BYDUREON 2 MG MILTELIS IR TIRPIKLIS INJEKTAIJAMOJI PATVIRTINIMO IŠLYGINANT
02.0 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS -
Kiekviename buteliuke yra 2 mg eksenatido.
Išsamų pagalbinių medžiagų sąrašą žr. 6.1 skyriuje.
03.0 FARMACINĖ FORMA -
Pailginto atpalaidavimo milteliai ir tirpiklis injekcinei suspensijai.
Milteliai: balti arba beveik balti milteliai.
Tirpiklis: skaidrus, bespalvis šviesiai gelsvas arba šviesiai rudas tirpalas.
04.0 KLINIKINĖ INFORMACIJA -
04.1 Terapinės indikacijos
Bydureon skirtas 2 tipo cukriniam diabetui gydyti kartu su:
• Metforminas
• Sulfonilkarbamido dariniai
• Tiazolidindionas
• Metforminas ir sulfonilkarbamidas
• Metforminas ir tiazolidindionas
suaugusiems pacientams, kuriems nebuvo pasiekta tinkama glikemijos kontrolė naudojant didžiausią toleruojamą šių geriamųjų vaistų dozę.
04.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas
Rekomenduojama dozė yra 2 mg eksenatido kartą per savaitę.
Pacientams, pereinantiems nuo greito atpalaidavimo eksenatido (Byetta) prie pailginto atpalaidavimo eksenatido (Bydureon), gali laikinai padidėti gliukozės koncentracija kraujyje, kuri paprastai pagerėja per pirmąsias dvi savaites nuo gydymo pradžios.
Kai prie esamo metformino ir (arba) gydymo tiazolidindionu pridedama pailginto atpalaidavimo eksenatido, galima tęsti einamąją metformino ir (arba) tiazolidinediono dozę. Kai prie sulfonilkarbamido darinio pridedamas pailginto atpalaidavimo eksenatidas, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti sulfonilkarbamido dozę, kad sumažėtų hipoglikemijos rizika (žr. 4.4 skyrių).
Pailginto atpalaidavimo eksenatido reikia vartoti kartą per savaitę, tą pačią savaitės dieną. Jei reikia, savaitės vartojimo dieną galima pakeisti tol, kol kita dozė bus suleista bent vieną dieną vėliau (24 valandas). Pailginto atpalaidavimo eksenatido galima vartoti bet kuriuo paros metu, nepriklausomai nuo valgio.
Jei dozė praleista, ją reikia suleisti kuo greičiau. Kitą injekciją pacientai gali grįžti prie pasirinktos injekcijos dienos, tačiau per 24 valandas reikia suleisti tik vieną injekciją.
Naudojant pailginto atpalaidavimo eksenatidą, nereikia papildomai savarankiškai stebėti gliukozės kiekio kraujyje, tačiau norint koreguoti sulfonilkarbamido dozę, gali prireikti savarankiškai stebėti gliukozės kiekį kraujyje.
Jei nutraukus pailginto atpalaidavimo eksenatido vartojimą pradedamas kitoks gliukozės kiekį mažinantis gydymas, reikia atkreipti dėmesį į pailginto atpalaidavimo pailginto atpalaidavimo eksenatidą (žr. 5.2 skyrių).
Specialios populiacijos
Vyresnio amžiaus piliečiai
Atsižvelgiant į amžių dozės koreguoti nereikia, tačiau kadangi su amžiumi inkstų funkcija paprastai blogėja, reikia atsižvelgti į paciento inkstų funkciją (žr. Pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi). Klinikinė patirtis vyresniems nei 75 metų pacientams yra labai ribota (žr. 5.2 skyrių).
Inkstų pažeidimas
Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml / min.), Dozės koreguoti nereikia. Klinikinė patirtis pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas nuo 30 iki 50 ml / min.), Yra labai ribota (žr. 5.2 skyrių). Šiems pacientams nerekomenduojama vartoti pailginto atpalaidavimo eksenatido.
Pailginto atpalaidavimo eksenatido nerekomenduojama vartoti pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas).
Kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).
Vaikų populiacija
Pailginto atpalaidavimo eksenatido saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams dar nenustatytas. Šiuo metu turimi duomenys aprašyti 5.2 skyriuje, tačiau rekomendacijų dėl dozavimo pateikti negalima.
Vartojimo metodas
Pailginto atpalaidavimo eksenatidas yra skirtas pačiam pacientui. Kiekvienas rinkinys skirtas vienam asmeniui ir skirtas tik vienkartiniam vartojimui.
Prieš pradedant gydyti pailginto atpalaidavimo eksenatidu, primygtinai rekomenduojama, kad pacientus ir ne sveikatos priežiūros specialistus nurodytų sveikatos priežiūros specialistas.
Prie pakuotės pridedamų „Vartotojo instrukcijų“ reikia atidžiai laikytis.
Kiekvieną dozę reikia švirkšti po oda į pilvą, šlaunį ar viršutinę rankų nugaros dalį iškart po miltelių suspensijos tirpiklyje.
Instrukcijas, kaip sustabdyti vaistinio preparato vartojimą prieš vartojimą, rasite 6.6 skyriuje ir „Instrukcijos vartotojui“.
04.3 Kontraindikacijos -
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
04.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pailginto atpalaidavimo eksenatido negalima vartoti pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu, arba diabetinei ketoacidozei gydyti.
Pailginto atpalaidavimo eksenatido negalima švirkšti į veną arba į raumenis.
Inkstų pažeidimas
Pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, kuriems atliekama dializė, vienkartinės greito atpalaidavimo eksenatido dozės padidino nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų dažnumą ir sunkumą; todėl pailginto atpalaidavimo eksenatido nerekomenduojama vartoti pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas)
Vartojant eksenatidą, pasireiškė nedažni inkstų funkcijos sutrikimo atvejai, įskaitant padidėjusį kreatinino kiekį, inkstų funkcijos sutrikimą, lėtinio inkstų nepakankamumo paūmėjimą ir ūminį inkstų nepakankamumą, kartais prireikia hemodializės. Kai kurie iš šių reiškinių pasireiškė pacientams, kuriems buvo įvykių, galinčių pakeisti hidratacijos būklę, įskaitant pykinimą, vėmimą ir (arba) viduriavimą, ir (arba) kurie buvo gydomi vaistiniais preparatais, kurie, kaip žinoma, kenkia hidratacijai / inkstų funkcijai. Kartu vartojami vaistai buvo angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, angiotenzino II antagonistai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir diuretikai. Nutraukus vaistų, galinčių sukelti šiuos reiškinius, įskaitant eksenatidą, vartojimą.
Sunki virškinimo trakto liga
Pailginto atpalaidavimo eksenatido netirta pacientams, sergantiems sunkia virškinimo trakto liga, įskaitant gastroparezę. Jo vartojimas dažniausiai siejamas su nepageidaujamomis virškinimo trakto reakcijomis, įskaitant pykinimą, vėmimą ir viduriavimą. Todėl pacientams, sergantiems sunkia virškinimo trakto liga, nerekomenduojama vartoti pailginto atpalaidavimo eksenatido.
Ūminis pankreatitas
Vartojant GLP-1 receptorių agonistus, siejama su ūminio pankreatito išsivystymo rizika. Vartojant pailginto atpalaidavimo eksenatidą, spontaniškai buvo pranešta apie ūminio pankreatito atvejus. Pastebėtas pankreatito išsivystymas, tačiau buvo pranešta. Labai retai buvo pranešta apie nekrozuojančio ar hemoraginio pankreatito atvejus ir (arba) mirtį. Pacientus reikia informuoti apie būdingą ūminio pankreatito simptomą: stiprų ir nuolatinį pilvo skausmą. Jei įtariamas pankreatitas, pailginto atpalaidavimo eksenatido vartojimą reikia nutraukti; jei patvirtinamas ūminis pankreatitas gydymo pailginto atpalaidavimo eksenatidu atnaujinti negalima. Pacientams, kuriems yra buvęs pankreatitas, reikia būti atsargiems.
Vaistai, vartojami tuo pačiu metu
Ilgalaikio atpalaidavimo eksenatido vartojimas kartu su insulinu, D-fenilalanino dariniais (meglitinidais), alfa-gliukozidazės inhibitoriais, dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriais ar kitais GLP-1 receptorių agonistais nebuvo tirtas. Pailginto atpalaidavimo eksenatido vartojimas kartu su greito atpalaidavimo eksenatidu nebuvo tirtas ir nerekomenduojamas.
Sąveika su varfarinu
Kartu vartojant varfarino ir eksenatido spontaniškai buvo pranešta apie padidėjusį INR (tarptautinį normalizuotą santykį), kartais susijusį su kraujavimu (žr. 4.5 skyrių).
Hipoglikemija
Klinikinių tyrimų metu vartojant pailginto atpalaidavimo eksenatidą kartu su sulfonilkarbamidu, padidėja hipoglikemijos rizika. Be to, klinikinių tyrimų metu pacientams, kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas ir kurie buvo gydomi kartu su sulfonilkarbamidu, hipoglikemija pasireiškė dažniau nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Siekiant sumažinti hipoglikemijos riziką, susijusią su sulfonilkarbamido darinių vartojimu, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti sulfonilkarbamido dozę.
Greitas svorio kritimas
Greitas svorio kritimas> 1,5 kg per savaitę pastebėtas pacientams, gydytiems eksenatidu. Tokio masto svorio netekimas gali turėti žalingų pasekmių. Pacientus, kurių svoris greitai mažėja, reikia stebėti, ar neatsiranda cholelitiazės požymių ir simptomų.
Gydymo nutraukimas
Nutraukus gydymą, pailginto atpalaidavimo eksenatido poveikis gali tęstis, nes per 10 savaičių eksenatido koncentracija sumažėja. Atitinkamai reikia apsvarstyti kitų vaistinių preparatų pasirinkimą ir dozės pasirinkimą, nes nepageidaujamas poveikis gali tęstis, o veiksmingumas gali išlikti. bent jau iš dalies, kol eksenatido kiekis sumažės.
Pagalbinės medžiagos
Natrio kiekis: Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau nei 1 mmol (23 mg) natrio, ty jis beveik neturi reikšmės.
04.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitos sąveikos formos
Sulfonilkarbamido dariniai
Sulfonilkarbamido dozę gali tekti koreguoti dėl padidėjusios su gydymu sulfonilkarbamidu susijusios hipoglikemijos rizikos (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Skrandžio ištuštinimas
Tyrimo, kuriame paracetamolis buvo naudojamas kaip skrandžio ištuštinimo žymuo, rezultatai rodo, kad pailginto atpalaidavimo eksenatido poveikis sulėtėjusiam skrandžio ištuštinimui yra nedidelis ir tikimasi, kad jis nesukels kliniškai reikšmingo vaisto absorbcijos greičio ir apimties. Todėl vaistinių preparatų, jautrių pavėluotam skrandžio ištuštinimui, dozės koreguoti nereikia.
Kai po 14 savaičių pailginto atpalaidavimo eksenatido gydymo buvo skiriama 1000 mg paracetamolio tablečių, neatsižvelgiant į valgį, reikšmingų paracetamolio AUC pokyčių, palyginti su kontroliniu laikotarpiu, nepastebėta. 16% (nevalgius) ir 5% (pavalgius) ir tmax padidėjo nuo maždaug 1 valandos kontroliniu laikotarpiu iki 1,4 valandos (nevalgius) ir 1,3 valandos (maitinant).
Šie sąveikos tyrimai buvo atlikti naudojant 10 mcg greito atpalaidavimo eksenatido, bet ne pailginto atpalaidavimo eksenatido:
Varfarinas
Kai varfarinas buvo skiriamas praėjus 35 minutėms po greito atpalaidavimo eksenatido, tmax vėlavo maždaug 2 valandas. Kliniškai reikšmingo poveikio Cmax ar AUC nepastebėta. Kartu vartojant varfariną ir pailginto atpalaidavimo eksenatidą, spontaniškai buvo pranešta apie padidėjusią INR vertę. Pradėjus gydyti eksenatidu, INR reikia patikrinti. Pailginto atpalaidavimo pacientams, vartojantiems varfariną ir (arba) kumarino darinių (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).
Hidroksi metilglutarilo koenzimo A (HMG CoA) reduktazės inhibitoriai
Lovastatino AUC ir Cmax sumažėjo atitinkamai maždaug 40% ir 28%, o tmax buvo atidėtas maždaug 4 valandoms, kai greito atpalaidavimo eksenatido buvo skiriama kartu su vienkartine lovastatino doze (40 mg), lyginant su vien tik lovastatinu. 30 savaičių trukmės placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai su greito atpalaidavimo eksenatidu, kartu vartojant eksenatidą su HMG CoA reduktazės inhibitoriais, nebuvo susiję su atitinkamu lipidų profilio pasikeitimu (žr. 5.1 skyrių). Nereikia iš anksto nustatyti dozės; tačiau lipidų profiliai turi būti tinkamai stebimi.
Digoksinas ir lizinoprilis
Atliekant greito atpalaidavimo eksenatido poveikio digoksinui ir lizinopriliui sąveikos tyrimus kliniškai reikšmingo poveikio Cmax ar AUC nepastebėta; tačiau buvo pastebėtas maždaug 2 valandų tmax vėlavimas.
Etinilestradiolis ir levonorgestrelis
Vartojant kombinuotus geriamuosius kontraceptikus (30 mikrogramų etinilestradiolio ir 150 mikrogramų levonorgestrelio) vieną valandą iki greito atpalaidavimo eksenatido, etinilestradiolio ar levonorgestrelio AUC, Cmax ar Cmin nepasikeitė. Vartojant kombinuotus geriamuosius kontraceptikus praėjus 35 minutėms po eksenatido, AUC nepasikeitė, tačiau etinilestradiolio Cmax sumažėjo 45%, o levonorgestrelio Cmax sumažėjo 27-41%, o tmax sumažėjo 2-4 valandomis dėl lėtesnio skrandžio ištuštinimo. Cmax sumažėjimas yra ribotos klinikinės reikšmės ir geriamųjų kontraceptikų dozės koreguoti nereikia.
Vaikų populiacija
Sąveikos su eksenatidu tyrimai buvo atlikti tik suaugusiems.
04.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis -
Vaisingo amžiaus moterys
Dėl ilgo pailginto atpalaidavimo eksenatido eliminacijos laikotarpio vaisingo amžiaus moterys gydymo pailginto atpalaidavimo eksenatidu metu turi naudoti kontracepciją. Pailginto atpalaidavimo eksenatido vartojimą reikia nutraukti likus mažiausiai 3 mėnesiams iki planuojamo nėštumo.
Nėštumas
Duomenys apie pailginto atpalaidavimo eksenatido vartojimą nėščioms moterims yra nepakankami. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma. Pailginto atpalaidavimo eksenatido negalima vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu. rekomenduojama naudoti insuliną.
Maitinimo laikas
Nežinoma, ar eksenatido patenka į motinos pieną. Žindymo laikotarpiu pailginto atpalaidavimo eksenatido vartoti negalima.
Vaisingumas
Žmonių vaisingumo tyrimų neatlikta.
04.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus -
Pailginto atpalaidavimo eksenatidas turi nedidelį poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pailginto atpalaidavimo eksenatido vartojant kartu su sulfonilkarbamidu, pacientams reikia patarti imtis reikiamų atsargumo priemonių, kad vairuojant transporto priemonę ar valdant mechanizmus nekiltų hipoglikeminė reakcija.
04.8 Nepageidaujamas poveikis -
Saugos profilio santrauka
Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo daugiausia virškinimo trakto (pykinimas, kuris buvo dažniausia ir susijusi reakcija pradedant gydymą ir sumažėjo tęsiant gydymą, ir viduriavimas). Injekcijos vieta (niežulys, mazgeliai, eritema), hipoglikemija (su sulfonilkarbamidu) ir galvos skausmas . Dauguma nepageidaujamų reakcijų, susijusių su pailginto atpalaidavimo eksenatido vartojimu, buvo lengvos ar vidutinio sunkumo.
Pradėjus prekiauti greito atpalaidavimo eksenatidu, pranešta apie ūminį pankreatitą, kurio dažnis nežinomas, o apie ūminį inkstų nepakankamumą - nedažnai (žr. 4.4 skyrių).
Nepageidaujamų reakcijų santrauka
Toliau 1 lentelėje apibendrintas iš klinikinių tyrimų ir spontaniškų pranešimų nustatytas nepageidaujamo poveikio pailginto atpalaidavimo dažnis (klinikinių tyrimų metu nepastebėta, dažnis nežinomas).
Eksenatido klinikinių tyrimų duomenų šaltinis apima 18 placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, 21 aktyviai kontroliuojamą ir 2 atvirus klinikinius tyrimus. Pagrindiniai gydymo būdai buvo dieta ir mankšta, metforminas, sulfonilkarbamidas, tiazolidindionas arba geriamųjų hipoglikeminių vaistų derinys.
Reakcijos išvardytos žemiau MedDRA terminuose pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1 / 10), dažnas (≥1 / 100,
1 lentelė. Nepageidaujamos pailginto atpalaidavimo eksenatido reakcijos, nustatytos iš klinikinių tyrimų ir spontaniškų pranešimų
¹ Dažnis, pagrįstas ilgalaikiais veiksmingumo ir saugumo tyrimais, užbaigtais naudojant pailginto atpalaidavimo eksenatidą, bendras n = 2868 (pacientai, gydomi sulfonilkarbamidu n = 1002).
² Dažnis, pagrįstas spontaniškų pranešimų apie pailginto atpalaidavimo eksenatidą duomenimis (vardiklis nežinomas).
Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas
Hipoglikemija
Hipoglikemijos dažnis padidėjo, kai pailginto atpalaidavimo eksenatido vartojo kartu su sulfonilkarbamidu (24,0 proc. prieš 5,4%) (žr. 4.4 skyrių). Siekiant sumažinti hipoglikemijos riziką, susijusią su sulfonilkarbamido darinių vartojimu, galima apsvarstyti galimybę mažinti sulfonilkarbamido dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Pailginto atpalaidavimo eksenatidas buvo susijęs su žymiai mažesniu hipoglikemijos epizodų dažniu, palyginti su baziniu insulinu pacientams, kurie taip pat gydomi metforminu (3 proc. prieš 19%), taip pat pacientams, gydomiems su sulfonilkarbamidu susijusiu metforminu (20% prieš 42%).
11 pailginto atpalaidavimo eksenatido tyrimų metu dauguma hipoglikemijos epizodų (99,9% n = 649) buvo nedideli ir išnyko išgėrus angliavandenių. Tik vienas pacientas pranešė apie didelį hipoglikemijos epizodą, nes jo gliukozės koncentracija kraujyje buvo maža (2,2 mmol / l) ir jam reikėjo pagalbos gydant geriamaisiais angliavandeniais, kurie išsprendė įvykį.
Pykinimas
Dažniausiai pasireiškusi nepageidaujama reakcija buvo pykinimas. Pacientams, gydytiems pailginto atpalaidavimo eksenatidu, paprastai 20% pranešė apie bent vieną pykinimo epizodą, palyginti su 34% pacientų, gydytų greito atpalaidavimo eksenatidu. Dauguma pykinimo epizodų buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Tęsiant gydymą, dažnis sumažėjo daugumai pacientų, kuriems iš pradžių buvo pykinimas.
Nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis 30 savaičių kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu buvo 6% pailginto atpalaidavimo eksenatidu gydytų pacientų, 5% greito atpalaidavimo eksenatido gydytų pacientų. Dažnas gydymas nutraukiamas visose gydymo grupėse. pykinimas ir vėmimas buvo nutrauktas dėl pykinimo ar vėmimo
Reakcijos injekcijos vietoje
Per šešis kontrolinės tyrimų fazės mėnesius reakcijos injekcijos vietoje buvo pastebėtos dažniau pacientams, gydytiems pailginto atpalaidavimo eksenatidu, nei pacientams, gydytiems lyginamuoju preparatu (16 proc. prieš 2-7%). Šios reakcijos injekcijos vietoje paprastai buvo lengvos ir paprastai neatšaukė tyrimų. Tęsiant gydymą, pacientai gali būti gydomi simptomams palengvinti. Vėlesnėms injekcijoms kiekvieną savaitę reikia naudoti skirtingą injekcijos vietą. Patekus į rinką, buvo pranešta apie absceso ir celiulito atvejus injekcijos vietoje.
Klinikinių tyrimų metu labai dažnai buvo pastebėti maži poodiniai mazgeliai injekcijos vietoje, atitinkantys žinomas poli (D, L-laktido-glikolido) polimerinių granulių preparatų savybes. Dauguma atskirų mazgelių buvo besimptomiai, netrukdė dalyvauti tyrime ir išnyko per 4-8 savaites.
Imunogeniškumas
Atsižvelgiant į galimą baltymų ir peptidinių vaistų imunogeniškumą, gydant pailginto atpalaidavimo eksenatidu, pacientams gali atsirasti anti-eksenatido antikūnų. Daugumai pacientų, kuriems atsiranda antikūnų, laikui bėgant antikūnų titras mažėja.
Antikūnų (didelio arba mažo titro) buvimas neprognozuoja gliukozės kiekio kraujyje kontrolės konkrečiam pacientui.
Pailginto atpalaidavimo eksenatido klinikinių tyrimų metu tyrimo pabaigoje maždaug 45% pacientų anti-eksenatido antikūnų titras buvo mažas. Bendras procentas pacientų, kuriems nustatytas teigiamas antikūnų kiekis, visuose klinikiniuose tyrimuose buvo pastovus. Apskritai, glikemijos kontrolės (HbA1c) lygis buvo panašus į tą, kuris nustatytas pacientams, kuriems antikūnų atsako nebuvo. 3 fazės tyrimų metu vidutiniškai 12% pacientų buvo didesnis antikūnų titras. Kai kurių iš jų atveju glikeminis atsakas į pailginto atpalaidavimo eksenatidą nepasireiškė kontroliuojamo tyrimų laikotarpio pabaigoje; 2,6% pacientų gliukozės kiekis kraujyje nepagerėjo, kai antikūnų titrai buvo didesni, o 1,6% pacientų nepagerėjo, kai antikūnai buvo neigiami.
Pacientams, kuriems atsirado anti-eksenatido antikūnų, injekcijos vietoje paprastai atsiranda daugiau reakcijų (pvz., Odos paraudimas ir niežėjimas), tačiau, kita vertus, jie turi panašaus dažnio ir tipo nepageidaujamų reiškinių pacientams, kurie to nedaro. sukūrė anti-eksenatido antikūnus.
Pacientams, gydytiems pailginto atpalaidavimo eksenatidu, galimų imunogeninių reakcijų dažnis injekcijos vietoje (dažniausiai niežulys su eritema ar be jos) 30 savaičių tyrimo ir dviejų 26 savaičių tyrimų metu buvo maždaug 9%. Šios reakcijos buvo pastebėtos rečiau pacientams, turintiems antikūnų (4%), nei pacientams, kuriems teigiamas antikūnas (13%), dažniau pasitaiko tiems, kurių antikūnų titras didesnis.
Antikūnų teigiamų mėginių tyrimas neparodė reikšmingo kryžminio reaktyvumo su panašiais endogeniniais peptidais (gliukagonu arba GLP-1).
Greitas svorio kritimas
30 savaičių klinikinio tyrimo metu maždaug 3% pacientų (n = 4/148), gydytų pailginto atpalaidavimo eksenatidu, pasireiškė bent vienas greitas svorio kritimas (kūno svorio netekimas nustatytas tarp dviejų iš eilės tyrimų metu). buvo daugiau nei 1,5 kg per savaitę).
Padidėjęs širdies susitraukimų dažnis
Kombinuotuose pailginto atpalaidavimo eksenatido klinikiniuose tyrimuose buvo pastebėtas vidutinis širdies susitraukimų dažnio (HR) padidėjimas 2,6 dūžių per minutę (bpm), palyginti su pradiniu (74 dūžiai per minutę). Penkiolika procentų pacientų, gydytų pailginto atpalaidavimo eksenatidu, širdies susitraukimų dažnis padidėjo ≥ 10 dūžių per minutę; maždaug 5–10% kitų gydymo grupių tiriamųjų vidutiniškai padidėjo HR ≥10 dūžių per minutę.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias po vaistinio preparato registravimo, nes tai leidžia nuolat stebėti vaisto naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistų prašoma pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas per nacionalinę pranešimo sistemą. .agenziafarmaco.gov.it/it/Responsabili.
04.9 Perdozavimas -
Perdozavus eksenatido (remiantis greito atpalaidavimo eksenatido klinikiniais tyrimais), pasireiškia stiprus pykinimas, stiprus vėmimas ir greitas gliukozės kiekio kraujyje sumažėjimas. Perdozavus, reikia pradėti tinkamą palaikomąjį gydymą, atsižvelgiant į paciento klinikinius požymius ir simptomus.
05.0 FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
05.1 "Farmakodinaminės savybės -
Farmakoterapinė grupė: vaistai nuo diabeto, kiti hipoglikeminiai vaistai, išskyrus insuliną.
ATC kodas: A10BX04.
Veiksmo mechanizmas
Eksenatidas yra į gliukagoną panašus peptidas-1 (GLP-1) receptorių agonistas, pasižymintis daugybe antihiperglikeminių gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) veiksmų. Egzenatido aminorūgščių seka iš dalies sutampa su žmogaus GLP-1. Eksenatidas parodė in vitro prisijungti prie žmogaus GLP-1 receptoriaus ir jį suaktyvinti veikimo mechanizmu, kurį lemia cikliniai AMP ir (arba) kiti tarpląsteliniai signalizacijos keliai.
Eksenatidas padidina insulino sekreciją iš kasos beta ląstelių, priklausomai nuo gliukozės. Sumažėjus cukraus kiekiui kraujyje, sulėtėja insulino sekrecija. Kai eksenatidas buvo vartojamas kartu su metforminu ir (arba) tiazolidinedionu, hipoglikemijos atvejų padažnėjimo nepastebėta, palyginti su placebu, vartojamu kartu su metforminu ir (arba) tiazolidindionu, tai gali būti dėl šio nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio mechanizmo (žr. 4.4 skyrių). .
Exenatidas slopina gliukagono sekreciją, kuri, kaip žinoma, yra netinkamai padidėjusi pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Dėl mažesnės gliukagono koncentracijos sumažėja gliukozės kiekis kepenyse. Tačiau eksenatidas nekeičia normalaus gliukagono atsako ir kitų hormoninių reakcijų į hipoglikemiją.
Eksenatidas lėtina skrandžio ištuštinimą ir dėl to sumažina su maistu įvedamos gliukozės cirkuliacijos greitį.
Įrodyta, kad vartojant eksenatidą sumažėja maisto suvartojimas dėl sumažėjusio apetito ir padidėjusio sotumo.
Farmakodinaminis poveikis
Exenatidas pagerina glikemijos kontrolę, nes ilgai veikia II tipo cukriniu diabetu sergančius pacientus nevalgius ir po valgio sumažina gliukozės kiekį kraujyje. Skirtingai nuo endogeninio GLP-1, pailginto atpalaidavimo eksenatido farmakokinetika ir farmakodinamika vyrams yra tinkama vartoti kartą per savaitę.
Farmakodinaminis tyrimas su eksenatidu parodė, kad pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (n = 13), atkuriama pirmoji insulino sekrecijos fazė ir pagerėja antroji insulino sekrecijos fazė, reaguojant į intraveninę gliukozės dozę.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Toliau pateikiami ilgalaikio pailginto atpalaidavimo eksenatido klinikinių tyrimų rezultatai; šiuose tyrimuose dalyvavo 1628 tiriamieji (804 buvo gydomi pailginto atpalaidavimo eksenatidu), 54% vyrų ir 46% moterų, 281 tiriamasis (141 gydytas pailginto atpalaidavimo eksenatidu) buvo ≥65 metų amžiaus.
Glikemijos kontrolė
Dviejų tyrimų metu 2 mg pailginto atpalaidavimo eksenatido kartą per savaitę buvo lyginamas su greito atpalaidavimo 5 mikrogramų eksenatido du kartus per parą 4 savaites, po to-greito atpalaidavimo eksenatido 10 mikrogramų du kartus per parą. Vienas tyrimas truko 24 savaites (n = 252), o kitas-30 savaičių (n = 295), o po to buvo atvira pratęsimo fazė, kurioje visi pacientai vieną kartą per savaitę buvo gydomi 2 mg pailginto atpalaidavimo eksenatido. papildomos 22 savaitės (n = 243). Abiejuose tyrimuose abiejų gydymo grupių HbA1c sumažėjimas buvo akivaizdus jau pirmąjį HbA1c matavimą (po 4 ar 6 savaičių) nuo gydymo pradžios.
Dėl pailginto atpalaidavimo eksenatido HbA1c sumažėjo statistiškai reikšmingai, palyginti su pacientais, kurie vartojo greito atpalaidavimo eksenatidą (2 lentelė).
Abiejuose tyrimuose buvo pastebėtas kliniškai reikšmingas poveikis HbA1c tiek pailginto atpalaidavimo, tiek du kartus per parą gydomiems eksenatidu gydomiems pacientams, nepriklausomai nuo foninio antidiabetinio gydymo.
Daugiau pacientų, gydytų pailginto atpalaidavimo eksenatidu, nei pacientų, gydytų greito atpalaidavimo eksenatidu, HbA1c sumažėjo ≤ 7% arba
Tiek pailginto atpalaidavimo, tiek greito atpalaidavimo eksenatidu gydytų pacientų kūno svoris sumažėjo nuo pradinio lygio, nors skirtumai tarp dviejų gydymo grupių nebuvo reikšmingi.
Tolesnis HbA1c sumažėjimas ir nuolatinis svorio mažėjimas laikui bėgant buvo stebimas mažiausiai 52 savaites pacientams, kurie baigė ir 30 savaičių kontroliuojamą tyrimą, ir nekontroliuojamą pratęsimo tyrimą. ) pasibaigus 22 savaičių pratęsimui nuo pradinio lygio, HbA1c pagerėjo -2,0%, kaip ir pacientams, gydytiems pailginto atpalaidavimo eksenatidu 52 savaites.
2 lentelė. Dviejų pailginto atpalaidavimo eksenatido tyrimų rezultatai prieš greito atpalaidavimo eksenatidas kartu su dieta ir fiziniais pratimais, metforminu ir (arba) sulfonilkarbamidu bei metforminu ir (arba) tiazolidindionu (ketinama gydyti paciento mėginį)
ES = standartinė paklaida, CI = patikimumo intervalas, * p
Buvo atliktas 26 savaičių tyrimas, kurio metu 2 mg pailginto atpalaidavimo eksenatido buvo lyginamas su insulinu glarginu vieną kartą per parą. Pailginto atpalaidavimo eksenatido HbA1c svyravo labiau nei insulino glargino. Palyginti su gydymu insulinu glarginu, pailginto atpalaidavimo eksenatido gydymas žymiai sumažino vidutinį kūno svorį ir buvo susijęs su mažiau hipoglikeminių reiškinių (3 lentelė).
3 lentelė. 26 savaičių trukmės pailginto atpalaidavimo eksenatido tyrimo rezultatai prieš insulino glargino kartu su metforminu arba metforminu ir sulfonilkarbamidu (ketinama gydyti paciento mėginį)
ES = standartinė paklaida, CI = patikimumo intervalas, * p
¹ Insulino glarginas buvo išmatuotas, kai gliukozės koncentracija buvo 4,0–5,5 mmol / l (72–100 mg / dL). Gydymo pradžioje vidutinė insulino glargino dozė buvo 10,1 TV per parą, o padidėjusi iki 31,1 TV per parą. pacientų, gydomų insulinu glarginu.
156-osios savaitės rezultatai atitiko tuos, kurie buvo aprašyti 26-osios savaitės tarpinėje ataskaitoje. Gydymas pailginto atpalaidavimo eksenatidu nuolat ir žymiai pagerino glikemijos kontrolę ir svorio kontrolę, palyginti su gydymu insulinu glarginu. Saugumo rezultatai po 156 savaičių atitiko tuos, kurie buvo pateikti 26 savaitę.
26 savaičių dvigubai aklo tyrimo metu pailginto atpalaidavimo eksenatidas buvo lyginamas su didžiausiomis sitagliptino ir pioglitazono paros dozėmis tiriamiesiems, kurie taip pat vartojo metforminą. Visose gydymo grupėse HbA1 žymiai sumažėjo, palyginti su pradiniu.
Pailginto atpalaidavimo eksenatido kūno svoris sumažėjo žymiai daugiau nei sitagliptino. Pacientams, gydytiems pioglitazonu, padidėjo kūno svoris (4 lentelė).
4 lentelė. 26 savaičių trukmės pailginto atpalaidavimo eksenatido tyrimo rezultatai prieš sitagliptinas e prieš pioglitazonas kartu su metforminu (skirtas paciento mėginiui gydyti)
ES = standartinė paklaida, CI = patikimumo intervalas, * p
Kūno svoris
Visuose pailginto atpalaidavimo eksenatido tyrimuose buvo pastebėtas kūno svorio sumažėjimas, palyginti su pradiniu. Šis kūno svorio sumažėjimas buvo pastebėtas pailginto atpalaidavimo eksenatidu gydomiems pacientams, neatsižvelgiant į tai, ar nepasireiškė pykinimas, nors pykinimo grupėje sumažėjimas buvo didesnis (vidutinis sumažėjimas nuo -2,9 kg iki -5,2 kg). Kg esant pykinimui, palyginti su vidutinis sumažėjimas nuo -2,2 kg iki -2,9 kg be pykinimo).
Pacientų, kurių kūno svoris ir HbA1c sumažėjo, dalis svyravo nuo 70 iki 79% (pacientų, kuriems sumažėjo HbA1c, dalis svyravo nuo 88% iki 96%).
Gliukozės kiekis plazmoje / serume
Gydant pailginto atpalaidavimo eksenatidu, žymiai sumažėjo gliukozės koncentracija plazmoje / serume nevalgius, šis sumažėjimas buvo pastebėtas jau 4 savaites. Buvo stebimas tolesnis koncentracijos sumažėjimas po valgio. Gliukozės kiekio plazmoje / serume pagerėjimas nevalgius išliko 52 savaites.
Beta ląstelių funkcija
Klinikiniai pailginto atpalaidavimo eksenatido tyrimai parodė, kad pagerėja beta ląstelių funkcija, naudojant tokius matavimo metodus kaip „homeostazės modelio įvertinimas“ (HOMA-B). Poveikio beta ląstelių funkcijai trukmė išliko 52 savaites.
Kraujo spaudimas
Atliekant pailginto atpalaidavimo eksenatido tyrimus, sumažėjo sistolinis kraujospūdis (nuo 2,9 mmHg iki 4,7 mmHg). Lyginant tyrimą su greito atpalaidavimo eksenatidu po 30 savaičių, tiek pailginto, tiek greito atpalaidavimo eksenatidas žymiai sumažino sistolinį kraujospūdį nuo pradinio lygio (atitinkamai 4,7 ± 1,1 mmHg ir 3,4 ± 1,1 mmHg), o gydymo skirtumai nebuvo reikšmingi. Kraujospūdžio pagerėjimas išliko 52 savaites.
Badavimo lipidai
Pailginto atpalaidavimo eksenatidas neigiamo poveikio lipidų rodikliams neparodė.
Vaikų populiacija
Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti pailginto atpalaidavimo eksenatido tyrimų rezultatus viename ar daugiau vaikų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, pogrupių (informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).
05.2 "Farmakokinetinės savybės -
Eksenatido absorbcijos charakteristikos atspindi ilgalaikio atpalaidavimo eksenatido formulės charakteristikas. Patekęs į kraujotaką, eksenatidas pasiskirsto ir pašalinamas pagal žinomas sistemines farmakokinetines savybes (kaip aprašyta šiame skyriuje).
Absorbcija
Savaitę sušvirkštus 2 mg pailginto atpalaidavimo eksenatido, vidutinė eksenatido koncentracija per 2 savaites viršijo mažiausią veiksmingą koncentraciją (~ 50 pg / ml), palaipsniui didėjant vidutinei eksenatido koncentracijai plazmoje per 6-7 savaites. Eksenatido koncentracija maždaug 300 pg ml buvo nurodoma, kad buvo pasiekta pusiausvyros būsena. Pastovios koncentracijos eksenatido koncentracija palaikoma per vienos savaitės intervalą tarp dozių, minimaliai svyruojant (didžiausia ir mažiausia) nuo šios vidutinės terapinės koncentracijos.
Paskirstymas
Vidutinis tariamasis eksenatido pasiskirstymo tūris, sušvirkštus po oda vieną eksenatido dozę, yra 28 l.
Biotransformacija ir pašalinimas
Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad eksenatidas pirmiausia pašalinamas filtruojant glomerulus ir vėliau skiliant proteolitiškai. Vidutinis tariamas eksenatido klirensas yra 9 l / val. Šios eksenatido farmakokinetinės savybės nepriklauso nuo dozės. Praėjus maždaug 10 savaičių po pailginto atpalaidavimo eksenatido gydymo nutraukimo, eksenatido koncentracija plazmoje nukrito žemiau mažiausios nustatomos koncentracijos.
Specialios populiacijos
Inkstų pažeidimas
Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, vartojusių 2 mg pailginto atpalaidavimo eksenatido, populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad vidutinio sunkumo (N = vidutinė) pacientų sisteminė ekspozicija gali padidėti atitinkamai maždaug 74% ir 23% 10) ir lengvas (N = 56) inkstų funkcijos sutrikimas, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija normali (N = 84).
Kepenų nepakankamumas
Farmakokinetikos tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, neatlikta. Eksenatidas pirmiausia pašalinamas per inkstus; todėl manoma, kad kepenų funkcijos sutrikimas nepakeis eksenatido koncentracijos plazmoje.
Lytis, rasė ir kūno svoris
Lytis, rasė ir kūno svoris kliniškai reikšmingos įtakos eksenatido farmakokinetinėms savybėms neturi.
Vyresnio amžiaus piliečiai
Duomenų apie senyvo amžiaus pacientus yra nedaug, tačiau jie nerodo jokių ryškių eksenatido ekspozicijos pokyčių su amžiumi iki maždaug 75 metų.
Greito atpalaidavimo eksenatido farmakokinetikos tyrime, kuriame dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, vartojant eksenatido (10 mikrogramų), 15 pagyvenusių 75–85 metų amžiaus asmenų, palyginti su 15 tiriamųjų nuo 45 metų, vidutinis eksenatido AUC padidėjo 36%. ir 65 metai, tikriausiai susiję su susilpnėjusia inkstų funkcija vyresnio amžiaus grupėje (žr. 4.2 skyrių).
Vaikų populiacija
Atliekant greito atpalaidavimo eksenatido farmakokinetikos tyrimą, kuriame dalyvavo 13 pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, 12–16 metų amžiaus, pavartojus vienkartinę eksenatido (5 mikrogramų) dozę, šiek tiek sumažėjo vidutinės AUC vertės (16 % mažesnės) ir Cmax ( 25% mažesnis) nei suaugusiems pacientams. Vaikų populiacijoje pailginto atpalaidavimo eksenatido farmakokinetikos tyrimų neatlikta.
05.3 Ikiklinikinių saugumo duomenys -
Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ar genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys neatskleidė jokio ypatingo pavojaus žmonėms.
104 savaičių trukmės kancerogeniškumo tyrime su pailginto atpalaidavimo eksenatidu žiurkėms buvo nustatytas statistiškai reikšmingas skydliaukės C ląstelių navikų (adenomos ir (arba) karcinomos) dažnumo padidėjimas visomis dozėmis (1,4–26 kartus didesnis už klinikinę ekspoziciją žmonėms). su pailginto atpalaidavimo eksenatidu). Šių išvadų reikšmė žmonėms šiuo metu nežinoma.
Tyrimai su gyvūnais su eksenatidu neparodė tiesioginio žalingo poveikio vaisingumui; didelės eksenatido dozės sukėlė skeleto poveikį ir sumažino vaisiaus bei naujagimio vystymąsi.
06.0 FARMACINĖ INFORMACIJA -
06.1 Pagalbinės medžiagos
Dulkės
poli (D, L-laktido-glikolidas);
sacharozės.
Tirpiklis
natrio kroskarmeliozė;
natrio chloridas;
polisorbatas 20;
natrio -vandenilio fosfato monohidratas;
dinatrio fosfato heptahidratas;
injekcinis vanduo.
06.2 Nesuderinamumas "-
Nesant suderinamumo tyrimų, šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais.
06.3 Galiojimo laikas "-
3 metai.
Po sustabdymo
Suspensiją reikia švirkšti iškart sumaišius miltelius ir tirpiklį.
06.4 Specialios laikymo sąlygos -
Laikyti šaldytuve (2 ° C - 8 ° C).
Negalima užšaldyti.
Prieš naudojimą rinkinį galima laikyti iki 4 savaičių žemesnėje nei 30 ° C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad vaistas būtų apsaugotas nuo šviesos.
Laikymo sąlygas sumaišius vaistinį preparatą, žr. 6.3 skyriuje.
06.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir pakuotės turinys -
Milteliai supakuoti į 3 ml I tipo stiklo buteliuką, uždarytą chlorbutilo gumos disku ir aliuminio dangteliu su plastikiniu nuimamu dangteliu.
Tirpiklis supakuotas į 1,5 ml I tipo stiklo užpildytą švirkštą, uždarytą brombutilo gumos dangteliu ir guminiu stūmokliu.
Kiekviename vienos dozės rinkinyje yra vienas buteliukas su 2 mg eksenatido, vienas užpildytas švirkštas su 0,65 ml tirpiklio, viena buteliuko jungtis ir dvi injekcinės adatos (viena atsarginė).
Pakuotėje yra 4 vienkartinių dozių rinkiniai ir daugkartinė pakuotė, kurioje yra 12 vienadozių rinkinių (3 pakuotės x 4). Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
06.6 Naudojimo ir naudojimo instrukcijos -
Pacientui reikia patarti saugiai išmesti adatą, po kiekvienos injekcijos adatą vis tiek įkišus. Pacientui nereikia laikyti jokių vienkartinio rinkinio komponentų.
Prieš naudojimą tirpiklį reikia apžiūrėti vizualiai. Tirpiklį galima naudoti tik tada, kai jis yra skaidrus ir be dalelių. Po suspensijos mišinį galima naudoti tik tada, kai jis atrodo baltas arba beveik baltas ir drumstas.
Pailginto atpalaidavimo eksenatidą reikia švirkšti iškart po miltelių suspensijos tirpiklyje.
Pailginto atpalaidavimo eksenatido negalima vartoti, jei jis buvo užšaldytas.
Nepanaudotą vaistą ir jo atliekas reikia sunaikinti laikantis vietinių taisyklių.
07.0 RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS -
AB „AstraZeneca“
SE-151 85 Södertälje
Švedija
08.0 RINKODAROS TEISĖS NUMERIS -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO AR PATVIRTINIMO DATA
Registravimo data: 2011 m. Birželio 17 d
Paskutinio atnaujinimo data: 2016 m. Birželio 17 d
10.0 TEKSTO PERŽIŪROS DATA -
2016 vasaris
